高压氧治疗在股骨头坏死中的应用及机制研究进展

陈琴，冯珍

股骨头坏死也称股骨头缺血性坏死(Avascular necrosis of femoral head，ANFH)是不同病因导致股骨头血液供应中断或受损，骨细胞、骨髓造血细胞、脂肪细胞等发生一系列坏死及凋亡的病理生理过程，从而引起软骨下变性、坏死，造成股骨头塌陷，最终导致髋关节破坏性改变[1]。据统计，股骨头坏死的发病率呈逐年递增趋势，既是一种临床常见性病，又属于临床难治性疾病。它不仅影响患者日常生活质量、心理健康，而且给家庭和社会带来巨大的负担。因此，ANFH的发病机制以及如何有效的治疗ANFH受到广大医学者的关注。高压氧(Hyperbaric oxygen，HBO)治疗作为临床治疗ANFH的一种方法，其有效性已被证实[2]，但其作用机制尚未明晰。本文就ANFH的病因、发病机制以及高压氧治疗ANFH的疗效及可能机制作一综述。

1 股骨头坏死的病因及发病机制

根据临床病因不同，可将ANFH分为创伤性和非创伤性两大类。前者即创伤性ANFH，外伤为主因；后者以酒精性ANFH和激素性ANFH发病率较高，其他病因包括：长期吸烟、肥胖、射线暴露、慢性疾病等。

1.1 创伤性ANFH 创伤性ANFH病因明确，股骨颈骨折、髋关节外伤性脱位、股骨头骨折是主要致病因素，尤其是股骨颈骨折后发生骨折移位。由于股骨头侧支循环较少，在靠近血管主干的远段阻断血管，骨细胞和骨髓细胞即可发生缺血、缺氧性改变。骨组织血运中断超过8h即发生缺血性坏死。所以，创伤直接破坏股骨头血供所发生的细胞坏死被认为是导致ANFH的唯一发病机制。然而，何宇等[3]观察创伤所致的股骨头坏死临床标本发现，在股骨头缺血坏死的整个过程中，其早期出现的骨细胞凋亡广泛参与骨细胞死亡形式。这对传统认为创伤性ANFH的发病单纯是骨细胞坏死提出了挑战。Mutijima等[4]研究发现创伤性股骨头坏死组织中骨细胞和成骨细胞的凋亡明显增加。这也证明了骨细胞凋亡参与创伤性ANFH的过程。

1.2 酒精性ANFH 酒精性ANFH患者约占所有ANFH 患者的1/3[5]。据数据统计表明[6]，长期酗酒后发生的ANFH占1.1%，长期酗酒是ANFH的高危因素。早在1988年Matsuo等[7]报道的病例对照研究结果显示，规律饮酒(每日酒精摄入量大于8ml)患ANFH危险性更大，且有明显的量效关系。近年来，Fukushima等[8]报道了一项探究酒精摄入与ANFH相关性的研究，结果显示，酒精摄入量与ANFH呈正相关，与不饮酒者相比，饮酒者相对危险度为3.93。目前认为酒精诱导ANFH的可能机制包括[9-12]：①酒精诱导骨髓间充质干细胞(Bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs)分化为脂肪细胞，同时还降低骨髓基质细胞的成骨作用；②促进骨细胞凋亡；③酒精通过下丘脑-垂体-肾上腺内分泌轴(Hypothalamic pituitary adrenal endocrine axis，HPA)促使肾上腺皮质分泌大量糖皮质激素，引起血清皮质醇水平升高，同时减弱HPA的调节能力，导致血液粘稠度增加、血流动力学改变、凝血功能异常、脂质代谢紊乱以及动静脉血栓形成；④与基因多态性有关，包括影响凝血纤溶状态的相关基因、脂质代谢相关基因、血管再生和修复相关基因、酶代谢相关基因等。

1.3 激素性ANFH 糖皮质激素由于其强大的抗炎、抗毒、抗休克、免疫抑制等作用，广泛用于临床治疗，但其副作用也随之而来。1957年Petrogrand和Mastomanine首次报道激素性股骨头坏死(Steraid induced arascular necrosis of femoral head，SANFH)，近年来其发病率呈逐年递增趋势。吴海山[6]的统计数据显示，长期或大剂量使用类固醇激素后发生的ANFH约占44.1%，发病率居ANFH之首位。SANFH的发生与激素的摄入量、用药途径及摄人时间有密切的关系。Mont等[13]的研究表明,大剂量使用类固醇激素是一个独立危险因素。长期大剂量使用类固醇激素导致ANFH目前学者已达成共识，而小剂量所致的骨坏死可能与个体差异性相关。目前认为SANFH发病机制有以下几个方面[14-19]：①激素可诱导BMSCs成脂分化，刺激机体产生高脂血症；②激素引起脂肪代谢障碍，脂肪栓子和载脂纤维蛋白-血小板栓子阻塞股骨头血管；③长期大剂量激素使用可导致基因突变，使血液处于高凝低纤溶状态，从而介导血栓形成；④激素诱导骨细胞和成骨细胞的凋亡，增强破骨细胞活性，引起骨质疏松；⑤外源性激素抑制血管生成，影响骨组织修复；⑥激素诱导内皮细胞凋亡，使血管内皮生长因子表达减少，抑制抗凝血因子凝血酶调节素(TM)和胶原合成等，导致血管内皮功能和凝血功能障碍；⑦激素介导机体产生炎症反应，释放炎症因子，损伤血管内皮，血液循环功能障碍，引起凝血反应。

