重视非结核分枝杆菌病的规范化诊治

沙巍



·主编寄语·

重视非结核分枝杆菌病的规范化诊治

沙巍

非结核分枝杆菌(non-tuberculous mycobacteria，NTM)是一种环境生长菌，目前已鉴别出175种和13个亚种(http://www.bacterio.net/mycobacterium.html)，对人体具有致病性的有40余种。NTM病的发病率无论在欧美国家还是亚洲国家均逐年上升[1-3]，其危害的人群主要有三大类：慢性肺部疾病患者、免疫低下患者和医院感染人群。NTM病诊断困难、高度耐药并且复发率高，对其进行规范化诊治是提高治愈率，改善患者生活质量的重要举措。

一、诊断的规范化

NTM和结核分枝杆菌同属于分枝杆菌属，致病机制类似。因此，两者导致机体发病的临床症状和体征具有较高的相似性[4]；而且，痰抗酸涂片和分枝杆菌培养难以区分两者，故确诊依赖于细菌学的鉴定。

1.谨防误诊和漏诊。由于目前国内各实验室的检测水平参差不齐，许多基层实验室甚至仅能进行抗酸涂片；而且临床医生对于NTM病缺乏足够的认知，往往将其误诊为结核病而持续地给予抗结核药物治疗，甚至误诊为耐药结核病而长期给予耐多药方案治疗。一般来说，出现以下情况时应考虑到NTM病的可能，并应建议临床进一步进行菌种鉴定：(1)具有结构性肺病特征的患者，如影像学表现为两肺中叶、舌段支气管柱状扩张，合并有多发的直径<5 mm的小叶中央性结节，以及树芽征和(或)并发胸膜下多发薄壁空洞，痰涂片阳性，病灶广泛，但全身中毒症状不明显。(2)痰涂片阳性，γ-干扰素释放试验阴性的免疫正常的患者。(3)抗结核药物的药物敏感性试验(简称“药敏试验”)结果为原发性耐多药甚至广泛耐药。(4)原发性或继发性免疫缺陷患者，痰抗酸涂片阳性，但抗结核药物治疗疗效不佳，无论影像学还是细菌学改善均不明显或极缓慢，胸部影像学表现为两肺广泛的小结节和薄壁空洞。

2.谨防过诊。美国胸科学会(American Thoracic Society，ATS)指南[5]和我国的专家共识[6]均规范了微生物的诊断标准，其原则是：痰样本2次以上培养阳性；气管镜标本1次以上阳性；活组织标本病理支持，并且痰样本或气管镜样本1次阳性。之所以强调多次阳性，是由于NTM是一类在环境中广泛存在的细菌，单次阳性并不能完全排除污染的可能。而且由于上呼吸道(例如鼻窦、咽部)可能存在NTM的定植，有时即使痰样本多次NTM培养阳性或者气管镜灌洗液培养阳性，如缺乏典型的临床症状和胸部影像学改变，亦不能诊断为NTM肺病而给予抗NTM治疗，这种情况在鼻窦炎和胃食管反流病患者中并不罕见；因此，临床医生应根据患者的临床表现和相关材料综合分析患者下呼吸道NTM感染的可能性，切忌得到痰培养鉴定或者痰分子生物学鉴定结果后即刻给予NTM感染的诊断。

此外，临床诊断时还应考虑到NTM的致病性。现有指南的制订来自于对常见的致病性NTM包括鸟-胞内分枝杆菌复合群(MAC)、堪萨斯分枝杆菌和脓肿分枝杆菌的诊治经验，因此，并非完全适用于所有分枝杆菌病的诊断，尤其是一些低致病性的NTM。例如，有专家认为痰培养鉴定为蟾蜍分枝杆菌，无论有多少次阳性，都被认为是定植；又如戈登分枝杆菌、猿猴分枝杆菌很少具有致病性，痰样本中分离出这2种菌并不意味着发病[7]。临床医生必须对致病菌的习性非常熟悉，也应该了解环境中可能存在的非致病性NTM的特性，从而做出更为科学的诊断。

