急性ST段抬高心肌梗死溶栓结合经皮冠状动脉介入治疗研究进展

李春洁 李景悦 冯超 黄奎 马宇 丛洪良



·综述·

急性ST段抬高心肌梗死溶栓结合经皮冠状动脉介入治疗研究进展

李春洁 李景悦 冯超 黄奎 马宇 丛洪良

急性心肌梗死； 溶栓； 经皮冠状动脉介入治疗

《中国心血管病报告2015》数据显示，心血管疾病死亡占城乡居民总死亡原因的首位，农村为44.60%，城市为42.51%[1]。未来10年心血管病患病人数仍将快速增长，相关医疗费用给国家和个人带来了巨大的经济负担，已成为重大的公共卫生问题。近年来，冠心病发病率逐年升高且患者趋向年轻化。急性心肌梗死常导致冠心病患者心律失常及心搏骤停，甚至导致患者猝死。再灌注治疗是急性心肌梗死，尤其是急性ST段抬高心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者首要的治疗方法和挽救生命的关键环节。直接经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)和溶栓治疗是STEMI患者主要的再灌注治疗策略。李静等[2]报道2001-2011年中国东部城市STEMI住院患者诊疗趋势， 2001、2006、2011年接受直接PCI比例分别为21.0%、29.7%和40.3%(P<0.001)，但总再灌注治疗率分别为58.5%、58.0%和55.5%(P=0.230)，住院7 d内病死率分别为7.8%、7.0%、6.1%，死亡+放弃治疗率分别为8.3%、8.6%、7.4%，差异均无统计学意义(均P>0.05)，表明整体诊疗情况与指南推荐之间还存在明显差距，且患者结局并未改善。

近年来，溶栓与PCI联合治疗越来越受到重视。溶栓治疗简单易行且已广泛应用，具有时间优势，更容易在基层医院推广，但是溶栓治疗再灌注不够充分，再发心肌梗死发生率高，存在脑血管出血风险。直接PCI恢复心外膜血流安全可靠，但是只能在具备PCI条件的医院施行，因此行PCI的时间优势大大降低。另外，直接PCI术中相关血管无复流(no reflow)现象降低了其临床获益。溶栓与PCI联合治疗策略融合互补，是有可能提高再灌注治疗效果的途径。

1 溶栓与PCI联合治疗的可行性

溶栓后行PCI一度被质疑[3-4]。溶栓后机体处于纤溶激活和高凝状态，凝血酶原转变成凝血酶增多，而凝血酶是最强的血小板激活剂，因此溶栓后血小板被异常激活，血栓形成，未及时给予快速起效的抗血小板药物，导致冠状动脉不良事件增多[5]。对于溶栓未成功的患者，进行补救性PCI，虽有一定的疗效但仍然有较高的死亡率，这与溶栓后行PCI术时间过长，心肌缺血绝对时间延长有关，从而降低PCI术的临床获益。

随着介入技术、器械、溶栓/抗栓药物的进展以及对时间窗的深入研究，对易化PCI(发病12 h内,拟行PCI患者于术前有计划地预先使用溶栓或抗血小板药物)的治疗理念更新为溶栓后PCI。已有临床研究和荟萃分析为溶栓后PCI(特别是溶栓后早期PCI)提供了一定临床依据。

STREAM研究[6]纳入了1892例发病3 h内，且1 h内无法接受直接PCI的STEMI患者，随机分为溶栓后早期常规介入治疗组及直接PCI组，主要复合终点事件为随访后30 d死亡、卒中、充血性心力衰竭及再发心肌梗死发生率。结果显示，两组患者主要复合终点事件发生率比较，差异无统计学意义(12.4%比14.3%，RR0.86，95%CI0.68～1.09,P=0.21)，提示对于起病时间早而未能及时接受直接PCI的STEMI患者，溶栓后早期常规介入治疗有优于直接PCI的趋势。

盛宇峰等[7]对比了132例经溶栓后时间优化PCI或者直接PCI的STEMI患者资料，包括治疗6个月内主要不良心脏事件[包括心源性休克、充血性心力衰竭、再发心肌梗死、左心室射血分数(LVEF)、N末端B型脑钠肽前体(NT-proBNP)]。结果显示，溶栓后时间优化PCI组与直接PCI组，术后6个月主要不良心脏事件、心源性休克再入院率、LVEF和NT-proBNP指标比较，差异均无统计学意义。早期及时溶栓后时间优化PCI对STEMI患者长期预后影响和直接PCI相当，是直接PCI一个有效安全的替代策略。另一项荟萃分析报道，溶栓后早期介入治疗组的死亡率相对直接PCI组，相对危险度为0.88，95%CI0.63～1.25，主要终点事件(心源性休克、充血性心力衰竭、再发心肌梗死)两组间比较，差异均无统计学意义[8]。

2012年《欧洲心脏病学学会(ESC)STEMI治疗指南》[9]指出，成功溶栓后3～24 h应进行早期的冠状动脉造影(Ⅱa, A)，而中国2015《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》[10]进一步指出，对于溶栓后患者，无论临床判断是否再通，均应早期(3～24 h)进行旨在介入治疗的冠状动脉造影，而溶栓后PCI的最佳时机仍有待进一步研究。不具备冠状动脉造影和(或)PCI条件的医院，在溶栓治疗后应将患者转运到具备PCI条件的医院(I,A)[10-12]。这对于STEMI患者溶栓并在适当的时间内接受PCI，尤其是对于不具备直接PCI的医院是一种可行的治疗策略。临床上大部分STEMI患者无法及时地在指南所推荐的时间窗内接受直接PCI，而溶栓治疗或许能成为连接STEMI患者与介入治疗的桥梁。

