钙离子/钙调蛋白激酶Ⅱ在癫痫中的作用机制

徐硕妍，王千慧，郭凤

（中国医科大学1.七年制临床医学；2.药学院药物毒理学教研室，沈阳110122）

钙离子/钙调蛋白激酶Ⅱ在癫痫中的作用机制

徐硕妍1，王千慧2，郭凤2

（中国医科大学1.七年制临床医学；2.药学院药物毒理学教研室，沈阳110122）

钙离子/钙调蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）是一种多功能丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。CaMKⅡ在神经递质、细胞代谢和突触重塑性等方面参与调节，在诸多神经系统疾病中发挥极其重要的作用。CaMKⅡα特异性定位于兴奋性神经元中，一直被认为是研究治疗癫痫的关键所在。体内和体外不同癫痫模型出现CaMKⅡ的活性下降。本文从CaMKⅡ的生物学分类、结构与特性以及CaMKⅡ在癫痫中的作用方面进行综述，为深入研究癫痫病理过程及癫痫药物治疗提供新的理论依据。

钙离子/钙调蛋白激酶Ⅱ；癫痫；细胞特异性；共定位效应；突触重塑性

钙离子/钙调蛋白激酶Ⅱ（calcium/calmodulindependent protein kinaseⅡ，CaMKⅡ）是一类神经元中非常重要的多功能丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在哺乳动物前脑内含量十分丰富，同时是突触后致密物的主要构成成分［1］。目前研究［2］表明，CaMKⅡ的调节功能涉及神经递质合成和释放、活性依赖性神经元修饰、离子通道、细胞新陈代谢、心脏兴奋性耦联、激素分泌以及突触重塑性等［3］。血管疾病、人类认知学习功能障碍（记忆巩固［1］）和多种中枢神经系统疾病等［4-5］的发生都会伴随着CaMKⅡ含量的改变。当脑内的CaMKⅡ结构、功能及表达异常时，会引起诸多神经系统疾病（癫痫、阿尔兹海默综合征、帕金森病、抑郁症、药物成瘾性和精神分裂症等［6-10］）。癫痫是一种以癫痫发作为主要症状的严重脑部疾病，通常可用抗癫痫药物治疗［11］。本文从CaMKⅡ的生物学分类、结构与特性，以及CaMKⅡ在癫痫中的作用3方面进行综述，为癫痫的治疗开拓新的思路。

1 CaMKⅡ的生物学分类与结构

1.1 CaMKⅡ的分类

CaMKⅡ是一类功能十分丰富的蛋白激酶。全酶亚基的组成和排列最终决定其功能的多样性。CaMKⅡ全酶由α、β、γ和δ 4种亚基组成。它们分别由4种分离基因编码，当每种基因进行选择性拼接时，可以至少产生30种不同的亚型［1］。因此，CaMKⅡ全酶在机体内潜在的功能进一步扩大［12］。CaMKⅡ全酶由12个亚基组成，可以形成同源多聚体和异源多聚体［13-14］。其中，CaMKⅡα亚基在多种类型神经元的Ca2+转移中发挥重要作用，并可与Ca2+结合形成Ca2+/CaM（calmodulin）复合体［15-16］。

1.2 CaMKⅡ的结构

CaMKⅡ全酶由3个单元域构成，分别是高度保守的氨基端催化域、变化较多的中间连接域和羧基端结合域［17］。羧基末端的结构域中，4种亚基会排列折叠形成六元环状结构，此结构对CaMKⅡ感受钙离子信号的振幅和频率产生重要影响。氨基末端则呈现放射状结构，此结构对多种蛋白-蛋白及全酶的相互结合起到关键作用，并且影响着全酶的功能及定位［18］。中间连接域的大小通常会发生变化，这与全酶对钙信号频率的敏感性息息相关［19］。

1.3 CaMKⅡ的激活

细胞内钙离子浓度突然升高，CaM与ATP同时存在，CaMKⅡ的Thr 286位（α亚基）或Thr 287位（β、γ和δ亚基）会发生快速磷酸化作用，此时CaMKⅡ被激活，这种激活方式也会使CaMKⅡ产生最大活性［13，20］。此外，CaMKⅡ也可以在缺少Ca2+/CaM的情况下发生激活，称为Ca2+/CaM非依赖性激活［21］。

2 CaM KⅡ特异性表达、共定位效应及突触重塑性

2.1 CaMKⅡ的特异性表达

CaMKⅡ的亚基在不同组织中的表达量均不相同。CaMKⅡα和β亚型主要表达于哺乳动物脑内，并且在海马及皮质中表达出最高水平［22-23］。而CaMKⅡγ和δ亚型主要定位于中枢神经系统外的不同组织中，例如CaMKⅡδ亚型主要在心脏组织中表达［24］。与此同时，各种亚型的表达也存在着明显的细胞/亚细胞特异性，例如CaMKⅡα亚型的细胞/亚细胞表达具有十分显著的特异性［12，25］。CaMKⅡδ亚型特异性的表达在酶功能调节中发挥着极其重要的作用［1］。研究［26］发现，它会特异性定位于兴奋性神经元的兴奋性突触，只有在某些极特殊的情况下异位到抑制性的突触中。

