原发性肝细胞癌放疗抗拒分子机制研究进展

赵向飞，康静波

原发性肝细胞癌放疗抗拒分子机制研究进展

赵向飞，康静波

原发性肝细胞癌放疗疗效差异与肿瘤的放疗抗拒密切相关。多种基因及分子通路参与调控原发性肝细胞癌对放疗的抗拒，对原发性肝细胞癌放疗抗拒分子标志物的研究可预测放疗敏感性，对放疗抗拒的逆转研究有重要意义。

原发性肝细胞癌；放疗；放疗敏感性

原发性肝细胞癌在我国是常见的恶性肿瘤之一，病死率在恶性肿瘤中居第 3 位；治疗方式以局部治疗为主，包括手术、介入、放疗及靶向治疗[1]，但仅30% ～40%的患者可以从局部治疗中获益[2]。 原发性肝细胞癌起病隐匿，约 85%的患者就诊时因病灶多发、靠近重要器官和血管而失去了最佳手术时机[3]，因此放疗是治疗原发性肝细胞癌的主要方法之一。原发性肝细胞癌细胞对射线敏感，其 α/β 值＞11，属于放疗敏感组织，但对正常肝脏损伤较大，所以原发性肝细胞癌患者较少接受放疗。随着局部精确放疗技术图像引导调强放疗、旋转容积调强放疗及立体定向放疗的发展，图像引导、呼吸门控新技术的出现使精确、高分割放疗应用于肝癌治疗得以实现，明显提高了疗效[4]，技术的发展可以避开正常组织，使治疗剂量集中于肿瘤靶区，实现先进的和高度的适形放疗，如立体定向放疗和质子放疗[5]。

研究发现放疗联合介入治疗是治疗原发性肝细胞癌的有效方法[6-7]，但仍有部分肝癌患者对于放疗不敏感。 Lo 等[8]使用射波刀再程治疗复发肝癌患者，发现即便肿瘤靶区高剂量放疗，仍有 11.8%的患者出现野内复发。放疗抗拒是原发性肝细胞癌治疗失败的重要原因，因此实现个体化放疗十分重要。检测引起放疗抗拒的相关指标可以预测放疗疗效、选择放疗优势人群及筛选逆转放疗抗拒的潜在治疗靶点，实现放疗个体化。 个体化治疗是肿瘤治疗的趋势，已在肺癌、乳腺癌治疗中取得突破。 通过对表皮生长因子受体突变的检测，可以筛选出对吉非替尼等表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂药物敏感的肺癌患者；通过对 K-ras 基因突变的检测可以筛选出对西妥昔单抗敏感的患者。个体化放疗的探索也取得进展，通过对食管癌患者单核苷酸多态的检测可以初步预测其对放疗的反应[9]。 肿瘤的放射敏感性主要与乏氧环境、细胞周期、DNA 损伤修复和细胞凋亡调控因素相关，作者对于原发性肝细胞癌放疗敏感性相关的调控因素研究进展作一综述。

1 异常细胞信号

异常的细胞信号通路与肿瘤细胞生存密切相关并参与了放疗反应，第 10 号染色体同源缺失性磷酸酶-张 力 蛋 白 基 因 (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN)/磷脂酰肌醇 3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶 B (protein kinase B，PKB) 信号途径与肿瘤放疗抵抗密切相关。 PTEN 作为脂质磷酸酶可以催化磷脂酰肌醇 3，4，5-三磷酸去磷酸化为磷脂酰肌醇 4，5-二磷酸，阻断 PI3K/PKB 信号转导途径，使细胞周期阻滞在 G1 期及导致细胞凋亡[10]。 Zhang 等[11]观察了微小 RNA-20a(microRNA-20a，miR-20a) 和 PTEN 在肝癌细胞 Bel-7402、SMMC7721 的表达，发现 miR-20a水平在肝癌细胞中过表达，PTEN 在肝癌细胞中低表达，miR-20a 增强了 Bel-7402 和 SMMC7721 细胞的放疗抗拒，抑制 miR-20a 表达可以增强放疗敏感性；而 PTEN 是 miR-20a 的直接靶点，miR-20R 激活了PTEN/PI3K/PKB 信号途径，从而导致了放疗抗拒。

