重复经颅磁刺激在治疗帕金森病抑郁中的应用

何婧 苏闻

重复经颅磁刺激在治疗帕金森病抑郁中的应用

何婧 苏闻

重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是一种无创的利用脉冲磁场对大脑皮质特定部位给予重复刺激的治疗手段，被应用于部分神经系统疾病的治疗。本文就rTMS治疗帕金森病抑郁的研究现状做一综述。

帕金森病；抑郁；经颅磁刺激

抑郁是帕金森病(Parkinson disease，PD)患者最常见的非运动症状之一，患病率达40%～70%[1-2]。抑郁会加重PD患者运动症状，降低其生活质量并增加照料者的负担。目前PD抑郁的治疗以药物干预为主，有循证医学证据的药物包括多巴胺受体激动剂普拉克索、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)帕罗西汀及5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor，SNRI)药物文拉法辛等。鉴于目前具备循证医学证据的药物有限，且上述药物与部分抗PD药物存在相互作用，在一定程度上应用受限，因此药物以外其他治疗方法日益收到关注。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是利用时变的脉冲磁场对特定的大脑皮质部位给予重复刺激的治疗手段，通过改变神经细胞膜电位使之产生感应电流来影响刺激局部皮质及功能相关的远隔区域的代谢和神经电活动，其重复、连续、有规律的刺激能产生长时程积累效应，从而达到临床治疗目的[3]。现就RTMS在治疗PD抑郁中的应用进行综述。

1 rTMS治疗PD抑郁的循证医学证据

rTMS可以通过改变刺激频率分别达到兴奋或抑制局部大脑皮质功能的目的，即高频rTMS使大脑皮质兴奋性增高，低频rTMS降低大脑皮质兴奋性[4]。在美国、加拿大等国家，已批准将针对左侧前额叶背外侧皮质(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)的高频rTMS作为难治性抑郁的治疗方法。在2014年发布的欧洲rTMS临床应用循证医学指南中，高频率rTMS刺激对侧初级运动区、高频率rTMS刺激左侧DLPFC分别被列为治疗疼痛和抑郁的A级推荐；低频率刺激右侧DLPFC、高频率刺激左侧DLPFC以及低频率刺激损伤对侧的初级运动区分别被列为治疗抑郁、精神分裂症的阴性症状及卒中后肢体瘫痪的B级推荐[5]。美国临床经颅磁刺激学会在2016年发布了治疗重度抑郁的共识[6]，强调针对左侧前额叶的高频rTMS可作为抑郁急性治疗及维持治疗的单一或联合治疗手段。由此，许多学者对rTMS尝试治疗PD抑郁的研究进行了探讨。

