伊曲康唑抗肿瘤血管生成的研究进展

周 川 丁博月 张文倩 丁政云

·论著·

伊曲康唑抗肿瘤血管生成的研究进展

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伊曲康唑是一种临床广泛使用的三唑类抗真菌药，近年来越来越多的研究发现，其具有抑制肿瘤血管及淋巴管生成的作用，现将抗肿瘤血管生成作用的研究进展综述如下。

伊曲康唑； 肿瘤； 抗血管生成； 抗淋巴管生成

伊曲康唑是具有三唑环的合成唑类广谱抗真菌药，通过抑制细胞膜色素P450氧化酶介导的麦角固醇合成，改变真菌细胞膜的通透性来发挥抗真菌作用,对浅部及深部真菌均具有良好的抗真菌活性，在皮肤科主要用于甲真菌病、体股癣、手足癣、头癣、马拉色菌相关疾病(花斑癣、马拉色菌毛囊炎等)、皮肤黏膜念珠菌病(念珠菌性包皮龟头炎、口腔念珠菌病、阴道念珠菌病)等的治疗，是临床最常用的抗真菌药物之一。近来有研究发现[1]伊曲康唑(ITZ)可以将肿瘤血管内皮细胞生长阻滞在G1期，进而抑制肿瘤血管的生成，国内外亦有ITZ抑制肿瘤淋巴管生成的报道，现将近年来ITZ抗肿瘤血管与淋巴管生成的研究进展做一简介。

1 ITZ结构、作用机制及临床应用

1.1 ITZ的结构及作用机制 伊曲康唑是1988年投放市场的新一代口服三唑类抗真菌药。它是芳基乙基三氮唑环戊缩酮类化合物，属于长侧链三唑类。既可抗真菌，又可抗细菌和某些原虫，对念珠菌、曲霉菌、隐球菌、组织胞浆菌、芽生菌有高效。特点是口服吸收快,并有较高的组织亲和力，尤其是肝和皮肤的浓度超过血药浓度，半衰期较长，达17～24 h。常规剂量200～400 mg/d。ITZ易在脑膜聚积，但不易透过血脑屏障，可用来治疗隐球菌脑膜炎，球孢子菌脑膜炎等。经临床使用证明，ITZ 100 mg/d对皮肤真菌病为最适剂量，在治疗皮肤癣病中可达gt;80%的临床和真菌学治愈或明显好转。ITZ作为亲脂类三唑类抗真菌药其作用机制同氟康唑，主要是通过抑制细胞色素P450的活性干扰真菌细胞中麦角固醇的生物合成，使真菌细胞膜缺损，膜通透性增加从而抑制真菌生长或使真菌死亡。其不良反应主要表现为轻度头痛、胃肠道症状、脱发等。

1.2 ITZ的临床应用

1.2.1 ITZ在浅部真菌病治疗中的应用 在甲真菌病的治疗过程中，常用的方案为冲击疗法，即口服200 mg/次，2次/日，牛奶送服或饭后服用，连服1周，然后停服3周，此1个月为一疗程。一般推荐指甲2个疗程，趾甲3个疗程为宜。小范围的体股癣局部外用抗真菌药物即可，针对皮损面积大或伴有糖尿病等其他影响治疗效果的情况时，100 mg/日，15日一疗程，基本都可痊愈。手足癣的治疗一般为400 mg/日，一周为一疗程。头癣的治疗一般为3～5 mg/kg，疗程4～8周。 生殖系统的真菌感染以念珠菌多见，如念珠菌性阴道炎、念珠菌性包皮龟头炎等，治疗多为200 mg/日，疗程一般2～7日不等，配合局部外用药可加强疗效，夫妻共患时还应注意要同时治疗。

1.2.2 在深部真菌病中的治疗 ITZ广泛应用于恶性肿瘤并发的真菌感染、老年肺部疾病及肺部结核或肿瘤伴发的肺部真菌感染，治疗方案因患者个体情况不同而不同，总的来说，治疗效果良好，不良反映轻微，大多数不良反应在停药一段时间后自然消失，临床安全性较高。