2 抗氧化应激系统

2.1 Kelch 样环氧氯丙烷相关蛋白 1/核因子 E2 相关因子 2/抗氧化反应元件信号转导通路 组织缺氧与抗氧化系统是影响肿瘤微环境、改变肿瘤细胞对治疗敏感性的重要机制之一[12]。 Kelch 样环氧氯丙烷相关蛋白 1(Kelch-like epichlorohydrin-associated protein 1，Keap1)/核因子 E2 相关因子 2(nudear factor E2-related factor 2， Nrf2)/抗 氧 化 反 应 元 件 (antioxidant response element，ARE) 信号转导通路是机体重要的抗氧化应激系 统 之一[13]， Neh2 与 Keap1的 Kelch 结构域结合，可以阻断 Keap1/Nrf2/ARE 信号通路功能[14]。 细胞在受到氧化应激信号刺激时，Nrf2 迅速移位进入细胞核，结合 ARE，激活 ARE 下游表达，上调抗氧化基因的表达[15]。 Sun 等[16]使用抗氧化剂异甘草素 (isoliquiritigenin，ISL) 处理肝癌细胞 HepG2，发现使用 ISL 处理肝癌细胞 6 h 可以选择性地增强 HepG2 细胞的 Keap1 表达，Keap1 可以有效地诱导 Nrf2 分散和减少，抑制 Nrf2 转移至核内。 因此，Nrf2 下游基因表达减少，Nrf2 依赖的氧化还原系统被抑制，内源性活性氧较 ISL 处理前增高，导致肝癌细胞内氧化还原失衡和氧化紊乱；而且肝癌细胞使用 ISL 预处理 6 h 后进行 X 线照射，较单独使用 X 线处理能够显著增长 γ-组蛋白 2A 变异体聚集和细胞凋亡，减少潜在的肿瘤基因克隆；采用ISL 和 X 线照射联合处理肝癌移植瘤，较 X 线照射单独处理能够诱导更多的凋亡和抑制肿瘤生长。说明 ISL 可以通过增长 Keap1 表达来抑制依赖 Nrf2 的抗氧化途径，从而增强肝癌细胞的敏感性[16]。

2.2 脱嘌呤/脱嘧啶核酸内切酶 1 脱嘌呤/脱嘧啶核酸内 切 酶 1(apurinic/apyrimidinic endonuclease 1，APE1)是 DNA 修复和氧化还原调节途径的主要限速酶，主要通过识别脱嘌呤/脱嘧啶位点，修复烷化剂和氧化剂造成的 DNA 损伤，在维持细胞氧化-还原反应的平衡中具有重要意义[17]。 Cun 等[18]观察了肝癌细胞 HepG2、Hep3B 及具有放疗抗拒的p53 突变细胞 MHCC97L，发现 APE1 在 MHCC97L 中高表达，与放疗剂量呈正相关诱导表达，采用 Ad5/ F35 腺病毒载体介导 APE1 小干扰 RNA(small interfering RNA， siRNA) 即 Ad5/F35-siAPE1， Ad5/F35-si-APE1可以抑制放疗诱导的 APE1 和 p53 表达，而且沉默 APE1可以显著增强抑制细胞生长和放疗诱导的细胞凋亡；在移植瘤中也有同样的结果，发现抑制APE1表达能够显著增强肝癌细胞的放疗敏感性。

3 影响肿瘤细胞凋亡敏感性的基因和调控机制

3.1 生存素 生存素(survivin) 是一种凋亡抑制因子，在许多肿瘤组织中高表达，而正常分化的成人组织中检测不出。生存素可以特异性地与半胱氨酸的天冬氨 酸 蛋 白 水 解 酶-3(cysteinyl aspartate specific proteinase-3，Caspase-3)和 Caspase-7 结合，抑制有活性的半胱天冬氨酸蛋白酶形成，从而发挥强大的抗凋亡作用[19]。 Jin 等[20]采用 siRNA 抑制 HepG2 中生存素的表达，观察高线性能量传递射线照射抑制表达和未被抑制表达的 HepG2 细胞凋亡率和 Caspase-3活性，发现抑制生存素表达后细胞凋亡率和 Caspase-3活性明显升高，这表明生存素与放疗抗拒密切相关。

3.2 核因子-κB 核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)是一组在生理过程中调节基因表达的蛋白二聚体家族，放疗能够激活 NF-κB。 活化的 NF-κB 具有双重作用，一方面导致 DNA 双链损伤，诱导产生细胞因子等抑制肿瘤的生长，保护正常细胞免受放疗损伤；另一方面，也能够通过诱导抗凋亡因子、血管生成因子生成促进肿瘤细胞存活，导致肿瘤生长[21]。NF-κB 调节编码肿瘤相关甲胎蛋白的基因可以使胚肝细胞逃避机体免疫监视，肝形成过程中甲胎蛋白和 NF-κB 相互作用，在保护胚肝细胞抵抗肿瘤坏死因子-α 介导的细胞凋亡中起重要作用[22]。 肾母细胞瘤1基因在肝细胞癌中高表达，具有促进肿瘤生长的潜在致癌性，研究证实敲除 NF-κB 后能上调肾母细胞瘤 1 基因的表达，导致肝癌的发生，而转化生长因子 β 激活激酶 1 则可通过激活 NF-κB 促进肿瘤细胞的凋亡[23]。 Greten[24]发现采用慢病毒短发夹 RNA 沉默肝癌细胞小泛素相关修饰蛋白特异性蛋白酶 6 表达后，可以阻断 NF-κB 的激活，从而提高肝癌细胞的放疗敏感性。

