半乳糖凝集素3与心力衰竭关系的研究进展

张跃华 李树仁

·综述·

半乳糖凝集素3与心力衰竭关系的研究进展

张跃华 李树仁

心力衰竭现已成为威胁患者生命的主要心血管疾病之一，早发现、早诊断、早治疗是目前减缓心力衰竭继续恶化的有效措施。近几年半乳糖凝集素3(Gal-3)与心力衰竭的关系一直备受关注。已有研究证实，Gal-3参与了心室重构和心力衰竭病理生理发展过程。因此，Gal-3可能在心力衰竭的诊断和治疗过程中起着重要作用，本文将对此进行综述。

半乳糖凝集素3； 心力衰竭； 心室重构； 半乳糖凝集素3抑制剂

【Keywords】 Galectin 3； Heart failure； Ventricular remodeling； Inhibitor of galectin 3

冠心病是一种常见的心血管疾病，近年来发病呈年轻化趋势，已成为威胁人类健康的主要疾病之一。急性心肌梗死是冠心病的主要类型，而心力衰竭又是急性心肌梗死的常见并发症。已有研究证实心力衰竭发生、发展与正常心肌细胞被肌原纤维替代密切相关，同期研究表明半乳糖凝集素3(galectin 3，Gal-3)促进心肌纤维化，参与心肌炎性改变和心室重构等过程[1]。所以Gal-3有可能作为一种新型的心力衰竭指标，运用在心力衰竭的诊断和预后评估方面，而其抑制剂也将成为治疗心力衰竭的一个新方向。本文结合Gal-3的生物学功能对其在心力衰竭诊断及治疗中的作用进行综述。

1 Gal-3的基本特征与分布

Gal-3是Galectins家族唯一的嵌合体成员，由一个糖基与非糖基配体交联结合而成，分子量为32 kD。在人类基因组中由单个基因编码，位于14号染色体921-22位点，总长为17 kD。Gal-3包括3个结合域，NH2末端结合域、1个糖结构识别域和1个特有富含甘氨酸和脯氨酸重复序列的结构域。NH2末端结合域包括控制细胞靶向的12个氨基酸残基，为与具有糖轭合物的细胞表面结合时可被胰蛋白酶裂解为包括140个氨基酸残基的糖结合识别域[2]。

Gal-3是一种可溶性的β-半乳糖苷结合蛋白，广泛分布在心、肾、肝、肺及肠道等组织器官中，在被激活的巨噬细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞中高度表达[3]，其主要定位于细胞质，但在细胞核和细胞表面也有表达。Gal-3的生物学功能与其细胞内定位有关，在静止期细胞中，主要分布在胞浆；而对于增殖期细胞，则主要分布在细胞核。Gal-3主要通过互补决定区(complementarity-determining region，CRD)与细胞内的糖蛋白、细胞表面分子和细胞外基质相互作用。

2 Gal-3的生物学功能

Gal-3有多种生物学功能，其能和细胞表面及细胞外基质多种配体结合，在一系列生理及病理过程中扮演重要角色，包括细胞凋亡、粘附、增殖、迁移、炎症应答、免疫应答和纤维化过程等[4]。

2.1 促进炎症反应

Gal-3是一种强大的炎症信号，其促炎作用表现在以下几个方面：(1)促进中性粒细胞和单核细胞活化；(2)诱导肥大细胞炎症介质释放；(3)促进中性粒细胞和层粘连蛋白及内皮细胞的粘附；(4)趋化单核巨噬细胞，促进巨噬细胞游走。

2.2 促进纤维化

巨噬细胞分泌Gal-3，Gal-3作为旁分泌和内分泌因素激活其他巨噬细胞、心肌成纤维细胞和成纤维母细胞。这些细胞被激活后，发生增殖并分泌Ⅰ型胶原蛋白。Ⅰ型胶原蛋白不可逆地相互交联构成胶原蛋白并最终导致纤维化。研究表明，Gal-3参与肝脏、血管、肾脏、肺和心脏等的纤维化过程[4]。

2.3 调节免疫应答

Gal-3主要参与先天性免疫应答，在多种免疫细胞中均有表达，包括树突状细胞、自然杀伤细胞、活化的T细胞和B细胞。其中，在人类活化的原始T细胞中，Gal-3促进1型辅助T细胞(Th1)生长，限制2型辅助T细胞(Th2)和调节性T细胞(Treg)的分化来介导免疫应答。

3 Gal-3与心力衰竭的关系

3.1 Gal-3在心力衰竭中的作用机制

正常心肌细胞被肌原纤维蛋白置换是心力衰竭发生、发展的最终途径。机体各神经内分泌激素可激活炎症细胞，这些炎症细胞被激活后，开始增殖并分泌Ⅰ型胶原蛋白。Ⅰ型胶原蛋白不可逆地相互交联构成胶原蛋白并最终导致心肌纤维化。Gal-3作为主要促有丝分裂原，通过凝集素和碳水化合物相互作用刺激肌成纤维细胞的增殖和胶原合成。

