血小板致动脉粥样硬化作用机制的研究进展

陈 婧， 宋亚楠， 黄浙勇

复旦大学附属中山医院心内科, 上海市心血管病研究所，上海 200032

·综述·

血小板致动脉粥样硬化作用机制的研究进展

陈 婧， 宋亚楠， 黄浙勇*

复旦大学附属中山医院心内科, 上海市心血管病研究所，上海 200032

血小板是由骨髓巨核细胞生成的一类重要血细胞，主要参与机体止血、凝血、血栓形成及器官移植排斥等，且在维持机体血管损伤修复平衡、保持内环境稳定等方面起重要作用。血小板还可与多种细胞及因子结合，参与级联炎症反应，促进动脉粥样硬化形成。血小板通过各种表面受体、胞内信号转导分子、多种细胞因子实现其功能。血小板及相关分子的研究和应用，对于阐述动脉粥样硬化病变的发生机制十分重要，在监测心血管事件的发生发展中具有潜在的应用前景。

血小板；动脉粥样硬化；细胞因子；分子成像

血小板源于骨髓巨核细胞，广泛参与机体多种生理与病理反应，如止血级联反应、免疫炎症、血管修复新生[1-2]。同时，血小板及相关细胞因子也可导致动脉粥样硬化，在致死性心血管事件的发生过程中扮演重要角色。

1 血小板的主要生理及病理功能

1.1 参与止血 血管损伤后，血小板分泌产物促进血管收缩，减慢血流速度，促进多种凝血相关因子释放，使血小板黏附、激活、聚集，进而导致血栓形成和血液凝固。此外，血管损伤后，血小板黏附于血管内皮细胞，填补血管损伤后留下的空隙，并融入血管内皮细胞，在保证血管壁正常通透性的同时对其进行修复。

1.2 参与免疫炎症反应 外周血循环中出现病原体时，血小板Toll样受体(TLR)表达可增多，加速血小板捕捉、绑定病原体[3]；随后，激活的血小板通过各类细胞因子和趋化因子，动员各类免疫细胞并与之相互作用，促进其发挥效应，如血小板招募吞噬细胞将病原体清除或直接分泌抗菌介质杀死细菌。

1.3 参与肿瘤生成 血小板在恶性肿瘤的生长过程中也发挥重要作用[4]。血小板可以刺激毛细血管基底膜基质的增长，促进血管形成，加速肿瘤生长。血小板进入肿瘤脉管系统后，受到肿瘤组织分泌物的影响，容易滞留，导致机体凝血功能异常。因此，癌症患者常出现异常出凝血症状，同时血栓栓塞事件(如深静脉血栓和肺栓塞)的发生风险增加。

2 血小板相关细胞因子致动脉粥样硬化作用

血小板在动脉粥样硬化发展过程中发挥关键作用，其相关细胞因子参与促进动脉粥样硬化斑块形成的过程[5-6]。

2.1 CD40/CD40L CD40是与T细胞和B细胞功能有关的一种表面抗原，表达于B细胞、活化的单核/巨噬细胞、树突状细胞、造血祖细胞、上皮细胞、内皮细胞和一些肿瘤细胞系。CD40可以调节非受体型酪氨酸蛋白激酶(如Lyn、Fyn等)的活性，还可以活化PI3K、磷酯酶Cg 2、 Rel/NF-κB转录因子，诱导Bcl-xl、Cdk4和Cdk6蛋白表达。

血小板-血管内皮细胞共聚体形成：CD40L可以诱导内皮细胞释放或上调趋化因子(如CCL2，CCL5)、黏附分子(如ICAM-1，VCAM-1)、金属蛋白酶(如MMP-1/2/3/9)和组织因子等，促进炎性反应发生或介导血小板-内皮细胞共聚体形成。该共聚体通过招募白细胞，加强炎症反应，进而促进动脉粥样硬化形成。

血小板-白细胞共聚体的形成：虽然CD40与血小板激活、聚集无关，但当血小板缺乏CD40时，白细胞招募明显受损，血小板-白细胞共聚体形成并释放趋化因子CD40L[11]。在Apoe基因敲除小鼠模型中分别注入CD40-和CD40+的血小板，发现CD40-模型中白细胞黏附明显减少，动脉粥样硬化斑块及脂质核心相对较小，病变处血小板-白细胞共聚体、巨噬细胞、中性粒细胞及胶原蛋白少于CD40+模型，IL-1β水平降低(IL-1β主要由血小板刺激白细胞分泌)[12]。CD40L激活CD40后，二者相互作用，促进B细胞增殖，产生免疫球蛋白，引发炎症反应，进而发生血小板-血管内膜-白细胞交互反应， 促进动脉粥样硬化进展[12]。

