肺间质性疾病合并肺癌CT表现进展

杨鹏，武志峰

（1.山西医科大学医学影像学系，山西太原03000；2.山西医学科学院山西大医院CT室，山西太原030000）

肺间质性疾病合并肺癌CT表现进展

杨鹏1，武志峰2

（1.山西医科大学医学影像学系，山西太原03000；2.山西医学科学院山西大医院CT室，山西太原030000）

肺间质纤维化患者的肺癌患病率（9.8%～38.0%）高于普通人群（2.0%～6.4%），在肺纤维化患者中不仅检出高表达的癌标志物，还检测出标志基因的异常表达，其他影响肺间质的疾病有同样趋势。对肺间质性疾病若能通过影像学表现准确诊断早期肺癌，将极有利于临床早期诊断、治疗及判断预后。认识肺间质纤维化背景下早期肺癌的CT表现及相关可能的病理基础，将有助于对其进行早期诊断。

肺疾病，间质性；肺肿瘤；体层摄影术，X线计算机；病理学

20世纪中叶，国外学者就已认识到肺纤维化患者具有较高的肺癌发病率，经常在特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）患者尸体解剖中发现有下呼吸道上皮细胞的化生与增生，而在纤维化患者中，部分患者同时患有肺癌［1］，这提示肺纤维化的发生可能与肺癌的早期活动有关。现已发现在肺纤维化患者的纤维化区域中常可见多种不典型上皮增生，往往进展为具有侵袭性的肿瘤细胞。这提示了肺间质纤维化临床演变过程中有发生恶变的可能。随着流行病学的调查，这一观点也逐渐得到了证实。

1 流行病学

流行病学显示多种危险因素都可直接或间接增加肺纤维化患者肺癌的发病率，如吸烟、男性、高龄、职业接触及暴露在某种环境之中等［2］。反之，导致人类肺癌的职业因素同时也可导致肺纤维化的产生，如石棉、金属粉尘、无机砷化合物等，说明肺纤维化与肺癌之间有某些共性和联系［3］。IPF合并肺癌多发生于50岁以上，平均发病年龄为57岁，男性多于女性；临床症状主要为干咳、活动后呼吸困难及吸气性爆裂音，25%～50%的患者可出现杵状指，并伴肺功能异常，肺功能异常主要为中重度限制性通气功能障碍和（或）弥散功能障碍。

关于肺间质纤维化伴发肺癌发病率的研究在不同的国家均有报道，但不同机构间的报道各有差异。英国等西方国家间质纤维化并发肺癌的发病率为4.8%～8.0%，韩国为13.1%，日本为48.2%，中国为12.2%～16.5%，均高于普通人群的发病率（2.0%～6.4%）［4-6］。

2 基因、细胞及蛋白水平的联系

以往的大量文献已证实肺纤维化与肺癌之间的密切关系。大量学者在分子水平及行为习惯发病因素等方面进行研究的同时，对间质纤维化伴肺癌的基因水平发病因素及可能的原因亦进行深度的研究，其中常见的几种与肺癌相关的基因及关联可能如下：p53基因是目前人类所发现的与肿瘤发病相关性最大的抑癌基因；以往研究发现肺纤维化疾病中存在p53基因突变及变异的p53蛋白积累，而p53蛋白的积累和变异发生在肺癌的早期阶段［7］；Kuwano等［8］研究发现，间质性肺疾病患者纤维化周边鳞状上皮化生中p53基因变异率较高，且多见于肺周边。这些都提示肺纤维化与肺癌的早期活动有关。

FHIT基因被认为是多种肿瘤的抑癌基因，Uematsu等［9］发现在IPF患者损伤后的化生组织与细支气管上皮中，FHIT位点的杂合性丢失发生的频率达52%。73%的IPF合并肺癌者FHIT基因表现出杂合性丢失，不合并肺癌的IPF患者仅为17%，且在IPF患者中FHIT蛋白表达减少。这说明FHIT等位基因的缺失可能参与IPF患者并发肺癌的发病机制。研究［10］表明肺间质纤维化和肺癌患者都有SFTPA2基因的改变，而在正常及散发的间质纤维化患者中无SFTPA2突变，说明肺纤维化和肺癌在发病机制上存在必然联系。

Takahashi等［11］在类似研究中不仅发现间质性肺疾病伴肺癌者p53基因突变，还发现其Ⅰ型肺泡上皮细胞ras蛋白表达频率明显高于单纯间质性肺疾病患者，还检测到K-ras基因12密码变异，并认为Ⅰ型肺泡上皮ras蛋白过度表达和肺组织K-ras基因12密码变异可能诱导间质肺疾病发生肺癌。脆性组氨酸三联体是抑癌基因，研究［11］发现，间质性肺疾病肺损伤后的化生组织及支气管上皮中可见该基因的缺失和突变，此被认为是肺癌发生的关键环节。

