新生儿红斑狼疮综合征研究进展

廉佳，张峻岭（.天津市儿童医院，天津 30000；.天津市中医药研究院附属医院，天津 3000）

·综述·

新生儿红斑狼疮综合征研究进展

廉佳1，张峻岭2
（1.天津市儿童医院，天津 300200；2.天津市中医药研究院附属医院，天津 300120）

新生儿红斑狼疮综合征属于一种少见的获得性自身免疫性疾病，可出现皮损、先天性心脏传导阻滞及多系统损害，表现无特异性，临床常被漏诊，本文对该病进行了系统性的总结，为临床提供参考。

红斑狼疮；新生儿；房室传导阻滞；自身免疫

新生儿红斑狼疮综合征（Neonatal lupus erythematosus，NLE）是一组包括皮损、先天性心脏传导阻滞（Congenital heartblock，CHB）和（或）多系统损害的临床综合征，属于少见的获得性自身免疫性疾病，常因母体内自身抗体经胎盘进入胎儿体内导致。CHB常为先天性且不可逆性的Ⅲ度房室传导阻滞，严重病例需安装心脏起搏器。皮损表现类似亚急性皮肤型红斑狼疮，为环形红斑样损害，无特异性，常分布在面部、躯干部、手足掌等部位，可自行消退，消退后常不留痕迹，少数可遗留皮肤轻度萎缩。部分患儿母亲并无明确的系统性红斑狼疮（Systemic lupuserythematosus，SLE）等自身免疫性疾病史，仅血清学表现为自身抗体阳性，常为SSA/SSB阳性，患儿皮损表现无特异性，且可自行消退，系统损伤除心脏外均可逐步缓解，因此临床常被漏诊。本文就NLE的病因、流行病学、临床表现、治疗及预后做一综述。

1 病因及流行病学

目前认为NLE的致病原因为母体内自身抗体IgG进入胎儿体内形成抗原抗体复合物引起胎儿组织器官的损害而导致疾病。据统计美国NLE发病率约为1/20 000[1]，我国尚无完整的统计报道，目前发病率未发现明显的种族差异，男女比例约1∶2.3。国外报道患儿母亲常患有SLE（40%）、干燥综合征（Sjogren syndrome，SS）（15%）、或其他自身免疫性疾病，包括抗磷脂综合征、混合结缔组织病、未分化结缔组织病等。同时约30%～50%患儿母亲可无任何临床表现及自身免疫性疾病史，仅血清中可检测出自身抗体[2]。李玲等[3]2011年总结的94例患儿母亲孕前无症状39例（44.8%），孕前和孕期红斑狼疮患者48例（51.1%），与国外报道相似。

自身抗体在NLE的发病中起重要作用，NLE患儿血清检测时常出现抗干燥综合征 A（Sjosren syndrome A，SSA） 和抗干燥综合征 B（Sjogren syndrome B，SSB）抗体阳性（98%～100%、73%～ 76%），少数患儿可同时出现U1RNP阳性（37.5%），极少数患儿可单独出现U1RNP阳性[4]，同时患儿母亲体内存在同样抗体阳性，患儿皮损及心脏组织常可检测到自身抗体免疫荧光阳性，表明SSA/SSB抗体与NLE存在相关性。有研究显示SSA60KD抗体与NLE皮损相关，SSA52KD和（或）SSB抗体与房室传导阻滞相关。U1RNP抗体可能与皮肤损害相关。同时抗体滴度越高临床表现越重[5]。但有资料显示，SSA/SSB阳性孕母的后代仅有1%～2%的新生儿患病[6]，表明可能尚有其他因素参与NLE的发生。确切的发病机制目前尚不明确，目前认为可能与T细胞功能失调和抑制性受体、母体微嵌合体、细胞凋亡及遗传易感性等因素相关。患儿体内抗体常于生后6个月～1岁内降至阴性。

2 临床表现

2.1 皮肤 国外报道约50%会出现皮损[4]，我国NLE患儿皮疹占77.7%[5]，可能与我国报道者多为皮肤科医师有关，主要表现为环形或多环形红斑，部分可出现鳞屑瘀点、溃疡、水疱等，也可表现为亚急性皮肤型红斑狼疮。红斑分布范围广泛，额颞部、后枕部等面部常见，前胸等躯干部、手足及臀部等部位均较常见。皮损出生时即可发生，但常于生后数周（平均3～4周）内出现[7]，报道年龄最大者为生后20周[8]。皮损常在数周至数月（2周～8个月）内经治疗或自行消退，少数皮损消退后可遗留局部表皮萎缩、色素沉着、毛细血管扩张等。皮损组织病理常表现为表皮萎缩，基底细胞液化，真皮及血管周围淋巴细胞浸润；直接免疫荧光显示基底层免疫复合物沉积，其病理改变与亚急性皮肤型红斑狼疮相似[9]。临床上皮损常需与先天梅毒等鉴别，先天梅毒皮损常分布于手足掌、臀部及后枕部等部位。