血小板在血管损伤后会率先应答并招募白细胞到炎症组织[13]。血小板CD40、CD40L产生不足时，白细胞黏附血栓的效率明显降低；用抗CD40L抗体治疗血栓时，血栓附近白细胞招募几乎停止。当机体缺乏CD40L或CD40时，机体形成的动脉粥样硬化病变多为稳定小斑块[8]。

此外，CD40-CD40L复合物还被视为心肌梗死早期标志物。当急性心肌梗死发生时，循环中CD40-CD40L浓度会迅速升高[10]。

2.2 趋化因子配体4(CXCL4)和趋化因子5(CCL5) CXCL4是由血小板释放的趋化因子之一，主要激活CXCR3受体发挥作用。生理状态下，血浆CXCL4水平远高于其他趋化因子。高浓度CXCL4可抑制先天性和获得性免疫细胞的增殖、分化和凋亡[14]。CXCL4在人动脉粥样硬化病变的早期和晚期均有表达，并已证实其表达与临床症状严重程度成正比。CXCL4缺乏小鼠模型中，动脉粥样硬化病变较小且巨噬细胞浸润较少[15]。此外，在T细胞与血小板交互作用中，CXCL4扮演重要角色[15-16]。

CCL5是血小板转录过程中表达量最多的趋化因子，主要激活CCR5和CCR1受体。血浆CCL5水平升高可使血小板数增多、平均血小板体积增加，P-选择素激活，白细胞-血小板复合物也随之增多，从而加速动脉粥样硬化的发生发展[17]。通过药物阻滞小鼠模型体内的CCR5，可以减少动脉硬化的发生[17]。

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将活化的血小板与炎性细胞共培养时，一方面，血小板分泌CXCL4、CCL5增加，CXCL4-CCL5复合物形成增多，促进CXCL4诱导CCL5触发单核细胞反应；另一方面，炎性细胞增殖扩散等过程受到CXCL4调节，CXCL4通过限制中性粒细胞、单核细胞凋亡以促进其生存。缺乏巨噬细胞集落刺激因子时，单核细胞表型改变，分化为巨噬细胞和树突状细胞。 CXCL4诱导巨噬细胞呈现出一个不同亚型，这种类型的巨噬细胞被称为4型巨噬细胞，与动脉粥样硬化关系密切[18]。

CD163是血红蛋白-结合珠蛋白的清道夫受体复合物，在清除血红蛋白中起着重要的作用。血红素加氧酶-1(HMOX-1)具有预防动脉粥样硬化的作用，在HMOX-1缺失小鼠模型中，巨噬细胞保护小鼠免受肥胖诱导的炎症和胰岛素抵抗的伤害，动脉硬化发生减少。CXCL4可通过下调CD163表达抑制动脉粥样硬化斑块的形成。而缺乏CD163的巨噬细胞吞噬血红蛋白-结合珠蛋白后不能上调HMOX-1[19]。因此，CXCL4具有间接调节HMOX-1的作用。

此外，CXCL4还可通过促进巨噬细胞招募脂质,吸收氧化低密度脂蛋白(oxLDL)，导致泡沫细胞形成增多，加速动脉粥样硬化形成。

2.3 血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa、GPⅠbα、GPⅠb-Ⅸ及vWF因子 活化的血小板发挥黏附作用时，需要借助其他细胞因子来完成。整合素GPⅡb /Ⅲa(αⅡbβ3)在血小板黏附过程中起重要作用。Massberg等[20]研究发现，缺失αⅡbβⅢ时血小板无法黏附到apoE-/-小鼠动脉内皮细胞上。GPⅠb-Ⅸ复合体与vWF因子结合是血小板体外激活的关键步骤。GPⅠb-Ⅸ缺乏或功能障碍会导致Bernard-Soulier综合征，患者表现为出凝血功能紊乱等症状。Zhou 等[21]研究表明，在GPⅠbα表达功能异常的小鼠模型中，动脉粥样硬化发生率明显下降。因此，阻滞GPⅡb/Ⅲa 或 GPⅠbα，均会减少单核细胞招募，从而减少动脉粥样硬化发生。此外，vWF也具有调节血小板黏附并参与动脉粥样化病变形成的功能。注入vWF后，小鼠模型中促炎介质表达增多，ICAM-1、MMP-9和髓过氧物酶升高，中性粒细胞招募增多。

抑制上述物质交互作用，可能会减少动脉粥样硬化形成[22]。研究[22]模拟了遗传性血小板疾病，如血小板无力症[由GPⅡb和(或)GPⅢa异常引起]，导致血小板对多种诱聚剂(如腺苷二磷酸、凝血酶、胶原等)的先天性遗传性无聚集或反应减低。超声示，血小板无力症患者中超过半数出现颈动脉斑块。结果提示，减少GPⅡb /Ⅲa并未消除动脉粥样硬化的发生。因此，动脉粥样硬化过程中，由GPⅡb /Ⅲa介导的与血管壁相互作用的血小板似乎可以由其他血小板取代。