此外，p16INK4基因、Fas/Fas配体、SPARC蛋白、转化因子β、表皮生长因子（EGFR）等表达异常均被认为与肺纤维化及肺癌的发生有一定关系［12-15］。

3 间质性改变的病因分析

肺间质改变在CT图像上主要表现为小叶间隔及小叶内间隔增厚，同时伴肺内广泛的纤维索条影及囊腔形成，双肺外周伴磨玻璃密度影、网格状影，晚期可伴肺结构变形、支气管牵拉性扩张及细支气管扩张、蜂窝肺的改变。作为肺部常见的影像征象，肺间质性改变的形成原因常较复杂，主要有以下几个方面：①特发性间质性肺炎，是一种无明确原因的间质性肺炎和纤维化疾病，可能与免疫、基因异常和病毒有关；②肺泡的长期慢性炎性改变，肺泡内淋巴细胞浸润，严重者出现肺泡弥漫出血，成纤维细胞增殖，胶原沉积，形成间质纤维化，病情进展出现肺泡腔内机化，间质纤维化肺泡塌陷，甚至蜂窝肺的形成；③粉尘接触或职业暴露的并发症，长期存在粉尘接触史的患者，由于外来粉尘长期积聚于小叶间隔及小叶内间质，导致肺内巨噬细胞、成纤维细胞增生及纤维胶质增多，随病程进展，双肺小叶间隔增厚伴弥漫的纤维化［16-18］。

4 CT征象及相关病理基础分析

典型早期肺癌的HRCT征象多为实性的圆形或类圆形肿块，可位于肺门周围或外周肺野。对于间质性肺疾病基础上伴发肺癌的患者，其CT图像的特点常与典型肺癌表现不完全相同，前者肿瘤病灶多位于肺外周带、邻近纤维化或肺气肿的囊腔周围，且形态多发不规则，很难见类似于典型肺癌的形状。Yoshida等［19］研究表明，48%的肺癌患者中肿瘤表现为不规则形（通常是星状、片状或不规则的磨玻璃密度影）和缺乏典型原发性肺癌的表现（如毛刺、分叶等）。随着病程进展，这些不规则形肿瘤会逐渐生长，形成圆形或类圆形，此时与典型的肺癌表现类似。早期或体积小的肺癌病灶常由于其不规则的形态导致漏诊或误诊［8，19］。

间质性肺改变特殊影像表现与其病理过程关系密切，而蜂窝肺区的上皮不典型增生是发生肺癌的关键，并被认为是肺癌的癌前病变［20］。以往研究［20］表明肺癌多发生于肺的周边区域，且肿瘤位于肺纤维化区域的比例远高于中心肺区域。Sakai等［21］通过观察普通型间质性肺炎蜂窝区的上皮不典型增生，推测肺癌的发生与肺纤维化的原发部位有密切关系。以往研究多强调病灶以下叶为主，且在纤维化区域更常见，特别是在正常肺组织与肺纤维化囊腔之间的移行区［22］。在肿瘤生长过程中，起源于肺纤维化区域的肿瘤细胞可能避开陈旧的纤维化区域，这可能是由于纤维化区域质地较硬，不利于肿瘤细胞生长［23］。同时这也是对肺癌病灶呈不规则形状的一个解释，在Kishi等［23］的研究中仅少数肿瘤发生在间质性病灶中间的蜂窝囊肿区，通常认为在纤维囊腔之间无正常肺组织，该区域聚集大量纤维化组织结构而缺乏肺组织，这也是肺癌很少发生在相邻囊腔之间的原因［23-24］。因此，仔细观察肺纤维化区域及周围肺组织才能为发现肿瘤提供有力证据。日常工作中，若发现肺纤维化囊变区域的肺野内出现局部密度增高时，即使不是典型的肿块或仅表现为斑片状高密度影，也应引起足够重视。

纤维性肺泡炎（又称IPF）患者的支气管肺泡灌洗液中癌胚抗原浓度较高，特别是伴肺癌者也有报道。这样高水平的癌胚抗原可能是癌前上皮化生和增生的一个标志，可能反映了在肺间质纤维化的临床过程中肺癌的更大风险。肺纤维化引发癌症的确切机制仍未知，其中一种推测为，肺纤维化的瘢痕可引起淋巴管阻塞，致使局部潜在致癌的物质增加［3］。此外，隐源性纤维性肺泡炎所引起的肺泡内皮细胞的增生可能会导致肺泡细胞癌发病率增加［4］。