2.2 CaMKⅡ的共定位效应

有证据［27］表明，各个亚型在细胞内的表达存在着明显的共定位效应，而且这种共定位效应也存在着显著的细胞特异性差异，从而对全酶的功能产生深远影响。例如，CaMKⅡα和β亚型常常会同时表达于绝大部分的锥体神经元和齿状回颗粒细胞中，表现出极其明显的细胞共定位效应；进一步研究［28］发现，CaMKⅡα亚型在海马神经元中的亚细胞定位受到CaMKⅡβ亚型表达的调节。当CaMKⅡβ亚型与F-actin结合时，CA1区神经元中的CaMKⅡα亚型就会从细胞质基质移向神经元树突棘。此外，敲除CaMKⅡβ基因后，发现在小鼠海马神经元棘处定位的CaMKⅡα亚型也会大幅度降低［29］。

2.3 突触重塑性

在哺乳动物脑内的海马组织中，突触重塑性主要为长时程增强（long-term potentiation，LTP）和长时程抑制（long-term depression，LTD）2种形式。突触重塑性的增加或减弱会使α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid，AMPA）型谷氨酸受体介导的突触传递发生相应的增强或减弱［30］。而LTP和LTD与人类的学习和记忆过程密切相关。已经有大量的实验数据［31］表明，CaMKⅡ对N-甲基-D-天门冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）型谷氨酸受体依赖的海马LTP过程具有十分重要的作用。而最新的研究［29］发现，CaMKⅡ对谷氨酸能突触的LTD过程也起到一定的作用。如药理性破坏CaMKⅡβ亚型，会使小鼠无法正常完成LTP和LTD过程，出现严重的学习障碍。因此，CaMKⅡ通过调节突触重塑性，对人类正常的学习和记忆过程具有十分重要的作用。

3 CaMKⅡ与癫痫

癫痫是一种常见的神经紊乱性疾病，可以导致神经兴奋性和脑内出现多种形式的细胞重组［32］，以反复出现突然而短暂的放电为特征［33］。众多学者［34-36］认为癫痫发生的本质是谷氨酸能与GABA能突触传导失衡造成的。癫痫发作通常是由于脑部特定区域（通常为海马和皮质）的神经元过度兴奋，出现爆发式脑电活动，然后再扩散至整个大脑半球，进而形成癫痫发作。CaMKⅡα在海马及皮质中含量最为丰富，且CaMKⅡα特异性定位于兴奋性神经元中，因此CaMKⅡα一直被认为是治疗癫痫的关键所在，也是目前神经学研究热点之一。

在各种癫痫的体内、体外模型中，CaMKⅡ活性及含量的变化一直倍受学者关注，但对于癫痫发作后CaMKⅡ的表达量和功能活性的变化以及所产生的后续调节机制却颇有争议。更多的学者认为，在众多癫痫模型中，癫痫发作后CaMKⅡ的活性呈下降趋势。我们前期结果［37］表明，在2种遗传性癫痫大鼠自发性癫痫大鼠和震颤大鼠海马中均出现CaMKⅡ磷酸化蛋白表达下降。事实上，癫痫发作后，其对神经元的破坏作用仍会持续很久。因此在许多癫痫模型中发现，在神经元死亡之前都观察到CaMKⅡ失活，并且认为癫痫发作后CaMKⅡ失活可能有利于神经元存活。WANG等［38］利用戊四氮诱导癫痫发作，发现CaMKⅡα表达程度降低，磷酸化程度升高，细胞内Ca2+浓度增加。并且电压门控L型钙通道抑制剂尼莫拉平可修复空间学习和记忆能力，使Ca2+浓度和CaMKⅡα表达水平恢复。因此认为CaMKⅡα表达降低与空间学习能力及记忆受损有关。YAMAGATA等［15］发现，在红藻氨酸诱导的癫痫发作中，大鼠海马和皮质的组织匀浆液中均发现CaMKⅡ处于失活状态，并且认为机体出现这种现象可能是因为在病理条件下，机体为了防止CaMKⅡ过度激活而引发钙离子超载，进而防止神经元的进一步损伤死亡而产生的自发保护机制。KOCHAN等［39］也发现，在注射毛果芸香碱引起大鼠癫痫持续状态中，发现其皮质和海马组织匀浆液中的CaMKⅡ活性显著降低，而且这种机制很可能是由于NMDA受体的激活，进而形成的机体自我保护机制。NI等［40］对出生后6 d的大鼠进行吸入三氟乙醚的实验中发现，反复新生儿惊厥和苔藓纤维发芽造成的不利影响与CaMKⅡ活性降低联系密切。ULLAH等［33］实验后发现戊四氮引起的癫痫发作中，CaMKⅡα含量降低。CHURN等［41］研究发现，在体外培养的海马神经元中加入能够特异性抑制CaMKⅡα亚型表达的寡核苷酸时，会导致海马组织出现癫痫样活动，而且当CaMKⅡ表达量下降越多时，其神经元兴奋性越高，并且还会造成突触重塑性发生长期的变化。此外，ASHPOLE等［42］实验后发现，在培养的皮质神经元中使用小分子和肽的抑制剂抑制CaMKⅡ诱导细胞凋亡，会导致神经元钙信号及谷氨酸稳态的异常调节，增强神经元兴奋性毒性，加剧细胞程序性死亡，因此CaMKⅡ抑制剂会引起神经元毒性。