2 ITZ抗肿瘤血管与淋巴管生长的机制

2.1 ITZ抗肿瘤血管作用

2.1.1 VEGF与肿瘤血管生成 肿瘤血管形成是恶性肿瘤发生浸润和转移的前提与基础，肿瘤的生长也同样依赖于血管的生成。肿瘤新生组织血管迂曲、杂乱无序、高通透性、慢流动、微环境乏氧是其特点之一。VEGF作为高度特异的血管内皮细胞有丝分裂素，能促进血管内皮细胞增殖，增加血管通透性。被认为是促进血管生成的最重要生长因子。VEGF促进肿瘤血管形成的可能机制为：VEGF直接作用于血管内皮细胞，增加其通透性从而导致多种纤维蛋白外漏为成纤维细胞、内皮细胞移动侵入提供暂时的基质成分，促进巨噬细胞、内皮细胞生长导致肿瘤血管生成；VEGF诱导降解基底膜，促使内皮细胞迁移和生长、诱导血管内皮细胞增殖。在许多肿瘤组织的表达中，VEGF的表达率与肿瘤血管生成存在显著关系。伍靓等[2]在研究中发现VEGF蛋白在宫颈癌患者组织中呈高表达且与微血管密度计数呈正相关，而在正常宫颈组织中其表达为阴性。

2.1.2 ITZ抗肿瘤血管生成相关机制 有研究发现，ITZ可影响人皮肤微血管内皮细胞(HMEC-1)固醇类物质的合成，通过治疗，微血管的形成减少了50%。ITZ抑制了血管细胞生长因子比如VEGF、AAMP、和e-nos的作用[3]。VEGF-血管内皮细胞生长因子受体通路是血管生成的主要通路之一，因此针对VEGF及其抗体的抑制剂是抗肿瘤血管生成治疗的主要方法，有研究发现ITZ通过破坏内皮细胞转移酶的方式影响内皮细胞代谢的方式，将血管内皮细胞的增生阻滞在G1期，来发挥抗肿瘤血管生成的作用[1]从而影响VEGF等血管生成细胞因子的生成，使血管生成因子与抗血管生成因子趋于平衡来达到改善肿瘤血管的无序状态，使其正常化的目的。王娟等在研究中发现伊曲康唑联合拉菲尼唑对抑制人脐静脉内皮细胞(HUVEC)迁移和管腔形成及将细胞周期阻滞在G0/G1期的作用明显优于单独应用索拉非尼组[4]。

2.2 ITZ抗肿瘤淋巴管作用

2.2.1 VEGF与肿瘤淋巴管生成 淋巴途径是部分肿瘤早期转移播散至局部淋巴结促使其发生早期转移的主要途径，有研究证实VEGF-C、VCEGF-D及其受体VCEGFR-3的结合是促使淋巴形成的主要方式，VEGF-C、VCEGF-D可诱导淋巴管生成，并促使发生淋巴结转移[5]。Issa等的研究显示肿瘤细胞分泌的VEGF-C通过自分泌机制促进肿瘤细胞的转移，VEGF-C还可以激活淋巴管促进肿瘤细胞的趋化性，使肿瘤细胞由淋巴进入血管内进行播散[6]

2.2.2 王允芬等通过动物实验证实ITZ通过抑制VEGF-C的表达来抑制肿瘤淋巴管的生成，且呈浓度依赖性[7]。ITZ通过抑制VEGF与内皮细胞中的VEGF受体结合来抑制血管与淋巴管生成[8]，从而遏制恶性肿瘤局部浸润与远处转移的发生。

3 ITZ与经典VEGF类血管生成抑制剂

3.1 经典VEGF类血管生成抑制剂 VEGF被视为是抑制血管生成的最重要的靶向分子之一。贝伐单抗是美国FDA第一个批准临床用于抑制肿瘤血管增生的药物，通过与血管内皮生长因子(VEGF)的结合来阻断其生物活性。

高血压是常见的不良反应之一，发生率为23.6%[9]，治疗期间应密切监测血压，出现后及时进行降压治疗，药物可选择ACEI类，钙离子拮抗剂、利尿剂等。蛋白尿较常出现(29.3%～33.4%)，且老人更易出现严重蛋白尿[10]，24 h蛋白定量大于2 g时应停药，出现肾病综合征时应该终止治疗。出血及栓塞事件，其中出血发生率26%左右，以鼻出血常见[11]，动脉栓塞发生率少见，但对于有既往栓塞病史的患者更应密切观察便常规、凝血功能等指标，出现后及时停药。其次还有心脏毒性、胃肠道穿孔等副作用，因此治疗时要完善各项检查，密切监测，出现不良反应后及时停药。