2 溶栓与PCI联合治疗疗效的影响因素

2.1 时间窗的选择与治疗效果

溶栓后时间优化PCI时间窗是重要的指标。溶栓后过早地进行PCI将增加风险，且没有更大获益。CARESS研究[13]将溶栓后PCI的时间窗选择为<6 h，溶栓转运组给予半量瑞替普酶，立即转运行PCI，与溶栓后保守治疗组比较，30 d主要不良事件(死亡、再发心肌梗死、顽固性心绞痛)发生率显著降低(4.4%比10.7%，P=0.004)，但30 d严重出血及卒中发生率，差异无统计学意义。ASSENT-4研究[4]是一项多中心、随机、对照研究，拟入选4000例心肌梗死患者，比较全量替奈普酶溶栓易化PCI与直接PCI的疗效，但由于易化PCI组30 d死亡率显著高于直接 PCI组，因此仅入选1667例被数据与安全监督委员会提前中止研究。ASSENT-4研究反向证明了，溶栓后过早进行PCI(1～3 h)并未使STEMI患者获益。Shen等[14]研究报道，溶栓-介入中位时间6.5 h并不升高出血、无复流和30 d主要不良心脏事件(心源性死亡、心源性休克、充血性心力衰竭、再发心肌梗死)发生率，溶栓后早期PCI安全且有效，溶栓后3～12 h 内行PCI，其心肌与血管的再灌注最佳。2015年版《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》[10]提出溶栓成功后常规早期行PCI的最佳时间窗应该在溶栓后3～24 h(Ⅱa，B)。

2.2 特异性溶栓剂的选择与治疗效果

溶栓后PCI的疗效和安全性，与溶栓药物的使用密切相关。2015年版《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》[10]指出，首选特异性纤溶酶原激活剂(尿激酶原、阿替普酶、瑞替普酶)，因其溶栓治疗的血管再通率高，出血并发症发生率低，可以最大限度挽救心肌，降低不良事件发生率。2016版《急性ST 段抬高型心肌梗死溶栓治疗的合理用药指南》[12]进一步指出，STEMI 静脉溶栓治疗系一次性、关键性、机会性的时间窗治疗，故应首选特异性纤溶酶原激活剂，仅在无上述特异性纤溶酶原激活剂时应用非特异性纤溶酶原激活剂。

3 冠状动脉内小剂量溶栓治疗的探索

近年来，PCI术中经冠状动脉内给予溶栓剂的治疗，是对溶栓与PCI联合治疗的另一种探索。急性心肌梗死后冠状动脉内给予溶栓剂，可以恢复冠状动脉血流灌注，并减轻冠状动脉血栓负荷，缩小心肌梗死面积，保护濒死心肌，降低死亡率。对于支架内血栓形成、冠状动脉内血栓抽吸失败或者特殊类型的冠状动脉病变患者，适当在冠状动脉内给予小剂量溶栓剂可有较好疗效[15]。目前无复流发生机制尚未完全明确，一般认为与术中物理作用导致微小血栓的脱落栓塞、心肌微小血管痉挛，冠状动脉粥样硬化斑块中脂质碎片、基质成分、内皮细胞、炎性细胞及血小板黏附聚集造成微小血管损伤等原因有关，导致心肌灌注障碍。有研究认为PCI术后斑块或血栓组织被挤压脱落至远端也是导致微血管栓塞的重要原因之一[16]。这为冠状动脉内小剂量溶栓的治疗提供理论依据。Reinstadler等[17]研究发现ST段回落率是急诊PCI术后心肌灌注的指标，并且是STEMI患者PCI术后12个月内主要不良心血管事件的预测因素。近期也有小样本研究结果证实，冠状动脉血栓抽吸失败的STEMI患者，经冠状动脉注射小剂量溶栓剂，患者TIMI血流分级及心肌灌注显影分级改善，心电图显示ST段明显回落[18]。刘净敏等[19]对135例急诊PCI患者进行随机分组，在常规治疗基础上分别经球囊导管给予尿激酶原和生理盐水，PCI术中对伴有血栓形成的患者注射尿激酶原，可以明显改善STEMI患者术后的ST段回落率、室壁运动积分、室壁运动积分指数、LVEF(P<0.05)，改善心肌组织灌注，可供参考探索方向，但仍需大样本、多中心、随机对照研究进一步证实。

溶栓与PCI联合治疗仍有许多问题亟待研究和解决，如进一步明确溶栓后PCI的最优化时间窗，优化溶栓后PCI方案(如溶栓药物的剂量、如何使用抗血小板药物等)，规范溶栓后PCI分诊、转诊制度等。目前，在全国范围内推进“胸痛中心”，其中很重要的一部分就是基于建立区域性STEMI救治网络，通过安全高效的急诊转运网络模式的搭建，促进基层医疗中心水平提升，定点帮扶和转诊溶栓后STEMI患者，提高治疗的疗效和安全性。

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10.3969/j.issn.1004-8812.2017.05.011

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2017-01-05)