3.3 14-3-3zeta 14-3-3zeta 蛋白是 高度保 守的可溶性酸性蛋白家族，广泛参与细胞周期、信号传导、细胞凋亡及恶性转化的调控[25]。 其作用包括:抑制整个细胞周期进程，造成 G1/S 期、G2/M 期阻滞；作用于多种细胞因子受体，参与信号转导及转录的调控；通过调控促分裂原活化蛋白激酶、B 细胞淋巴瘤/白血病-2 和凋亡相关激 酶参与细胞凋亡过程[26]。Lee 等[27]发现沉默 14-3-3zeta 蛋白可以减少 γ 射线照射后肝癌肿瘤干细胞的活性和数量，而且凋亡前蛋白表达也上调，认为沉默 14-3-3zeta 表达可以增强放疗诱导的细胞凋亡从而减少肝癌肿瘤干细胞的放疗抗拒。

4 肿瘤乏氧

4.1 缺氧诱导因子-1α 研究发现，实性肿瘤组织普遍存在相对缺氧物理微环境特征，并分泌多种因子参与对缺氧环境的调控和应激反应，其中缺氧诱导 因 子-1α (hypoxia-inducible factor-1α， HIF-1α ) 是缺氧细胞核中的真核细胞转录因子，在缺氧诱导的特异性反应中起主导作用，而且还能够诱导多种参与肿瘤增殖和转移酶的表达[28]。 肝癌细胞乏氧可以增强增殖、血管生成、转移、耐药和放疗抗拒，HIF-1α 在肝癌细胞中过表达，常氧条件下可以使泛素-蛋白酶体系减退[29]。 在药物模拟乏氧的肝癌细胞中抑制 HIF-1α 表达，可以减少肿瘤细胞增殖、诱导凋亡及加强放疗敏感性[30]。

4.2 内源性硫化氢 内源性硫化氢是继一氧化氮和一氧化碳之后发现的人体内第3个气体信号分子，它在体内通过一碳单位代谢和转硫途径组成了一个复杂的网络，共同参与肿瘤的发生、发展过程[31-32]。 内源性 硫化 氢在 调控 多个 生理 功能 中扮演关键角色。 Zhang 等[33]发现癌细胞置于乏氧环境中 4 h 就会明显增加放疗抗拒，肝癌细胞在缺氧环境中暴露 4 h，氧增强比达到 2.68；如果使用硫化氢抑制剂炔丙基甘氨酸和氨基氧乙酸处理细胞，Caspase-3 活性将会显著增强；然而使用低浓度的硫氢化钠可以保护细胞免受射线损伤，而且肝癌细胞如果使用硫氢化钠和格列本脲片(一种选择性三磷酸腺苷敏感性钾通道抑制剂)同时处理，硫化氢的射线保护可能部分被消减，证明硫化氢通过开放三磷酸腺苷敏感性钾通道有助于增强乏氧诱导的放疗抗拒。

4.3 SirT1 SirT1 是一个依赖烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的去乙酰化酶，SirT1 在 DNA 损伤修复、细胞周期调控、抑制细胞凋亡、抵抗乏氧和延长细胞寿命方面发挥重要作用[34]。 研究发现，SirT1 可以通过对 p53基因羧基末端赖氨酸 382 号位点去乙酰化作用，使p53 失活减弱对细胞凋亡的作用，抑制 SirT1 表达后，p53 介导的转录激活等过程则由于 p53 的乙酰化增加而 增 强[35-36]。 Xie 等[37]发 现 在 肝 癌 细 胞 中过表达 SirT1 可能会导致其在乏氧环境下的放疗抗拒，乏氧条件下敲除 SirT1 后可以增强肝癌细胞的放疗敏感性。 进一步研究发现，SirT1 通过降低 c-Myc蛋白表达和磷酸化增强肝癌细胞放疗敏感性，SirT1 可能为一个放疗损伤的内源性因子，SirT1 通过调节肝癌细胞 c-Myc 稳定性增强乏氧诱导的放疗抗拒，减少放疗诱导的 DNA 损伤，是肿瘤放疗的关键因子[38]。