1.4 其他原因导致的ANFH ANFH并非由单一因素作用所致，而是个体遗传差异和一个或多个危险因素相互作用的结果。其中遗传易感性包括遗传性凝血功能障碍、基因突变等；除外伤、激素、酒精主要危险因素之外，其他相关危险因素有长期吸烟、肥胖、射线暴露、某些慢性疾病(如原发性高血压、糖尿病)等。虽然对于ANFH的发病机制研究很多，相关学说也较多，但其具体机制尚未完全明确，仍需进一步研究。

2 高压氧治疗股骨头坏死的疗效

高压氧(Hyperbaric oxygen，HBO)治疗是指在高于一个大气压且氧分压超过0.1 MPa的高压舱内吸入高浓度纯氧以达到治疗作用的一种治疗方法。我国HBO治疗起步于60年代末，但其发展迅速，在疾病的预防、治疗、康复等领域取得了长足的发展，目前HBO治疗在临床的独特疗效已得到了广泛认可。在HBO环境中，血液中游离氧含量增加，组织可最大程度获得氧供，甚至在不借助血红蛋白作用下即可满足组织的需求。组织内氧张力升高，氧弥散半径增加，改善缺血缺氧的同时，可促进水肿消退及血管再生。从理论上讲，HBO疗法可以解决ANFH最根本的缺血缺氧问题，是一种有效的临床治疗方法。Camporesi等[20]认为HBO疗法是治疗早期ANFH的一种可行性方法。其研究报道了20例II期ANFH患者，随机分为实验组(HBO治疗组)10例和对照组10例，行6周共30次高压氧治疗。结果发现，实验组HBO治疗20次之后，髋关节疼痛及关节活动度均有明显改善。跟踪随访7年之久，症状均处于缓解状态，而无需行髋关节置换术。Lior等[2]的研究得到相同的结论：HBO治疗能有效地保护髋关节，防止I期、II期ANFH病情进一步发展。国内某医院开展了HBO治疗严重急性呼吸综合征(Severe acute respiratory syndrome，SARS)患者ANFH的临床研究，对51例临床资料进行统计分析，100次HBO治疗后进行MRI复查，发现有26例股骨头呈现不同部位、不同程度的改善，对早期激素性股骨头坏死的改善尤为明显。20例中晚期激素性股骨头坏死患者进行HBO治疗后，MRI影像未见进行性骨质缺失，说明HBO治疗可以阻止中晚期ANFH的进展，有效控制病情[21]。姚凤春等[22]为了探讨激素使用后股骨头坏死HBO治疗的疗效。48例SANFH患者在常规药物治疗基础上均给予HBO治疗，36～120次HBO治疗后，48例患者中痊愈23例(47.9%)，总有效率87.5%，Ⅲ期患者有效率达42.9%，提示配合HBO疗法能有效治疗中期ANFH。但是股骨头坏死I、Ⅱ期患者的痊愈率及总有效率均明显高于Ⅲ期患者，因此ANFH患者尽早进行HBO治疗十分重要。有学者提出，股骨头缺血性改变的早期诊断至关重要，预防性HBO介入治疗能有效的阻止缺血性改变发展成ANFH。Kataoka等[23]的动物实验研究提示，预防性HBO治疗能有效的防止自发性高血压大鼠股骨头坏死。

3 高压氧治疗股骨头坏死的机制研究

由于ANFH的病因及发病机制仍认识模糊，故各种治疗方法作用机制也未能完全明晰。HBO治疗ANFH的临床疗效已被证实，目前研究认为其相关机制主要包括：纠正缺血缺氧，改善局部微循环；降低血液粘稠度，改善凝血功能；促进血管再生；促进骨组织再生和修复；抑制炎症因子的释放及其他相关机制。

3.1 纠正缺血缺氧，改善局部微循环 ANFH相关学说共同的观点是骨细胞的缺血，缺血必定伴随缺氧，缺氧又将引起供血动脉痉挛等一系列病理生理变化，导致骨内压增高，继而出现进行性缺血-缺氧恶性循环。HBO治疗可以阻断此不良反应，改善坏死股骨头的血流灌注状态[24]，迅速逆转局部组织的缺氧状态。HBO可通过收缩外周血管，减轻组织水肿，降低骨髓内压，恢复静脉回流，从而改善局部微循环[25]。