另外，研究表明增加CaMKⅡ的活性可以改善癫痫症状。NI等［43］实验后发现褪黑激素会促进CaMKⅡα的表达，因此认为褪黑激素（N-乙酰-5-甲氧基色胺）起到抗癫痫及神经保护作用。WANG等［2］通过将原代海马神经元分成控制组、无镁培养基培养的模型组和无镁含灵芝多糖培养基培养的GLP组，结果证明模型组CaMKⅡα表达量低于控制组，而GLP组CaMKⅡα表达量高于模型组。由此发现灵芝多糖通过降低细胞内钙堆积，激活CaMKⅡα而起到抗癫痫作用。

然而，部分学者认为，癫痫发作后，CaMKⅡ的表达量会有所升高，而且这种升高对于机体是一种修复保护机制。研究发现，不论是体内、体外癫痫模型中，当癫痫发作时都会引起树突棘和突触的损失，而CaMKⅡ却与突触重塑性密切相关。ZHA等［44］研究发现，在体外培养的大鼠海马组织切片中，CaMKⅡ可以修复树突棘和棘后的突触后致密斑（postsynaptic densities，PSDs），而且CaMKⅡ还会抑制癫痫所引发丝状伪足的形成。因此在癫痫发作后，CaMKⅡ对突触损伤的修复起到十分关键的作用。GURD等［45］在构建的脑出血模型及癫痫模型大鼠的前脑中，发现CaMKⅡ的磷酸化作用增强。但针对不同磷酸化位点，其增加的程度均不相同。其中，T253位点的磷酸化作用增强最多，而且对PSDs的增加作用也十分明显。

综上所述，CaMKⅡ的结构、表达及功能异常时会引起的诸多中枢神经系统疾病，但如何具体参与这些疾病的病理过程仍不是十分清楚。如今的抗癫痫药物在安全性、耐药性和引起或成为药物不良反应靶点的倾向性上均有所限制［46］。而国内外诸多实验表明CaMKⅡ可作为治疗癫痫中的重要靶点，许多抗癫痫药物（褪黑激素［43］、灵芝多糖［2］等）均可通过恢复CaMKⅡ含量达到抗癫痫目的。THOMPSON等［47］发现可利用CaMKⅡ介导神经元钠电流的作用，调节Scn2aQ54小鼠神经元兴奋性，从而治疗癫痫。深入研究CaMKⅡ功能、表达及细胞/亚细胞定位为揭示发病机制提供了强大的理论基础，同时也为深入研究癫痫病理过程及癫痫药物治疗提供新的理论实践依据。

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（编辑武玉欣）

Advances in Research on the Mechanism of Calcium/calmodulin-dependent Protein KinaseⅡin Epilepsy

XU Shuoyan1，WANG Qianhui2，GUO Feng2

（1.Seven-year Clinical Medicine，China Medical University，Shenyang 110122，China；2.Department of Pharmaceutical Toxicology，School of Pharmacy，China Medical University，Shenyang 110122，China）

Calcium/calmodulin-dependent protein kinaseⅡ（CaMKⅡ）is a multifunctional serine/threonine protein kinase.It plays a vital role in the regulation of neurotransmitters，cell metabolism，and synaptic plasticity，as well as in many diseases of the nervous system.As CaMKⅡalpha is specifically located at excitatory neurons，it has long been regarded as crucial for the treatment of epilepsy.CaMKⅡshows decreased activity after seizures in different in vivo and in vitro models of epilepsy.This article provides a new theoretical basis for further research on the pathological process of epilepsy and its treatment，by exploring several recent experimental studies on CaMKⅡand epilepsy.

calcium/calmodulin-dependent protein kinaseⅡ；epilepsy；cellular specificity；colocation effect；synaptic plasticity

R99

A

0258-4646（2017）07-0577-05

10.12007/j.issn.0258-4646.2017.07.001

国家自然科学基金（81001429，81471323）；辽宁省大学生创新创业训练项目（2015039）

徐硕妍（1995-）女，本科在读.

郭凤，E-mail：aforge@126.com

2016-10-25

网络出版时间：