最早将rTMS用于PD抑郁治疗的是2002年发表的一项开放性研究，Dragasevic等[7]对10例Hoehn-Yahr分期1～3期的PD抑郁患者进行了双侧DLPFC低频率0.5 Hz、110%运动阈值(motor threshold，MT)刺激强度的磁刺激治疗，疗程10 d，结果显示患者汉密尔顿抑郁量表(Hamilton rating scale for depression，HRSD)评分减低33%～37%，Beck抑郁量表(Beck depression inventory，BDI)评分减低24%～34%，统一帕金森病评分量表(unified Parkinson disease rating scale，UPDRS)评分减低18%～20%。之后Epstein等[8]进行了另外一项高频刺激左侧DLPFC的开放性研究，亦得到了相似的结论。在随后的10年中，国内外有10项相关的对照研究发表。与治疗一般抑郁症相似，这些对照研究均以DLPFC作为刺激部位，其中6项研究[9-14]选择高频率刺激左侧DLPFC，3项研究[15-17]选择低频率刺激右侧DLPFC，另有1项研究[18]对左侧DLPFC高频刺激组(5～15 Hz)、右侧DLPFC低频刺激组(0.5～1.0 Hz)进行对比观察。这些研究中，对照组为假刺激对照或药物对照，假刺激对照组采用相同刺激部位及参数，但线圈放置垂直于颅骨以避免对脑组织产生影响；药物对照组选用氟西汀20 mg(1次/d)或帕罗西汀20 mg(1次/d)或舍曲林50 mg(1次/d)单药治疗。磁刺激或药物治疗的总疗程为2～4周，观察随访时间一般持续到治疗结束后的4～8周。Pal等[9]研究结果显示，左侧DLPFC高频磁刺激组在疗程结束第1天BDI由9分降至5分，改善率44.4%，蒙哥马利抑郁评定量表(Montgomery-Asberg depression rating scales，MADRS)由11.5分降至10分，改善率13.0%，30 d后再次评估，磁刺激组BDI仍稳定在5分，MADRS进一步改善，降至8.5分，改善率达26.1%，而假刺激组在各时间段抑郁量表评分均无显著改善。在与抗抑郁药物进行对比的几项研究中[10-15]，无论左侧高频磁刺激或右侧低频磁刺激均显示出良好的抗抑郁疗效，磁刺激组与药物治疗组的HRSD及BDI评分改善程度并无统计学差异，且通过随访发现，其抗抑郁效果在治疗结束后能够保持至少4～8周。国内研究者对rTMS联合舍曲林的抗抑郁疗果进行观察[17]，该研究中rTMS采取右侧DLPFC低频磁刺激，结果显示联合治疗组患者HRSD评分低于单纯磁刺激组或单纯药物治疗组(P<0.05)，但该研究仅观察了4周且未进行随访。吴卓华等[18]研究发现，经低频刺激右侧DLPFC治疗的患者其HRSD评分显著低于假刺激组，而经高频刺激左侧DLPFC治疗的患者其HRSD评分显著低于低频组及假刺激组，提示左侧DLPFC高频磁刺激的抗抑郁效果更优。2015年发表的一篇Meta分析[19]中入选了8项随机对照研究，共312例患者，结果显示，与假刺激组相比，rTMS可有效减少PD抑郁患者的HRSD评分，且疗效与SSRI类药物相当；此外，接受rTMS治疗者UPDRS评分、日常生活能力量表(activity of daily living scale，ADL)评分亦有改善；进一步亚组分析提示，低频率rTMS抗抑郁治疗效果优于假刺激组，高频率rTMS抗抑郁疗效与SSRI类药物治疗组相当。

2 rTMS治疗PD抑郁的机制

2.1调节大脑皮层功能的不对称性神经解剖研究表明抑郁与前额叶结构和功能改变相关。头部SPECT灌注检查及功能核磁显示，抑郁症患者左侧DLPFC脑血流和代谢降低，而右侧升高，提示左、右侧DLPFC在情绪加工和调节过程中功能异常的不对称性可能是抑郁发生的病理基础[20]。rTMS可通过高频率刺激左侧DLPFC增加皮层兴奋性或低频率刺激右侧DLPFC减低皮层兴奋性来改变其不对称性从而达到治疗作用。一项脑血流灌注研究[12]将26例PD抑郁患者随机分为rTMS治疗组及SSRI治疗组，两组患者在治疗前后均进行脑血流灌注显像，结果发现，两组患者局部脑血流量(regional cerebral blood flow，rCBF)在角回后部及右侧额中回均有增加，rTMS组双侧额前回rCBF增加，而药物治疗组在枕叶rCBF增加，表明rTMS可以通过改变局部脑血流量来达到抗抑郁治疗的作用且其机制与药物治疗存在不同。另一项研究[13]采用功能核磁来探索rTMS的抗PD抑郁治疗机制，将21例PD抑郁患者随机分为rTMS组和药物组，治疗前后均进行功能核磁检查。结果显示，rTMS治疗后患者左侧DLPFC及扣带回前部活性增加，同时右侧DLPFC及小脑活性减低；而药物治疗组右侧运动前区及右侧前额叶皮层活性增加，也证实了上述两种治疗方法通过不同的神经环路来发挥抗抑郁作用。