二、治疗的规范化

ATS 2007版的指南[5]和我国2012年专家共识[6]最大的改进之处在于：确诊了NTM以后，治疗并非需要立即进行。此观点的理论基础在于：(1)大多数致病性的NTM对包括传统抗结核药物在内的各种抗生素高度耐药；(2)体外药敏试验的结果有时和治疗的结果并非完全一致；(3)由于患者肺结构的破坏，NTM不易被清除，疗效较差，即使痊愈其复发率也较高，患者从昂贵、漫长及不良反应发生率较高的治疗中的获益尚不确定。因此，在治疗前必须充分评估病情和治疗的必需性。

1.治疗的必需性。需综合分析患者的各方面情况来判定患者是否需要接受治疗，包括以下几个方面。(1)患者类型：总体来说NTM肺病的患者可以分为三大类，一类为免疫功能正常的患者，既往身体健康，无慢性基础性疾病；第二类亦为免疫功能正常的患者，但是有基础肺病；第三类为免疫受损患者，包括HIV感染者、长期使用糖皮质激素、肿瘤化疗者或者使用肿瘤坏死因子拮抗剂者。前两类患者并非都需要化学治疗，尤其是第二类患者。而第三类患者由于免疫功能低下，病程可能进展很快造成全身播散性疾病，继而导致患者死亡，往往需要立即治疗。(2)肺外脏器受累情况：NTM肺病可同时伴有肺外NTM病变，如有肺外脏器被累及的病理学或细菌学依据，包括播撒性疾病，均需立即进行治疗。(3)NTM 肺病类型：根据影像学表现，NTM肺病可以分为纤维空洞型、结节性支气管扩张型和过敏性肺泡炎等类型[8]。纤维空洞型常见于男性吸烟者，其病灶改变与肺结核类似。这类患者的病原NTM对抗结核药物的反应较好，病灶局限，治愈率高，可进行治疗。结节性支气管扩张型患者病灶广泛，往往并发其他细菌或真菌的感染，其病原NTM对治疗的反应较差，其中有相当比例的患者在不治疗的情况下数年内病灶均保持稳定，因此可以密切随访，不需要立即治疗。如肺内病灶广泛且持续进展，应早日予以治疗。而过敏性肺泡炎患者可能只需要进行脱离感染MAC环境，加用糖皮质激素治疗即可得到痊愈[9]。(4)病原菌的组别：不同Runyon分类的NTM对抗结核药物的敏感性和疾病的治愈率不同，其中Ⅰ组的分枝杆菌对抗结核药物的敏感性最高，治愈率可达90%以上[10]；而Ⅳ组分枝杆菌对抗结核药物和其他抗生素均高度耐药，治愈率低[11]，需要反复使用昂贵的抗生素进行治疗；因此，对于快速生长分枝杆菌(rapidly growing mycobacteria，RGM)感染的治疗需慎行。此外，还应该参考病原菌的药敏试验结果，高度耐药往往意味着治疗的失败。(5)患者的依从性与症状：在决定是否治疗的因素中，患者的依从性和症状占有非常重要的地位。首先是患者的年龄，高龄的患者对化学治疗的耐受性和依从性均低于年轻的患者。其次是患者的症状，如NTM感染引起患者持续咳嗽、咯黄脓痰，同时发热、消瘦，应给予积极有效的治疗。

因此，临床医生在对诊断明确的NTM肺病患者进行治疗之前，必需经过系统的评估，治疗的风险(包括药品的不良反应、高费用和难以治愈)和收益(包括症状的改善、肺功能的维护)等均应讨论并与患者充分交流。在我国共识中，建议对于症状较轻微，胸部影像学表现为病灶较局限，经过动态随访变化不明显，且药敏试验结果为广泛高度耐药，仅依靠目前的药物难以取得理想疗效，或耐受性较差的高龄NTM肺病患者可不给予抗分枝杆菌治疗。对于暂时难以决定是否需要治疗的患者，可以进行密切随访后观察症状和影像学的变化，通常可随访3个月至1年后再进行评估。