4.4 miR-210 miR-210 是一种在低氧下表达显著上调的 miRNA，它参与调节血管生成、细胞凋亡、增殖、分化、DNA 修复、线粒体代谢以及肿瘤生长。 研究表明，miRNA 在低氧下细胞进行生理性及病理性调节过程中发挥着举足轻重的作用；其中一些 miRNA的表达显著受低氧调节，因此被命名为“低氧相关的 miRNA”[39]。 乏氧是实体瘤中存在的普遍现象，是放疗抗拒中的一个重要原因。 乏氧会诱导 HIF-1α 和 miR-210 表达，使肿瘤细胞阻断在 G0/G1 期，miR-210 表达下调可以有效抑制肿瘤细胞生存，增加肿瘤细胞凋亡和增强放疗敏感性[40]。 凋亡诱导因子线粒体相关蛋白 3 是 miR-210 的直接靶点，在miR-210 下调的乏氧肝癌细胞中使用 siRNA 技术下调凋亡诱导因子线粒体相关蛋白3表达后能够减弱射线引起的凋亡，故认为 miR-210 可能是潜在肿瘤治疗靶点[41]。

5 肿瘤新生血管生成

CD147 与肿瘤的进展密切相关，可通过诱导血管内皮生长因子的产生来促进肿瘤间质的血管新生[41]。 Grass 等[42]体内实验显示，CD147 不仅促进线粒体膜电位分泌，还分泌血管内皮生长因子，为新生血管的形成制造原材料；三者共同作用刺激肿瘤新生血管的生成，从而促进肿瘤转移。 Wu 等[43]培养肝癌细胞 SMMC7721、HepG2 和敲除 CD147 的SMMC7221、HepG2 细胞，建立了裸鼠移植瘤和转移瘤模型，发现缺失 HAb18G/CD147 能够显著增强SMMC7721、HepG2 放疗敏感性。 在 SMMC7221 中阻断 HAb18G/CD147 可以减弱射线强化的转移和侵袭，阻断 CD147 可以减少射线处理后肝癌细胞生长和转移潜力，阻断 CD147 表达可以减少磷酸化黏着斑激酶(397 位酪氨酸)和磷酸化 PKB(473 位丝氨酸)、踝蛋白、钙蛋白酶和活性整合素 β1 的表达。表明 CD147 是一个影响肝癌放疗敏感性的关键因子，在体内和体外实验中证明了沉默 HAb18G/ CD147 表达能够显著增强肝癌细胞的放疗敏感性。

6 肿瘤干细胞

肿瘤干细胞是少量具有干细胞特性的肿瘤细胞，这些细胞具有自我更新能力、增殖能力和多向分化潜能，相对抗拒放疗和化疗是肿瘤复发的根源[44]。随着肿瘤干细胞学说的深入研究，原发性肝细胞癌肿瘤干细胞的存在也得到了越来越多的证实。CD133是一个放疗抗拒和化疗耐药肿瘤干细胞标志物，但CD133 不能作为原发性肝细胞癌的表面标志物的特异性标志[45]。 CD133 表达的肝癌细胞激活了促分裂原活化蛋白激酶 /PI3K 途径和减少了活性氧水平。 体内研究显示，在放疗后 CD133 表达阳性的移植瘤仍可见持续生长的肿瘤结构，认为 CD133 表达阳性的肝癌细胞可以抗凋亡和对放疗不敏感[46]。

引起原发性肝细胞癌放疗抗拒耐药机制非常复杂，目前没有一种机制可以完全解释原发性肝细胞癌放疗抗拒，多种调控因素参与其中，且各种因素相互影响。对原发性肝细胞癌放疗抗拒机制仍有待更深入的研究和探讨，这不仅对选择放疗优势人群、个体化放疗剂量和靶区及避免和反转放疗抗拒具有非常重要的意义，而且对于新型放疗增敏药物的研发也有指导作用。

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The research progress of molecular mechanism of radioresistance in hepatocellular carcinoma

ZHAO Xiangfei， KANG Jingbo
(Department of Tumor Diagnosis and Treatment Center， Navy General Hospital， Beijing 100048， China)

Hepatocellular carcinoma curative effects are closely associated with radioresistance of tumor.Current research suggests that multiple genes and molecular pathways are involved in regulation of radioresistance of hepatocellular carcinoma.The study of molecular makers in hepatocellular carcinoma radioresistance can predict radiosensitivity which has important significance to reserch on hepatocellular carcinoma radioresistance reversal.

Hepatocellular carcinoma； Radiotherapy； Radiosensitivity

R735.7；R815

A

2095-3097(2017)01-0055-05

10.3969/j.issn.2095-3097.2017.01.015

2016-02-14 本文编辑:徐海琴)

海军总医院创新培育基金(CXPY201308)

100048 北京，海军总医院肿瘤诊疗中心(赵向飞，康静波)