特应性皮炎与维生素D

刘鹏月 杨 帆 韩秀萍

特应性皮炎与维生素D

刘鹏月 杨 帆 韩秀萍

维生素D对先天性和获得性免疫系统有一定影响，对修复皮肤屏障结构并降低皮肤感染率有一定作用。本文就维生素D与特应性皮炎的关系进行综述。

特应性皮炎； 维生素D

1 特应性皮炎(atopic dermatitis, AD)

特应性皮炎是一种皮肤慢性炎症性疾病。在患哮喘和其它过敏性疾病的儿童中，有1/3之前患有特应性皮炎[1]。通常在2岁以前发病，但是其中只有60%会在成年后痊愈[1]。这在全世界都是个难以解决的问题，最新的世界研究表明：6～7岁儿童发病率为0.9%(印度)到22.5%(厄瓜多尔)，13～14岁青少年发病率为0.2%(中国)到24.6%(哥伦比亚)[2]。

AD是一种多因素疾病，由大量易感基因与皮肤微环境及个体所处环境相互作用引起。许多基因编码与皮肤免疫功能及免疫系统相关的蛋白[3]。中间丝相关蛋白(filaggrin, FLG)可能是促进表皮的终末分化及皮肤屏障形成的主要蛋白。Palmer等[4]首先阐述了AD与FLG基因突变之间的关系，他们发现FLG基因在患有AD的哮喘患者中发生了突变。

表皮的破坏和免疫应答系统的异常解释了AD的病理生理学。皮肤表皮屏障的破坏使来自外界的抗原得以与真皮的免疫细胞接触，引起免疫反应并产生剧烈瘙痒，搔抓后，表皮遭到额外破坏，促进了免疫应答[5]。FLG基因突变，紧密连接异常，角质层的磷脂遭到破坏，使皮肤结构改变，通透性增加[6,7]。

抗菌肽由皮肤许多细胞分泌，包括角质形成细胞和肥大细胞，通过在皮肤表面形成一道“化学屏障”起到抗感染作用。许多有抗菌活性的多肽广为人知，但是研究最多的要数组织蛋白酶抑制素(cathelicidins)和防御素(defensins)了，然而，它们对于AD的作用还未能完全了解[8]。此外，AD患者的角质形成细胞有一个产生细胞因子的异常循环，此循环释放过多的炎症因子，例如TNF-α和IL-1β，可以激活树突细胞。这种负责处理抗原并将它们提呈至T细胞的树突细胞在特应性的皮肤中升高。在其它过敏性疾病中，IgE大多数升高，细胞应答向Th2转换，而在AD中，是从Th2向Th1转换[9]。

金黄色葡萄球菌(金葡菌)在特应性皮肤中定植，这种细菌可以产生刺激T细胞的超抗原，这种超抗原没有抗原特异性，引起广泛的免疫应答，这就是感染金葡菌后AD会加重的原因[9]。

精神紧张认为是加重AD的经典心理学原因。最近几项研究表明压力状态下释放的递质会破坏皮肤屏障，促进免疫应答转向Th2或者引发神经源性炎症，包括肥大细胞脱颗粒。因此，将重点放在减轻压力或许可以改善病情[10]。

2 维生素D(Vitamin D)

2.1 维生素D的代谢 维生素D以两种形式吸收：维生素D2和维生素D3。维生素D2来源于蔬菜；维生素D3来源于鱼，也可以在紫外线B的作用下由7-脱氢胆固醇合成[11]。维生素D需要转换为活性形式才能发挥作用。维生素D2或D3在肝内羟化形成25-OH-活性维生素D[11]。

2.2 维生素D的作用 除了在骨盐沉积方面的作用外，还有对皮肤和免疫系统等其它器官和系统的作用。

2.2.1 对免疫系统的作用 维生素D与固有和获得性免疫系统关系紧密，因为维生素D受体(vitamin D Receptors, VDR)几乎可以在全部免疫细胞(包括T细胞、B细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和树突细胞)中被识别[11]。并且，合成1,25二羟维生素D的25-羟基维生素D-1-α羟化酶存在于树突细胞和巨噬细胞中，降解1,25二羟维生素D的25-羟基维生素D-24羟化酶存在于单核细胞和巨噬细胞中[12]。

当维生素D与VDR结合并与维A酸X受体形成异源二聚体时产生免疫调节作用，这种复合物与DNA中维生素D效应元件结合，动员核蛋白转换为转录调控复合体并且可以调控转录行为[13]。另外，维生素D通过上调抗菌肽合成来达到对固有免疫系统的调节，抗菌肽清除细菌来帮助对抗呼吸变应原[14]。维生素D也可以使在感染环境中巨噬细胞产生更多CO[15]，并且诱导参与皮肤屏障通透性基因的表达[16]。

维生素D除了与固有免疫系统有关系外，还可以降低巨噬细胞、树突细胞和其它抗原提呈细胞的表达[17]，并且降低树突细胞的迁移[18]和突变[19]。VDR激动剂可以修饰树突细胞的基因型，使之成为免疫耐受型，促进适应性调节性T细胞(inducible T regulatory cells, iTreg)分化[20-22]。