2.4 其他细胞因子 (1)CXCL12又称基质细胞衍生因子1α(SDF-1α)，主要存储于血小板α-颗粒。CXCL12通过CXCR4和CXCR7定位于血管内皮和平滑肌祖细胞，参与调节机体炎症反应平衡[23]。血小板激活后通过释放大量CXCL12，表达CXCR4和CXCR7增多，促使平滑肌祖细胞被动员进入血管壁，使动脉粥样硬化斑块形成加速、新生血管增多。CXCL12的释放加速胶原蛋白激活或内皮细胞的黏附和分化。血浆中CXCL12处于较高水平时可以预测冠状动脉粥样硬化和心肌梗死的易感风险。(2)CXCL5具有促进血管硬化、增强巨噬细胞内胆固醇流出和调节泡沫细胞形成的能力[24]。(3)巨噬细胞移动抑制因子(MIF) 是类似于CXCL8的二聚体，参与绑定并激活CXC趋化因子受体，存储于血小板α-颗粒之中，与血小板激活相关[25]，对动脉粥样化形成发挥促进作用。(4)CXCL16 是唯一包含1个跨膜域的趋化因子。CXCL16是由多种细胞表达的炎症标志物，与动脉粥样硬化和急性冠状动脉综合征有关。裂解的CXCL16可以作为T细胞趋化因子附着于细胞膜，转变为黏附受体和胞饮氧化脂蛋白。敲除CXCL16的小鼠模型中，细胞内胆固醇流出明显减少，T细胞和巨噬细胞归巢效应增强，促进动脉粥样硬化[26]。急性冠脉综合征中，CXCL16在外周血中含量增多，同时活化血小板上调。

3 血小板促进动脉粥样硬化斑块形成的影响因素

3.1 血脂对血小板的影响 血脂是动脉粥样硬化的危险因素。胆固醇代谢异常会影响血小板数量和功能。高胆固醇血症增加动脉粥样硬化和血栓形成的风险。

研究[27]发现，血浆脂质水平特别是非高密度脂蛋白(non-HDL)水平升高可动员骨髓造血祖细胞，促进骨髓造血，使巨核细胞数量增加，血小板增多、增大。未脂化的胆固醇增多还可促进循环中的血小板更新和清除，导致新生血小板及未成熟血小板增多。

血浆胆固醇还可以调节血小板活化状态。高胆固醇血症患者活化血小板常增多，凝血功能增强，机制如下：(1)高脂血症时氧化低密度脂蛋白或氧化磷脂增加，作为血小板CD36配体，激活血小板；(2)脂质氧化后促进源于单核细胞的促凝血微粒形成；(3)摄入胆固醇负荷量增加也可以增加血小板激活概率。高脂血症还会缩短血小板生存周期[28]。

高胆固醇血症时，外周血中性粒细胞和单核细胞的数量增加，促胆固醇流出受体增加；oxLDL刺激血小板，形成血小板单核细胞聚合物(PMA)，PMA吞噬oxLDL后形成动脉粥样硬化泡沫细胞；促使血小板黏附于平滑肌细胞或巨噬细胞，促进血小板绑定、修饰和胞饮低密度脂蛋白粒子。高密度脂蛋白(HDL)作为胆固醇受体，具有促进胆固醇流出的作用。HDL通过减少内皮细胞表面黏附分子的表达发挥抗血栓形成的作用。

3.2 糖尿病对血小板的影响 2型糖尿病患者常伴有动脉粥样硬化。血糖激活血小板的主要机制可能有：(1)影响蛋白酶激活受体1(PAR-1)介导的血小板反应[29]，促进血小板活化；(2)高血糖症使血小板表面糖化，影响其膜流动性，从而增强血小板黏附；(3)促进蛋白激酶C(PKC)活化，加速氧化应激，进一步增强糖尿病患者血小板活化，加速血小板更新率[30]；(4)糖尿病患者胰岛素缺乏，使细胞内钙离子浓度增加，导致内皮受损、一氧化氮升高和高血小板反应性，促进血小板脱粒；(5)上调血小板依赖的P2Y12反应途径[31]；(6)糖尿病患者代谢紊乱，尤其是肥胖、高脂血症和全身炎症反应，都可独立或协同影响血小板功能。

3.3 吸烟对血小板的影响 吸烟可以促进血小板活化，使血浆内血小板活化标志物β-血栓球蛋白和血小板因子4明显增加。尼古丁可促进儿茶酚胺释放，加速氧化应激效应，这可能是吸烟引起血小板活化的主要机制。已有研究[32]表明，抗氧化剂可以对吸烟诱导的损伤发挥保护作用。