2.制定规范化的化疗方案。一旦决定对患者进行治疗，必须进行多药联合的有效化疗方案，此时应注重以下几点。(1)新大环内酯类药物在方案中的重要性：包括阿奇霉素和克拉霉素在内的新大环内酯类药物是治疗方案中最重要的、亦是最核心的药物。体外研究显示，新型大环内酯类药物对NTM尤其是MAC、偶然分枝杆菌、龟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌等均具有较强的抗菌作用。对大环内酯类的敏感性是直接与预后相关的最重要的因素。值得注意的是，随着该类抗生素在全球范围内的广泛使用，尤其是对支气管扩张患者长期单药使用克拉霉素治疗[12]，NTM病对该药物的原发耐药性必定会随之增长。如果在制定的化疗方案中仅包含新大环内酯类和氟喹诺酮类药物，也会较快出现对大环内酯类药物的获得性耐药[13]。此外，研究发现，脓肿分枝杆菌中的脓肿亚种和Bolletii亚种由于存在由erm基因编码的红霉素核糖体甲基化酶，可能在短短数日内就会出现对克拉霉素的诱导耐药，而导致治疗的失败[14]。(2)药敏结果的指导意义：药敏试验对临床治疗的指导意义一直存在争论，因部分研究结果发现药敏试验结果和临床疗效高度不一致性，不同的药物其药敏试验结果的意义也不尽相同[6-7]。例如克拉霉素的药敏试验结果与脓肿分枝杆菌肺病临床疗效具有相关性；而阿米卡星、头孢西丁、多西环素和环丙沙星的药敏试验结果与临床疗效无相关性。尽管如此，制定NTM肺病化疗方案时仍应尽可能根据药敏试验结果和患者用药史，选择4～6种药物联合治疗。强调对于MAC进行新大环内酯类药物的药敏试验，对堪萨斯分枝杆菌进行利福平的药敏试验，对RGM进行包括阿米卡星、伊米配能、多西环素、氟喹喏酮类药物、磺胺类药物、头孢西丁、克拉霉素、利奈唑胺等的药敏试验。(3)二线抗结核药物和广谱抗生素的使用：二线抗结核药物可能对NTM病具有一定的疗效。例如氯法齐明，研究表明在体外其和阿米卡星具有协同作用[15]。环丝氨酸的抗NTM作用尚未见相关报道。广谱抗生素中利奈唑胺、替加环素、亚胺培南等也有较好的应用报道[16]。但是，迄今为止，尚没有大样本的临床前瞻性研究证实某种或某些抗生素联合使用可有令人惊喜的抗NTM作用，而且这些药物价格昂贵，疗程较长，不推荐作为常规来使用。(4)疗程和治疗终点：有效的化疗方案应在2～3个月内起效，患者的症状减轻，影像学征象得到改善；在6～12个月内痰菌阴转，在痰菌阴转后继续巩固治疗12个月。因此，如果在12个月内痰菌未能阴转者，其治愈的可能性较小，患者应在整个治疗期间定期进行痰菌培养。治疗的首要目的是细菌学的痊愈，即痰菌阴转且在2年内不复发。由于NTM的高度耐药性，只有部分患者能达到细菌学的痊愈。因此，治疗的另一终点为改善症状，提高生活质量；如患者持续痰菌阳性，一旦患者的症状平稳，无明显的肺实质持续恶化，应考虑停药观察，而非终身用药。

总之，NTM肺病的诊治仍存在较多的困惑和难点，主要表现在：分枝杆菌菌种鉴定和药敏试验研究滞后，尚未建立公认的、早期、快速、敏感和特异的标准化诊断技术；临床诊断标准和治疗方案有待进一步完善，治愈后的复发率较高[17]，缺乏具有高度抗分枝杆菌作用的新药及其方案有效性的临床研究。在对大多数NTM感染缺乏让人满意的治愈率的大背景下，根据指南规范进行诊治尤为重要，避免对NTM感染的误诊和过诊，防止不合理化疗方案造成的获得性耐药和患者沉重的经济负担；在此基础上，深入开展基础和临床研究，研制和开发抗分枝杆菌新药，才能有效地控制NTM肺病。

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(本文编辑：李敬文)

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.03.001

200433 同济大学附属上海市肺科医院结核二科 结核病临床研究中心 上海市结核病(肺)重点实验室

沙巍，Email：shfksw@126.com

2017-02-10)