2.2调节脑内神经递质及受体在一般抑郁症的发生机制中，5-羟色胺作用明确，SSRI类药物的治疗效果显著。而PD患者伴发抑郁的发病机制可能不限于此。相对一般抑郁症患者的疗效而言，SSRI类药物对PD抑郁患者的治疗效果较差，同时多巴胺D2/D3受体激动剂普拉克索对PD患者的抑郁症状有明确改善作用，提示在5-HT系统外，多巴胺能缺失可能也参与了PD抑郁的发病机制。研究表明rTMS可以调节脑内上述神经递质的水平。Keck等[21]在对小鼠额叶进行rTMS刺激后发现，小鼠海马背侧、伏核以及纹状体的多巴胺明显增加，提示其中脑边缘系统及中脑纹状体多巴胺能通路功能上调。Strafella等[22]结合功能影像学检查发现健康成人接受左侧前额叶皮层rTMS后，会引起同侧尾状核内源性多巴胺释放。另外抑郁状态下突触前膜5-HT1B受体超敏，造成突出间隙5-HT水平下降，rTMS可以与抗抑郁药物表现出相似的降低突触前膜受体敏感性、升高突触间隙5-HT水平的作用。

3 rTMS治疗的安全性

rTMS安全性国际协作组在1996年发布了“rTMS操作安全规范”[23]，对rTMS的禁忌症、参数设定、监测的生理指标及痫性发作处理等问题均提出了推荐意见。2006年Machid等[24]对rTMS治疗的安全性进行总结，其最常见的不良反应是紧张型头痛，占总不良反应的20%～25%，颈部疼痛占第二位，头、颈部疼痛以轻中度疼痛为主，与接受治疗时头颈部制动相关，止痛药有效。该总结中未发现rTMS治疗会使认知功能下降，反而发现接受rTMS治疗的患者在进行认知功能测试时反应速度增快。此外，部分患者在接受rTMS治疗后出现高频听力轻度减低，多见于高频率刺激时，检查时佩戴耳塞可减少该不良反应的发生。此外，癫痫发作是最需要引起临床医生重视的rTMS治疗相关不良反应，一般认为阈下刺激强度或低频率刺激不会引起癫痫。在Machid的总结中，Wassermann rTMS安全性指南发布后，仅有2例癫痫不良反应的报道，且这2例患者并没有按照指南推荐的刺激参数进行设定，而是选择了高频率联合高强度、长时刺激、短间隔的参数组合，且其中1例既往曾有马普替林诱发的癫痫发作史。因此，为了减少rTMS所致的癫痫发作，专家建议当选择高强度、高频率刺激时，刺激持续时间不宜过长，一般设定在1.6～2.0 s，刺激间隔应至少5 s。因此，在严格排除治疗禁忌(如植入电极、既往癫痫史、器质性颅脑损伤)并且遵照安全性指南的前提下，针对前额叶皮层的rTMS治疗是安全可耐受的。

综上所述， rTMS作为一种无创、安全、可耐受的治疗方法，已被列入抑郁症、疼痛等神经系统疾病的治疗手段，其是否可以被推广应用于PD抑郁的治疗、对于PD抑郁患者磁刺激模式及参数的最优选择等均可作为今后研究的方向。

[1]Riedel O, Heuser I, Klotsche J, et al. Occurrence risk and structure of depression in Parkinson disease with and without dementia: results from the GEPAD Study[J]. J Geriatr Psychiatry Neurol, 2010, 23(1):27-34.

[2]Oguru M, Tachibana H, Toda K, et al. Apathy and depression in Parkinson disease[J]. J Geriatr Psychiatry Neurol, 2010, 23(1):35-41.

[3]窦祖林，廖家华，宋为群. 经颅磁刺激技术基础与临床应用[M]. 北京：人民卫生出版社，2012.21-23.

[4]Pascual-Leone A, Valls-Solé J, Wassermann EM,et al. Responses to rapid-rate transcranial magnetic stimulation of the human motor cortex[J]. Brain, 1994, 117(Pt 4):847-858.

[5]Lefaucheur JP,Andre-Obadia N,Antal A,et al. Evidence-based guidelines on the therapeutic use of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS)[J]. Clin Neurophysiol, 2014, 125(11):2150-2206.

[6]Perera T, George MS, Grammer G,et al.The clinical TMS society consensus review and treatment recommendations for TMS therapy for major depressive disorder[J]. Brain Stimul,2016,9(3):336-346.

[7]Dragasevic N, Potrebic A, Damjanovic A, et al. Therapeutic efficacy of bilateral prefrontal slow repetitive transcranial magnetic stimulation in depressed patients with Parkinson’s disease: an open study[J]. Mov Disord,2002，17(3):528-532.