维生素D在获得性免疫系统中的作用包括抑制抗CD40抗体和白介素2介导产生的IgE[23]，但迄今为止，上述机制仍证据不足。一些学者研究发现AD患者的Th1细胞降低，免疫环境偏向Th2应答，而其他学者阐述了CD4+T细胞转换为调节性T细胞的现象，这种T细胞可以抑制Th1和Th2效应[11，24]。血清维生素D的基础水平、暴露于日光的量及时间也许可以解释上述研究之间的不一致性[24]。

维生素D对过敏性疾病的作用现有两种假说：第一种是孕妇或新生儿补充维生素D越多，过敏性疾病发生率越高[11]；第二种是维生素D缺乏会使过敏性疾病发生率升高[11]。

2.2.2 对皮肤屏障的作用 角质形成细胞增殖、分化和发挥功能需要维生素D的作用[8]。在体外，这些细胞表达高水平的羟化酶，这些羟化酶产生可以促进角质形成细胞分化的1,25(OH)2D，在小鼠模型中，这种酶的缺乏会引起外皮蛋白、中间丝相关蛋白、兜甲蛋白的降低，这些蛋白对皮肤角质层的生长起重要作用。同样，在小鼠实验中，VDR的缺陷加速表皮水分的丢失[25]。Russell[26]进行了一项研究来验证角质层电导系数与血清维生素D之间的关系：他分析了年龄在18～45岁的83个妇女的相关参数，结果得到皮肤水化作用差的人血清维生素D水平更低。

2.2.3 对皮肤定植的作用 如前文所述，金葡菌定植于皮肤在AD中十分常见。由于局部免疫功能减低及抗菌肽水平的降低，皮肤持续处于感染状态，并且降低的水平与AD的严重程度相关。

在体外，维生素D降低角质形成细胞中组织蛋白酶抑制剂(cathelicidin)的表达，增强抗菌肽抵抗金葡菌的活性[20,25]。Kanda等[27]发现cathelicidin的血清含量与AD患者中的维生素D含量存在正相关。Hata等[28]发现AD患者口服维生素D治疗后cathelicidin的表达升高。另有研究发现维生素D缺乏与MRSA(耐甲氧西林葡萄球菌)感染有关[29]。然而，没有研究表明摄入维生素D会降低葡萄球菌或MRSA的定植。

3 维生素D与特应性皮炎

越来越多的研究表明维生素D与免疫功能有关，那么婴儿或儿童的维生素D水平与其患AD的倾向性之间是否有关系呢？

3.1 孕妇体内的维生素D 一些学者研究了母亲怀孕期间的维生素D水平及其后代患特应性皮炎之间的关系，但结论并不一致。Erkkola等[30]进行了一项队列研究：通过对1669个母亲怀孕期间进行食物调查问卷，并在孩子5岁时询问孩子是否患有AD，如患有AD，其症状如何，结论无统计学意义。Gale等[31]测定了孕晚期的血清维生素D水平，并且在孩子9个月时观察是否患有AD，它们发现母亲血清维生素D浓度越高，孩子越易患湿疹。Miyake等[32]通过对1354个日本孕妇进行食物调查问卷并观察其后代在23～29个月中是否患有AD，结论与Gale等的结果相比较，孩子患湿疹几率更大。但是Miyake等之前研究1354人其中的763个母亲维生素D水平及其孩子在16～24个月时患AD情况，发现母亲血清维生素D水平越高，孩子患AD风险越低[33]。造成这种前后矛盾结论的原因可能是日晒时间的不同、调查的方式不同等。

3.2 脐带血的维生素D水平 脐带血维生素D的水平反应了近期(主要是孕晚期)的25-OH-VD3的水平。这种生物标志物比测定怀孕期间通过食物摄入的维生素D量更精确，这也是为什么许多学者更喜欢选择这项指标的原因。Baiz等[34]报道239例儿童5岁时诊断AD与其脐带血维生素D水平之间存在负相关。这位研究者纳入了潜在的可能显著影响维生素D水平的影响因素(例如出生季节)，所有孩子都在出生以后的前3年摄入维生素D。然而，是否坚持服用及服用的剂量不得而知，因此会存在一些偏倚。Jones等[35]跟踪调查了231对母亲和孩子，在排除了出生季节及其它可能影响的因素后，发现儿童脐带血维生素D浓度低的儿童出生第一年更易患湿疹，但通过SCORAD评分(Scoring Atopic Dermatitis)后发现与AD严重程度之间并没有关系。