2.2 心脏 国外报道约50%～60%出现心脏损害[10]，国内仅21%[3]，主要表现为CHB，死亡率20%～30%，通常表现为不可逆的完全性房室传导阻滞，一般为Ⅲ度，Ⅰ、Ⅱ度也有报道，典型的传导阻滞常发生于宫内，但国内报道3度少见。日本1992年报道NLE心脏损害的发生率为11%，但到2005年发生率已达50%[11]，心脏损害的发生是否存在种族差异有待进一步研究统计，亦可能与我国NLE报道者多为皮肤科医师而心脏损害容易被忽略有关。其他心脏损害可见心房增大、房间隔缺损、室间隔缺损、卵圆孔未闭等结构异常[3]，也可表现为心内膜弹力纤维增生症、心肌病、窦性心动过缓等[12]，但无直接证据除外NLE同时伴随有心脏病变。

2.3 肝脏和血液 肝脏疾病发生率约10%，可表现为轻度暂时的肝和（或）脾肿大，轻度转氨酶升高、高结合胆红素血症、胆汁淤积性肝炎等[13]。血液系统常表现为一过性的贫血、血小板减少、粒细胞减少等，发生率约10%[14]，除血小板减少可导致瘀斑、颅内出血等，临床上常无明显症状。

2.4 其他 其他组织及系统的报道较少，可能出现中枢神经系统损害，新生儿期出现并发症的患儿可能导致充血性心力衰竭、肝功能衰竭、肺炎、脊髓病变、血管病变、先天性肾病综合征等严重并发症[15]。

3 诊断

目前常用的诊断标准[16]为美国风湿病协会提出：①NLE的典型症状：典型的类似亚急性皮肤型红斑狼疮表现如环形红斑样丘疹鳞屑样皮损、对光敏感、多见于面部，经皮肤活检病理证实的狼疮样皮损；先天性心脏传导阻滞。②患儿和（或）母亲抗SSA或SSB抗体阳性。因此生后至生后数周发现的环形红斑，伴有浸润性的皮损，或生后早期出现的原因不明的心电图等心脏异常，或贫血、血小板减少等均应注意NLE的可能性，积极追问患儿母亲自身免疫性疾病史。但NLE患儿母亲约30%～50%均无临床症状及既往病史[4，17]，故疑似及高危病例均需检测患儿及母亲自身抗体。

4 治疗及预后

NLE患者除心脏损害外，其他系统表现均为暂时性的，其体内抗体水平在患儿6个月～1岁时会逐渐下降，因此治疗主要为对症治疗。Ⅲ度CHB的损害为先天的永久性的，目前尚无有效治疗，轻度心动过缓患儿通过加强锻炼增加心率，若无其他异常症状，预后尚可。严重病例需安装心脏起搏器[18]，但抗体介导的心脏损害会导致日后出现二尖瓣功能不全和充血性心力衰竭的可能性。部分学者认为丙种球蛋白或血浆置换可能降低抗体滴度，减少肝脏、血液等系统并发症的可能性[19]，但NLE患儿抗体水平及系统损害均可自行缓解，此类治疗无循证医学证据且疗效不肯定[3]。皮损均为暂时性，多数于患儿6个月之内逐渐消退，嘱患儿注意防晒，无需特殊治疗，皮损较重外用弱效激素类药膏可加快皮损消退，部分消退后会遗留轻度皮肤萎缩，症状较重者可适当系统性应用糖皮质激素，但尚有争议[12、20]。大多数NLE预后良好。

目前国内外对NLE患儿及母亲长期的随访研究甚少。国外有报道对NLE母子进行长期随访发现部分NLE患儿在10多年后（多在12岁左右）出现SLE/SS/或其他自身免疫性疾病，包括幼年类风湿性关节炎、桥本氏病、银屑病、先天性甲状腺功能不全等；未发现性别差异[21]。而患儿母亲无症状者日后约1/3出现自身免疫性疾病，包括SLE/SS/皮肌炎、类风湿性关节炎或其他免疫性疾病[21-22]。

有报道对SLE患者妊娠分析显示：SSA/SSB抗体阳性的孕母仅有1%娩出NLE患儿，但其再次妊娠娩出NLE患儿的几率增加到25%[6，23]。孕16～24周母体的自身抗体能够透过胎盘，而胎儿亦处于传导系统发育阶段，因CHB是不可逆的，因此针对抗SSA/SSB抗体阳性的孕母尤其是RO阳性的孕妇，建议妊娠应在病情稳定6个月以上，同时在孕16～ 24周可通过产前超声等检查早期发现房室传导阻滞，并采取一定的产前干预措施，包括地塞米松、硫酸羟氯喹、丙种球蛋白及血浆置换等治疗[24-25]，可能防止NLE的发生。

5 结语

临床上多数NLE患儿母亲既往体健，并无自身免疫性疾病的阳性体征，随着对NLE认识的提高，增加了NLE的检出率，NLE发病率逐年增高。近年来随着对NLE的重视，SLE等自身免疫性疾病既往史或家族史的高危孕妇孕期抗核抗体、孕期超声检查均列入筛查NLE的常规检查范围，可有效预防NLE的发生，为NLE患儿早期干预提供基础。目前国内NLE报道病例主要以皮肤科医师为主，今后需皮肤科、免疫科、妇产科及儿科等各学科相互协作以提高早期诊断，减少漏诊。同时需对NLE患儿及母亲、自身免疫性疾病患者及家系、仅表现为SSA/ SSB抗体阳性的女性妊娠情况，及仅表现有皮损的NLE患儿等情况进行长期的随访研究，以掌握更全面客观的循证医学证据及预后情况，便于NLE的防范和治疗。

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