[8]Epstein CM, Evatt ML, Funk A,et al. An open study of repetitive transcranial magnetic stimulation in treatment-resistant depression with Parkinson’s disease[J]. Clin Neurophysiol,2007,118(10):2189-2194.

[9]Pal E, Nagy F, Aschermann Z,et al. The impact of left prefrontal repetitive transcranial magnetic stimulation on depression in Parkinson’s disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled study[J]. Mov Disord,2010,25(14):2311-2317.

[10]Fregni F, Santos CM, Myczkowski ML, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation is as effective as fluoxetine in the treatment of depression in patients with Parkinson’s disease[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry,2004,75(8):1171-1174.

[11]Boggio PS, Fregni F, Bermpohl F, et al. Effect of repetitive tms and fluoxetine on cognitive function in patients with Parkinson’s disease and concurrent depression[J]. Mov Disord,2005,20(9):1178-1184.

[12]Fregni F, Ono CR, Santos CM, et al. Effects of antidepressant treatment with rtms and fluoxetine on brain perfusion in PD[J]. Neurology,2006,66(11):1629-1637.

[13]Cardoso EF, Fregni F, Martins Maia F, et al. rTMS treatment for depression in Parkinson’s disease increases bold responses in the left prefrontal cortex[J]. Int J Neuropsychopharmacol,2008,11(2):173-183.

[14]陈升东，于苏文，赵建法,等. 重复经颅磁刺激治疗帕金森病伴抑郁的疗效[J]. 中国老年医学杂志, 2011,31:3482-3484.

[15]赵国君，陶锋. 重复经颅磁刺激联合舍曲林治疗帕金森后抑郁的疗效观察[J].中国基层医药,2015,22(21)：3314-3317.

[16]牛晓波，猴元冲. 重复经颅磁刺激治疗帕金森病后抑郁的疗效观察[J]. 中国实用神经疾病杂志,2012, 15(16)：11-13.

[17]奉俊敏，李少明，郭伟,等. 低频重复经颅磁刺激治疗帕金森病伴抑郁的优化联合治疗方案[J]. 海南医学, 2012, 23(16)：35-38.

[18]吴卓华，岑慧红，崔立谦,等.高、低频重复经颅磁刺激联合舍曲林治疗帕金森病患者伴抑郁的疗效研究[J].现代诊断与治疗, 2013, 24(10)：2164-2168.

[19]Xie CL, Chen J, Wang XD,et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) for the treatment of depression in Parkinson disease: a meta-analysis of randomized controlled clinical trials[J]. Neurol Sci, 2015, 36(10):1751-1761.

[20]王学义,陆林.经颅磁刺激与神经精神疾病[M].北京：北京大学出版社，2014.159-163.

[21]Keck ME, Welt T, Muller MB, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation increases the release of dopamine in the mesolimbic and mesostriatal system[J]. Neuropharmacology,2002,43(1):101-109.

[22]Strafella AP, Paus T, Barrett J, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation of the human prefrontal cortex induces dopamine release in the caudate nucleus[J]. J Neurosci,2001,21(15):1-4.

[23]Wassermann EM. Risk and safety of repetitive transcranial magnetic stimulation: report and suggested guidelines from the International Workshop on the Safety of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation, June 5-7, 1996[J]. Electroencephalogr Clin Neurophysiol,1998,108(1):1-16.

[24]Rachid F,Bertschy G. Safety and efficacy of repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of depression: a critical appraisal of the last 10 years[J]. Neurophysiol Clin,2006,36(3):157-183.

10.3969/j.issn.1006-2963.2017.05.012

国家重点研发计划(2017YFC1310201，2017YFC 1310204)

100730 国家老年医学中心 北京医院神经内科

苏闻，Email：suwendy@126.com

R742.5

A

1006-2963(2017)05-0362-04

2016-05-01)

(本文编辑：时秋宽)

doi：10.3969/j.issn.1006-2963.2017.05.013

基金项目：江西省卫生计生委科技计划项目(编号：20165020)

作者单位：330006 南昌大学医学院研究生院(喻灿如)；330006 江西省神经病学研究所 江西省人民医院神经内科(谢旭芳)

通讯作者：谢旭芳，Email：13879160356@139.com