3.3 儿童的维生素D水平 不光胎儿时期的维生素D水平会影响AD的发展，在儿童不同时期的血清维生素D水平也起到重要作用。例如，Heimbeck等[36]研究了9838个1～17岁不等的儿童，判断他们是否患有特应性皮炎，并且测定血清维生素D浓度，分析得到低血清维生素D与高湿疹发病率有一定关系。Han等[37]研究了72例韩国患者，其中有39例是成年人，33例是儿童，结果在儿童组中得到AD患者的血清维生素D低于正常儿童的结论。相反地， Taieb等[38]将29例从2～12岁不等的AD患儿与30名相似年纪正常对照组进行比较，发现AD儿童的平均血清维生素D浓度较高，样本量过少可能是得到结果相反结果的原因。总之，儿童期维生素D水平与AD发病率的关系还不是很明朗。

另一方面，一些研究者研究了维生素D水平与AD严重程度之间的关系，结论也并不一致。Peroni等[39]用SCORAD法评估了37例从8个月至12岁年龄不等儿童的AD严重程度，并且测定他们的血清维生素D浓度，他们发现轻度AD患者的维生素D水平最高，重度AD患者的维生素D水平最低。Taieb等[38]在其对照实验中也得到相似结论。Wang等[40]调查了498例香港特应性皮炎儿童，仍得到维生素D水平与AD严重程度之间的关系有统计学意义的结论。

Akan等[41]调查了73例1.5～5岁不等患有AD的儿童，用SCORAD法评估其严重程度，并且测定血清维生素D水平。在这项研究中，只有食物或花粉类植物皮肤划痕征阳性患者的维生素D水平与AD严重程度呈负相关，在无变应性致敏的患者中未找到关联。Baek等[42]通过研究226例3～24个月的患有特应性皮炎或有食物过敏史的儿童，结果发现患儿血清维生素D水平在无食物皮肤划痕征阳性、单一阳性、多种阳性中差异有统计学意义，多种阳性的患儿血清维生素D水平最低。与前述结论不一致的是，Chiu等[43]未找到AD严重程度与维生素D水平的关系。Robl等[44]调查了105例患有不同程度AD的14岁以下儿童，结论是血清维生素D水平与AD严重程度无关。

3.4 成人的维生素D水平 很少有关于成人的维生素D水平与AD的研究。Cheng等[45]做了个横断面研究：评定15212位成人的血清维生素D水平与AD的关系，结论是血清维生素D越低，AD发病率越高。Solvoll等[46]通过食物问卷调查了138例确诊为AD的成年人的维生素D摄入量，没有找到日常饮食摄入维生素D与中重度AD临床表现之间的关系，但是这138例患者的维生素D摄入确实是低于正常水平。尽管这两个研究的目的和方法不同，但是可能得出维生素D在成人AD患者中低的结论。但Han等[37]研究的成人组结论是AD患者的维生素D水平与对照组维生素D水平差异无统计学意义。Thuesen 等[47]研究了3471例成人，结论是血清维生素D与AD发病率无关系。

3.5 成人与儿童维生素D水平的综合研究 Lee等[48]研究了157例AD患者，年龄从4个月～56岁，测定他们的血清维生素D水平，并用SCORAD方法评定AD严重程度，结论得到患者血清维生素D水平与年龄无关，与AD严重程度的关系也无统计学意义，但是在有变应性致敏的患者中，其血清维生素D水平与AD严重程度有关。

4 结论

有研究显示，1,25(OH)2D3可通过抑制活化的T细胞进而抑制白细胞介素(IL)-17的产生，IL-17水平在AD患者中显著升高，且其能促进IgE的产生[49，50]，是一种炎症前细胞因子，可参与机体免疫应答和炎症反应[51]。在一项体外实验中，发现维生素D可以通过激活肥大细胞表面的受体来抑制IgE介导的免疫应答[52]。Th17特异性分泌IL-17，有研究发现，特应性皮炎患者的外周血和皮损内的Th17明显增多，进而得到Th17与AD严重程度存在相关性的结论。Larsen等同样IL-17及发现Th17参与了AD的固有免疫和获得性免疫[53]。考虑到维生素D对免疫系统、皮肤屏障和皮肤定植的作用，可以容易得出维生素D对AD的病理生理有重要作用的结论。但是，通过上述分析，很难得到一致的结论，也许是因为测定维生素D的方法存在不同，或者是存在一些混杂因素：例如维生素D的剂量、日晒、基因和外界因素等。随着越来越多的证据表明维生素D可能在AD中起重要作用，可以施行一些干预措施来降低这种的发病率及严重程度。提高孕妇、儿童、成人的维生素D水平也许可以成为一项重要的预防措施。然而，在执行之前，需要更多更有力的、设计优良的随机对照研究来支持这项治疗方案。

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(收稿：2016-07-28 修回：2016-08-03)

AtopicdermatitisandvitaminD

LIUPengyue,YANGFan,HANXiuping.

DepartmentofDermatology,ShengjingHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang110004,China

HANXiuping,E-mail:hanxiuping66@126.com

Vitamin D may affect innate and adaptive immune system. It is generally recognized that vitamin D can reduce body allergic reaction and has an effect on skin barrier and infection. The relationship of vitamin D and AD was reviewed in this article.

atopic dermatitis; vitamin D

中国医科大学附属盛京医院皮肤科，沈阳，110004

韩秀萍，E-mail: hanxiuping66@126.com