3.2 降低血液粘稠度，改善凝血功能 大剂量激素使用后造成血流变学特性恶化，是导致ANFH的重要原因。董克成等的研究[26]发现HBO能使恶化的血液流变学趋向好转，此外，研究者认为HBO可通过改善体内血液高凝状态，使血小板活性减弱，抑制血小板聚集，修复受损的血管内皮细胞，降低血清血栓素A2(thromboxane, TXA2)和提高前列腺素I2(prostaglandin 12, PGl2)水平，恢复TXA2-PGI2平衡，从而改善股骨头微循环和促进其血供等机制来防治SANFH。研究还发现HBO可以促进抗凝因子的合成和释放，而改善机体高凝状态；随着HBO治疗时间的延长，机体纤溶系统形成了新的动态平衡，有利于降低血液粘稠度，促进纤维蛋白溶解[27]。

3.3 促进血管再生 血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)特异作用于血管内皮细胞，诱导血管生成，并增加血管通透性，在骨的形成与改建中发挥重要作用。研究发现[28]，在ANFH大鼠模型中，高压氧治疗第一疗程VEGF免疫组化染色检测成骨细胞VEGF阳性率上升，第三疗程可见成骨母细胞呈多层粘贴在骨小梁表面，并成批演化为骨细胞，同时在染色阴性区域出现点状新生毛细血管，其机制可能是HBO通过增加VEGF表达促进血管再生。崔操等[29]的研究发现，高压氧治疗组股骨头软骨下区骨小梁表面的成骨细胞和血管出现大量的VEGF阳性表达细胞，光镜下可发现坏死的骨细胞有修复现象，透射电镜可见新生骨细胞。HBO通过上调VEGF表达水平，促进坏死区股骨头微血管的再生，加速侧支循环建立，新骨形成。因此，认为增加VEGF的表达促进血管再生是HBO治疗ANFH可能机制之一。

3.4 促进骨组织再生和修复 骨保护蛋白(osteoprotegerin, OPG)又称为破骨细胞抑制因子，具有骨保护作用，在骨质疏松、骨肿瘤、类风湿性关节炎等骨病的研究及治疗中起重要作用[30]。李琪佳等[31]的动物实验研究发现，创伤性股骨头坏死中OPG蛋白在不同时期表达均明显低于对照组，而且OPG表达随病程的延长逐渐降低。另外，有研究表明SANFH也与下调OPG的表达有关[32]。而且高压氧治疗ANFH的相关机制研究报道结果显示[33]，HBO治疗组较相应的制模组OPG水平明显提高，提示HBO通过OPG调节成骨细胞与破骨细胞的比例来修复股骨头。HBO使OPG含量增加，抑制破骨细胞分化。由于破骨细胞和成骨细胞之间存在动态平衡，破骨细胞的减少，可加速成骨细胞的增殖分化，骨吸收减少而骨形成增多，从而促进坏死股骨头的修复。因此，认为上调OPG的表达从而促进骨组织再生和修复是HBO治疗ANFH的可能机制之一。

3.5 抑制炎症因子释放 炎症因子包括炎症因子包括肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)、白细胞介素(interleukin, IL)等，其中IL-19、IL-20、TNF等参与血管内皮损伤。武连华等[34]研究发现HBO治疗可抑制IL-l9、IL-20的释放，减轻炎症反应，有利于血管内皮组织损伤修复，阻断凝血反应，从而减轻股骨头坏死的程度。研究还发现HBO治疗可抑制实验动物体TNF-α的释放，改善凝血功能的异常，治疗股骨头坏死[35]。因此，认为抑制炎症因子释放是HBO治疗ANFH可能机制之一。

3.6 其他机制 抑制骨髓腔脂肪细胞增生，缓解脂肪代谢障碍[36]；增强成纤维细胞、血管母细胞、成骨细胞和破骨细胞活性，加速骨组织新陈代谢，促进微骨折愈合[37]；促进坏死骨组织修复等。虽然应用HBO治疗ANFH的基础研究已有不少报道，但实验动物模型仍以激素诱导为主，不能系统阐述HBO治疗各种病因所致的ANFH的具体机制，而且HBO对不同阶段ANFH的具体治疗机制也待进一步明确。

4 总结和展望

ANFH是当今医学界难题之一，其发病率和致残率很高，近年来ANFH的治疗逐渐成为研究热点。目前治疗ANFH的方法有减轻负重、药物治疗(如抗凝治疗、双磷酸盐类药物、降脂药物等)、介入治疗、手术治疗、脉冲电磁场疗法、体外冲击波治疗、高压氧治疗等[38]，但仍没有一个明确的治疗指南。当股骨头的坏死进入不可逆阶段时，髋关节置换术则成为其唯一治疗途径。因此，ANFH理想的治疗应在早期阶段，可见早期诊断也至关重要。在股骨头塌陷前进行预防和选择有效的干预措施，以防止病程进展至骨坏死阶段从而尽量保全髋关节和延缓关节置换的时间。HBO治疗在预防和治疗ANFH以及术后康复方面有着积极的作用。HBO治疗甚至可作为首选的治疗手段，而并非仅为辅助治疗。HBO疗法作为近年来骨科领域崭新的非侵入性治疗方法，具有简单、安全、费用低等特点，有助于延缓股骨头坏死进程，甚至通过加强坏死的股骨头血运而逆转病情，使坏死面积减小。此疗法在缺血缺氧性疾病的治疗方面拥有广阔的应用前景，将为广大患者带来更多福音。

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