Sakai等［21］的研究表明，肺间质纤维化伴肺癌者病灶中出现的透亮区常是病灶内的含气支气管或是间质纤维化形成的蜂窝肺的囊腔，而非常见的肿瘤细胞缺血坏死后排出所形成的空洞结构。另外，肿瘤边缘较毛糙，常提示原位癌或者鳞状上皮化生的细胞延肺泡壁生长。肺间质纤维化伴肺癌者的双肺中，肿瘤一侧肺组织密度高于对侧，此现象被认为是由于肿瘤周围蜂窝肺的间隔增厚导致［25］；增厚的肺间隔则是肿瘤细胞沿蜂窝肺壁生长或蜂窝壁细胞的化生而来；阻塞性肺炎及蜂窝区小叶间隔增厚是邻近肿瘤蜂窝肺间隔增厚的组织学病因。

以往研究［26］中，在慢性间质性肺炎的背景下，含有空气支气管征的结节常被认为是肺癌。一般来说，肿瘤的磨玻璃部分对应为部分充气的肺组织或支气管肺泡细胞癌的肿瘤细胞，肿瘤细胞沿蜂窝壁生长，不形成肿块。同样，Henschke等［27］报道的弥漫性细支气管肺泡癌患者CT图像也仅表现为充气实变影。弥漫的实性混杂密度影也被看作是肺癌伴IPF可能的CT表现。而实性部分或实性结节可能对应的是腺癌和其他组织学类型的肿瘤。结节类型出现的频率可能取决于癌组织病理亚型的发病率。另一个解释是：在间质性肺炎的背景下磨玻璃密度结节未能明确显示，直到周围间质性肺炎由磨玻璃密度演变为实性。

对伴发纤维化的肺癌患者肿瘤的组织学类型在许多报道中也是有差异的，一些研究［21］认为，鳞状细胞癌是伴发纤维化肺癌患者最常见的组织学类型；结合既往的大量文献，多数报道以腺癌为最常见，其次为鳞癌，同时还存在相对少见的其他肺癌的组织学类型，如小细胞癌、大细胞神经内分泌肿瘤等［6］。

总之，间质纤维化基础上伴发早期肺癌时，其CT图像往往是典型肺癌的征象，可能仅表现为一个星芒状、带状的不规则形态病灶，多位于双肺外周，并多与肺纤维化的囊腔（即蜂窝肺）毗邻；早期肿瘤不仅无规则的形态，且其密度也与典型的实性肿块不同，可仅表现为磨玻璃密度影，随着肿瘤的生长密度逐渐增大，表现为实性肿块，同时可能伴病灶内的透亮区及同侧肺组织的密度增高。这些均为间质纤维化伴发肺癌的间接征象，应引起注意。

5 展望

肺间质纤维化基础上的早期肺癌做到早期发现及诊断较困难，肺间质纤维化患者本身有气短、咳嗽等呼吸系统症状。当伴发肺癌时，通常肺纤维化所带来的症状会掩盖早期肺癌临床症状，从而延误肺癌的早期诊断。胸部CT作为肺部肿瘤的筛选手段，具有独特优势，可有效显示肺癌的形态、大小、部位、范围、淋巴结转移和远处转移等。此外，MSCT具有很高的空间分辨力和迅速的扫描速度，几乎不受呼吸运动影响，能够很好地显示病灶及周围肺组织的其他细节，这对于肿瘤手术方案的制订非常重要。

［1］Haddad R，Massaro D.Idiopathic diffuse interstitial pulmonary fibrosis（fibrosing alveolitis），atypical epithelial proliferation and lung cancer［J］.Am JMed，1968，45：211-219.

［2］Li J，Yang M，Li P，et al.Idiopathic pulmonary fibrosis will increase the risk of lung cancer［J］.Chin Med J（Engl），2014，127：3142-3149.

［3］Kwak N，Park CM，Lee J，et al.Lung cancer risk among patients with combined pulmonary fibrosis and emphysema［J］.Respir Med，2014，108：524-530.

［4］Bouros D，Hatzakis K，Labrakis H，et al.Association of malignancy with diseases causing interstitial pulmonary changes［J］.Chest，2002，121：1278-1289.

［5］Ma Y，Seneviratne CK，Koss M.Idiopathic pulmonary fibrosis and malignancy［J］.Curr Opin Pulm Med，2001，7：278-282.

［6］Goto T，Maeshima A，Oyamada Y，et al.Idiopathic pulmonary fibrosis as a prognostic factor in non-small cell lung cancer［J］.Int J Clin Oncol，2014，19：266-273.