Martínez-Martínez等[5]的实验结果表明，Gal-3可能是一个新的连接心肌纤维化和心肌炎症的分子机制。Gruson等[6]从心力衰竭患者心尖部取样测定Gal-3水平，结果显示Gal-3 mRNA和蛋白水平显著升高。Weir等[7]对100例急性心肌梗死伴左室功能不全住院患者测定Gal-3和细胞外基质标志物水平，结果发现Gal-3水平与基质金属蛋白酶3和单核细胞趋化因子显著相关，提示Gal-3参与了细胞外基质代谢和左心室重构。Calvier等[8]为了观察Gal-3是否参与了血管纤维化，用醛固酮分别喂养野生型和敲除Gal-3基因大鼠，结果显示醛固酮可诱发野生型大鼠的Gal-3 基因表达、炎症和Ⅰ型胶原蛋白的合成，但敲除Gal-3 基因的大鼠对醛固酮无反应，提示血管平滑肌细胞对醛固酮诱导的炎症和纤维化作用需Gal-3参与，Gal-3在血管纤维化中起关键作用。Sharma等[9]将低剂量Gal-3持续灌入健康大鼠的心包，4周后诱导了左室心功能不全，检测到Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白含量的增生，且前者是后者的3倍，Ⅰ型胶原蛋白是僵硬的纤维状蛋白，而Ⅲ型则是有弹性的胶原蛋白，间接证实Gal-3可引起心肌组织僵硬度增加导致左室功能不全。相似的还有Li等[4]的研究也证实了Gal-3参与心脏的纤维化过程。

3.2 Gal-3对心力衰竭的诊断和预后评估价值

Gal-3参与了心肌纤维化和心肌重构的过程，后者是导致心力衰竭发生、发展的重要病理基础，故从理论上其可作为心力衰竭诊断和预后评估的标志物。2010年，食品药品监督管理局批准了Gal-3作为心血管疾病生物标志物的临床试验，近几年Gal-3已成为欧美国家临床诊断和评估心力衰竭近期预后的新的生物标志物。2014年，中国心力衰竭诊断和治疗指南中已将Gal-3作为心力衰竭诊断和预后的评价指标(Ⅱb，B类)，这个新颖的生物标志物正逐渐应用于临床。

到目前为止，已有大量临床研究证实心力衰竭患者血浆Gal-3增高对心力衰竭的早期诊断和预后具有一定参考价值。Schindler等[10]的前瞻性研究对Gal-3、B型利钠肽(BNP)和高敏肌钙蛋白I(hs-cTnI)在5个时间点内对短期生物变异进行评估。长期(3个月)生物变异评估样品在入选后4、8和12周。结果发现，与BNP和hs-cTnI相比，Gal-3是体内发生生物变异最小的。这也表明Gal-3对心力衰竭的诊断有很好的稳定性。Lok等[11]对240例纽约心脏协会(NYHA)心功能分级Ⅲ和Ⅳ级的心力衰竭患者随访(8.7±0.2)年，患者平均年龄(71.0±0.2)岁，其中73%为男性。测定NT-proBNP与Gal-3水平、比较超声心动图基线水平和3个月内超声心动图变化。基线平均左室舒张末期容积(left ventricular end diastolic volume，LVEDV)为267 ml，根据患者LVEDV变化分为3组。与LVEDV稳定或增加的患者相比，LVEDV随时间降低的患者Gal-3水平显著降低，而NT-proBNP水平无明显差异。多元线性回归分析显示，Gal-3水平与LVEDV改变呈正相关。此外，经过长期随访发现Gal-3是预测心力衰竭死亡率的重要因子。因此，Gal-3联合超声心动图对预测慢性心力衰竭患者的长期死亡率有重要作用。Feola等[12]的研究也表明，Gal-3对慢性心力衰竭患者的出院及预后有较好的预测价值。Meluzín等[13]的研究表明，与其他心力衰竭指标相比，Gal-3有助于射血分数保留心力衰竭的早期诊断。Yu等[14]的研究表明，Gal-3在诊断心力衰竭时其敏感性与特异性有优势，联合测定NT-proBNP，预测心力衰竭患者的预后与病死率效果最佳，价值优于任何单一标记物的作用。Chen等[15]对通过Gal-3检测来预测心力衰竭患者死亡率的研究进行荟萃分析发现，高浓度Gal-3与急性和慢性心力衰竭的死亡率相关。Maiolino等[16]纳入了1 013例冠心病合并心力衰竭的患者，行冠状动脉造影并长期随访，对年龄、体质指数、肾小球滤过率、左心室射血分数和冠状动脉狭窄程度等因素行校正后，发现Gal-3是冠心病合并心力衰竭患者发生心血管疾病死亡的一个独立预测因子。Stolen等[17]在一个除颤器植入伴心脏再同步化治疗的多中心研究中发现，Gal-3可作为心功能Ⅰ级或症状性心力衰竭患者预后的独立预测因子。Meijers等[18]综合分析了3组队列研究中的902例心力衰竭住院患者，与入院时基线Gal-3<17.8 μg/L的患者相比，高于此浓度的患者出院后30、60、90和120 d的再入院比值比分别为2.80、2.61、3.01和2.79，在调整了年龄、性别、肾功能等指标后，Gal-3为再入院的独立预测因子。Francia等[19]研究结果显示，植入心律转复除颤器的心力衰竭患者中发生室性心动过速/心室颤动者的Gal-3水平明显升高，多因素分析显示Gal-3可预测植入心律转复除颤器患者发生室性心动过速和心室颤动的风险。Djoussé等[20]通过分析医师健康研究中的数据，应用前瞻性、巢式病例对照研究方法，入选462例病例组，并根据年龄、种族和血液标本采集时间等配对462例对照组，结果显示Gal-3 与心力衰竭呈非线性关系。