吸烟可以提高血小板聚集功能。香烟烟雾暴露率增加时，血小板计数、体积均增加[33]；血脂异常进一步增强血小板氧化脂质产物与血小板清道夫受体CD36的结合；循环中血小板激活因子(PAF) 增加；促炎性分子增加，包括GPⅡb /Ⅲa；单核细胞表达CD40和血小板CD40L均增加。因此，吸烟可导致凝血功能异常[34]。

4 血小板相关分子成像

冠状动脉造影是诊断冠状动脉粥样硬化的金标准，超声、MRI和CT也广泛应用于临床。目前的影像手段无法在急性心血管事件发生前或斑块破裂早期对其加以诊断。将血小板与相关细胞因子结合的特异性分子成像技术有助于提高对高危易损斑块的发现[35-36]。

动脉粥样硬化斑块是否破裂和由此引起的心血管事件的严重程度取决于斑块的特征。易损斑块的特点是薄纤维帽下有较大的脂质核心，较稳定斑块易重塑,尤其是多发斑块内易出血、新生血管形成。超声分子成像 (UMI) 技术具有良好的空间分辨率,无电离辐射，较其他成像方式具有明显的优势。微泡在生物体液和组织间可导致声阻抗不同, 以此对组织显影[37]。超声波具有检测单个微泡的能力。新生血管被认为是预测斑块破裂和内出血的独立因子。微泡靶向新生微血管使UMI能够显示动脉粥样硬化斑块中的出血血管。

活化血小板在血小板聚集、凝血级联活化和血栓形成过程均发挥关键作用。研究[38]显示，在体内诱导血栓形成模型中或体外高剪应力条件下，微泡对GPⅡb /Ⅲa均具有靶向性，证实靶向微泡对GPⅡb/Ⅲa有高亲和性。UMI可显示动脉粥样斑块内新生血管[39]，检测活化血小板[38]，从而使动脉粥样硬化不稳定斑块在造成严重临床事件之前即被发现，这对于预防卒中或心肌梗死等严重心血管事件有重要作用。

磁分子磁共振成像(mMRI)使用分子靶向造影剂，可以特异性识别活化血小板[40]。mMRI 可以清晰显示血管壁和管腔内病变及斑块特征，如纤维帽、斑块内出血、脂质坏死核心(LRNC)、新生血管等。其中，破裂纤维帽与LRNC相关，而LRNC中高水平的胆固醇能使T2加权像增强，进而提高对破裂薄纤维帽的识别。这有助于mMRI发现易损斑块。

因此，分子成像不仅能提高临床对动脉硬化形成的生物学机制的认识，还可以用于监测心脏亚临床事件的发生发展，对于降低心血管疾病发病率和患者死亡率有潜在的应用价值。

5 小 结

血小板作为机体重要的血细胞，除参与机体出凝血反应、血管损伤修复等过程外，还通过与多种细胞及因子相互作用，参与炎症级联反应，进而影响动脉粥样硬化的形成。虽已进行了大量的研究，血小板致动脉粥样硬化相关分子机制尚未明确，仍需要进一步探索。血小板相关分子影像学虽然有助于不稳定斑块以及急性心血管事件的早期发现，但尚未应用于临床，仍需要深入研究。

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[本文编辑] 姬静芳

Mechanisms of platelets induced atherosclerosis: research progress

CHEN Jing, SONG Ya-nan, HUANG Zhe-yong*

Department of Cardiology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai Institute of Cardiovascular Diseases, Shanghai 200032, China

Platelets are important blood cells, which are derived from bone marrow megakaryocytes, mainly involved in hemostasis, coagulation, thrombosis, graft rejection, maintaining vasculature balance, and maintaining homeostasis. Platelets are also associated with a variety of cells and cytokines and are involved in cascade inflammatory responses, and then promote the formation of atherosclerosis. The functions of platelets are achieved by a variety of surface receptors, intracellular signal transduction molecules, and a variety of cytokines. The research and application of platelets and related molecules are very important to elucidate the pathogenesis of atherosclerosis, and have potential application prospects in monitoring the occurrence and development of cardiovascular events.

platelets; atherosclerosis; cytokines; molecular imaging

R 543

A

2017-01-06 [接受日期] 2017-02-22

国家自然科学基金(81570223, 81370003, 81500201)，国家自然基金青年基金(81600199), 上海市科学技术委员会基础处自然科学基金(15ZR1434100). Supported by National Natural Science Foundation of China (81570223, 81370003, 81500201), National Natural Younth Foundation of China(81600199), and Shanghai Science and Technology Commission Nature Foundation (15ZR1434100).

陈 婧，硕士生. E-mail:jingchen1279@163.com

*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-64041990， E-mail:zheyonghuang@126.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20170016