［7］BennettWP，Colby TV，Travis WD，et al.p53 protein accumu lates frequently in early bronchial neoplasia［J］．Cancer Res，1993，53：4817-4822．

［8］Kuwano K，Hagimoto N，Tanaka T，et al．Expression of apoptosisregulatory genes in epithelial cells in pulmonary fIbrosis inmice［J］．J Pathol，2000，190：221-229．

［9］Uematsu K，Yoshimura A，Gemma A，et al.Aberrations in the fragile histidine triad（FHIT）gene in idiopathic pulmonary fibrosis［J］.Cancer Res，2001，61：8527-8533.

［10］Wang Y，Kuan PJ，Xing C，et al.Genetic defects in surfactant protein A2 are associated with pulmonary fibrosis and lung cancer［J］.Am J Hum Genet，2009，84：52-59.

［11］Takahashi T，Munakata M，Ohtsuka Y，et al.Expression and alteration of ras and p53 proteins in patients with lung carcinoma accompanied by idiopathic pulmonary fibrosis［J］.Cancer，2002，95：624-633.

［12］Golan-Gerstl R，Wallach-Dayan SB，Amir G，et al.Epithelial cell apoptosis by fas ligand-positive myofibroblasts in lung fibrosis［J］.Am J Respir Cell Mol Biol，2007，36：270-275.

［13］Wallach-Dayan SB，Golan-Gerstl R，Breuer R.Evasion of myofibroblasts from immune surveillance：a mechanism for tissue fibrosis［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2007，104：20460-20465.

［14］Demopoulos K，Arvanitis DA，Vassilakis DA，et al.MYCL1，FHIT，SPARC，p16（INK4）and TP53 genes associated to lung cancer in idiopathic pulmonary fibrosis［J］.J Cell Mol Med，2002，6：215-222.

［15］Lee T，Park JY，Lee HY，et al.Lung cancer in patients with idiopathic pulmonary fibrosis：clinical characteristics and impact on survival［J］.Respir Med，2014，108：1549-1555.

［16］Yamauchi H，Bando M，Baba T，et al.Clinical course and changes in high-resolution computed tomography findings in patients with idiopathic pulmonary fibrosis without honeycombing［J］.PLoS One，2016，11：e0166168.

［17］Webb WR，Muller NL，Naidich DP.高分辨率肺部CT［M］.潘纪戍，译.3版.北京：人民军医出版社，2007：8.

［18］Vancheri C.Common pathyways in idiopathic pulmonary fibrosis and cancer［J］.Eur Respir Rev，2013，22：265-272.

［19］Yoshida R，Arakawa H，Kaji Y.Lung cancer in chronic interstitial pneumonia：early manifestation from serial CT observations［J］.AJR Am J Roentgenol，2012，199：85-90.

［20］朱佳彤，吕卓.肺间质纤维化合并肺癌的MSCT影像学表现［J］.中国现代医生，2013，51（15）：110-111.

［21］Sakai S，Ono M，Nishio T，et al.Lung cancer associated with diffuse pulmonary fibrosis：CT-pathologic correlation［J］.J Thorac Imaging，2003，18：67-71.

［22］Khan KA，Kennedy MP，Moore E，et al.Radiological characteristics，histological features and clinical outcomes of lung cancer patients with coexistent idiopathic pulmonary fibrosis［J］.Lung，2015，193：71-77.

［23］Kishi K，Homma S，Kurosaki A，et al.High-resolution computed tomography findings of lung cancer associated with idiopathic pulmonary fibrosis［J］.J Comput Assist Tomogr，2006，30：95-99.

［24］Hansell DM，Bankier AA，MacMahon H，et al.Fleischner Society：glossary of terms for thoracic imaging［J］.Radiology，2008，246：697-722.

［25］Park J，Kim DS，Shim TS，et al.Lung cancer in patients with idiopathic pulmonary fibrosis［J］.Eur Respir J，2001，17：1216-1219.

［26］Lee HJ，Im JG，Ahn JM，et al.Lung cancer in patients with idiopathic pulmonary fibrosis：CT findings［J］.J Comput Assist Tomogr，1996，20：979-982.

［27］Henschke CI，Yankelevitz DF，Mirtcheva R，et al.CT screening for lung cancer：frequency and significance of part-solid and nonsolid nodules［J］.AJR Am J Roentgenol，2002，178：1053-1057.

2016-10-20）

10.3969/j.issn.1672-0512.2017.04.037

武志峰，E-mail：wuzhifeng2004@126.com。