3.3 Gal-3抑制剂在心力衰竭中的治疗作用

Gal-3是巨噬细胞分泌的1种β-半乳糖结合蛋白，作为炎症和心肌纤维化的主要介质在心室重构和心力衰竭病理生理发展过程中起重要作用，故可将Gal-3作为抗心室重构的一个治疗靶点。

Calvier等[21]在醛固酮增多症试验中发现，Gal-3表达增加与心脏和肾脏纤维化相关。用药物抑制或阻止Gal的作用或Gal-3基因中断，心脏和肾脏纤维化减轻。Gal-3可作为一个药理干预的新靶点。Lin等[22]实验证实，醛固酮和Gal-3是导致心肾损伤的两个因素，Gal-3在醛固酮诱发的心肾纤维化患者中可视为潜在治疗靶点，与其相关的抑制剂修饰柑橘果胶(modified citrus pectin，MCP)有可能被用于临床治疗。Vergaro等[23]对抑制Gal-3途径防止小鼠异丙肾上腺素引起的左心室功能障碍和纤维化研究中发现，注射异丙肾上腺素后，醛固酮拮抗剂和MCP联合使用可降低Gal-3基因表达和蛋白质含量。与单独使用MCP或醛固酮拮抗剂相比，Gal-3和醛固酮的拮抗剂联合应用在心脏肥大、炎症和纤维化方面治疗效果更加明显。抑制Gal-3和醛固酮可反转异丙肾上腺素引起的左心室功能障碍，减少心肌炎症和纤维化发生。Gal-3抑制剂可能成为一种新型的心力衰竭治疗药物。MCP是动物模型中常用的Gal-3抑制剂，在多个实验中被证实能减弱炎症反应和纤维化。Gal-3抑制剂能够改善心脏纤维化，提高心室功能，这也间接证实了Gal-3与促进心室重构有关，也为Gal-3成为心力衰竭新的潜在治疗靶点提供了依据。

4 小结和展望

虽然大量研究证实了Gal-3在炎症反应和纤维化过程中的作用，间接反映Gal-3与心力衰竭心室重构有关，但其机制尚不明确，需要更多的实验室及临床研究来推动Gal-3在心力衰竭领域的研究进展。目前Gal-3和心力衰竭的关系一直停留在诊断和预后评估方面，而对Gal-3的治疗价值研究甚少。近期其抑制剂如N-乙酰-丝氨酸-天冬氨酸-赖氨酸-脯氨酸(N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline，Ac-SDKP)、MCP等在动物实验中被广泛应用，而临床上Gal-3抑制剂在心力衰竭中的运用极少。虽然近几年不断有新药问世，但心力衰竭患者的预后仍不容乐观，在新药物发展的道路上基于大规模临床试验的循证医学证据是必不可少的，同样地，Gal-3相关抑制剂可能会给心力衰竭的治疗注入新力量，但Gal-3能否真正成为心力衰竭的治疗靶点，仍有待于进一步研究。

利益冲突：无

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(本文编辑：谭潇)

Researchadvancesinrelationshipbetweengalectin3andheartfailure

ZhangYuehua，LiShuren

DepartmentofCardiology，HebeiGeneralHospitalAffiliatedtoHebeiMedicalUniversity，Shijiazhuang050051，China

Correspondingauthor：LiShuren，Email：lsr64@126.com

Heart failure has become one of the major cardiovascular diseases that threatened the life of patients. Early detection，diagnosis and treatment are effective managements to alleviate the worsening of heart failure. The relationship between Galectin 3(Gal-3)and heart failure has been concerned in recent years. Previous studies have confirmed that Gal-3 was involved in ventricular remodeling and pathophysiological process of heart failure. Therefore，Gal-3 may play an important role in the diagnosis and treatment of heart failure. In this article，recent progress in the relationship between Gal-3 and heart failure was reviewed.

李树仁，电子信箱：lsr64@126.com

10.3969/j.issn.1007-5410.2017.04.018

2016-10-31)

050051 石家庄，河北医科大学附属河北省人民医院心内一科