3.2 ITZ的自身特点 相对于贝伐单抗来说，ITZ在对肿瘤血管生成的多个环节亦表现出强有力的、高选择性的和剂量依赖性的抗血管内皮细胞增生作用，有学者在人非小细胞肺癌异种移植模型的研究中发现，口服ITZ对肿瘤新生血管形成有显著的抑制作用[12]。大量的临床研究证实ITZ的应用是安全的，值得一提的是在儿童真菌感染性疾病的治疗过程中，并未发现有明显的不良反应，少见的用药过程中出现的不适经一段时间用药后机体可耐受，用药亦未见明显的肝肾功能损害，ITZ因其与角蛋白的高度亲和力和高生物利用度广泛用于皮肤科临床的浅深部真菌病的治疗中，张晶等在56例头癣患儿的治疗过程中最大剂量100 mg/d，连用4周，治疗前后均查血尿常规、肝肾功能未有一例异常，仅有两例患儿治疗过程中出现恶心、腹胀等不适，服药2周时症状消失，结果显示ITZ治疗儿童头癣安全、有效、临床值得推广[13]。Kim等[14]在研究BCC患者能否通过ITZ治疗达到抑制Hedgehog信号通路活性，以及通过低剂量、长期给药的方式改变患者肿瘤大小的过程中发现实验组给予口服ITZ 100 mg日2次，疗程3个月，结果发现ITZ可以降低细胞增殖45%，抑制Hedgehog信号通路活性65%，且未发现严重不良反应的发生。有研究者报道在婴儿血管瘤的治疗过程中，给予口服ITZ 5 mg/kg·d(20～50 mg/d),疗程2～9周，第一个月随访时所有病例血管瘤颜色均变淡，生长速度减缓，3个月后皮损明显变淡，部分患儿痊愈[15]。综合文献显示，ITZ在儿童治疗过程中的不良反应与成人基本一致，反应多轻微短暂，容易耐受，且大多不良反应的发生与剂量无确切相关性，对于肝肾功能正常的患者来说，ITZ不失为一种选择[16]。

4 ITZ抗血管辅助治疗肿瘤前景展望

与传统的以肿瘤细胞为作用靶点的治疗方法相比，针对肿瘤血管的靶向治疗亦具有传统疗法不可比拟的优势：首先不受肿瘤种类及肿瘤细胞异质性影响，适用于大多数实体肿瘤及大多数晚期经血道和淋巴道转移的肿瘤；其次其作用靶点为肿瘤血管或淋巴管内皮细胞，选择性高、不良反应、不易发生耐药，最后其作用不需要渗透至肿瘤内部，而通过血流途径直接发挥作用。ITZ作为临床广泛应用的抗真菌药物，通过抑制具有重要血管生成作用的糖皮质激素的生物合成来达到抑制血管生成的目的，通过抑制VEGF-C的表达来抑制肿瘤淋巴管的生成。因其治疗成本低，副作用小，为将来与化疗药物联合用于肿瘤的治疗提供了新的思路。

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(收稿：2016-09-28 修回：2016-10-13)

Updateofitraconazoleagainstangiogenesis

ZHOUChuan1,DINGBoyue2,ZHANGWenqian1,DINGZhengyun1.

1.DepartmentofDermatology,ForthAffiliatedHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050011,China; 2.DepartmentofRadiotherpay,ForthAffiliatedHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050011,China

DINGZhengyun,E-mail: 249285573@qq.com

Itraconazole (ITZ) is a widely used triazole antifungal drug. The inhibitory effect of itraconazole on microvascular and lymphatic tumour cells angiogenesis has widely been reported in recent years. The update of itraconazole on anti-tumor angiogenesis is presented in this article.

itraconazole; tumor; anti angiogenesis; anti lymaphatic

1河北医科大学第四医院皮肤科，河北石家庄,050011 2河北医科大学第四医院放疗科，河北石家庄,050011

丁政云，E-mail: 249285573@qq.com