氨基末端脑利钠肽前体、超敏C反应蛋白及中性粒细胞/淋巴细胞对心力衰竭影响的研究进展
2017-01-12周亚群华琦
周亚群 华琦
综 述
氨基末端脑利钠肽前体、超敏C反应蛋白及中性粒细胞/淋巴细胞对心力衰竭影响的研究进展
周亚群 华琦
氨基末端脑利钠肽前体； 超敏C反应蛋白； 淋巴细胞； 心力衰竭
心力衰竭（HF）是由于任何结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征[1-3]，其主要临床表现为呼吸困难和乏力（活动耐量受限）以及液体潴留（肺淤血和外周水肿）。心衰为各种心脏疾病的严重和终末阶段，发病率及死亡率高，是重要的心血管病之一[4]。影响心衰的发生及预后的因素有很多，包括年龄、性别、体重指数（BMI）、血压、血脂、血糖、B 型脑钠肽（BNP）等传统危险因素，也包括超敏C反应蛋白（hs-CRP）及中性粒细胞计数/淋巴细胞计数（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）。近年来由于逐渐认识到炎症在冠心病、急性冠脉综合征及心衰的发生、发展过程中的重要作用，人们开始关注炎症对心衰预后的影响。Hs-CRP是常见的炎症因子，NLR为两项常用白细胞参数的比值。多项研究已表明，hs-CRP可作为心衰预后的独立预测因子；有研究[5]显示，NLR可作为急性失代偿性心力衰竭预后不良的强有力预测因子。因此，探讨hs-CRP、NLR与心力衰竭的关系有重要的临床意义和实用价值。
1 传统因素与心衰的关系
心力衰竭的传统危险因素包括年龄、高血压、高血脂、糖尿病等，多项研究表明上述因素与心力衰竭的发生及预后密切相关。Kajimoto等[6]对4842例心衰患者进行长期随访，结果表明年龄≥80岁和70～79岁患者的死亡率明显高于年龄＜70岁的患者，且随着住院天数的延长，死亡率越高。Gustafsson等[7]针对5419例心衰患者的研究表明，年龄是心衰的独立危险因素且与死亡率呈正相关。有研究[8]表明，高血压、糖尿病会增加心衰的发生率及死亡率，且上述因素对射血分数减少心衰（HErEF）的影响更显著。Novack等[9]针对15 661例心衰患者的研究表明，随着年龄、血糖、尿酸、尿素等危险因素的增加，患者死亡率相应增加。Fukushima等[10]的研究表明，高血脂、高血糖明显增加心衰的发病率及死亡率。
2 BNP与心衰的关系
评价心力衰竭严重程度的常见生物标志物为脑钠肽（BNP），也是评估心衰预后的金标准[11]。BNP是最早由日本学者Tetsuji Sudoh从猪脑组织中分离出的一种活性多肽，主要由心肌细胞合成和分泌，能抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，具有利尿、利钠、扩血管作用，其分泌受心室容量变化影响，反映心室压力及容量负荷变化[12]。正常状态下BNP水平并不高，当心室受到压力及容量负荷的刺激后，BNP前体释放入血，进一步分解为有活性的BNP及氨基末端脑利钠肽前体（NT-proBNP）。BNP与NT-proBNP的区别在于NT-proBNP生物半衰期明显长于BNP，且分子量明显较BNP大，因此血浆浓度高且稳定性强，在临床上更易检测[13]。2005年欧洲心脏病协会的急性心力衰竭诊断和治疗指南中已将血浆NT-proBNP作为心力衰竭诊断的客观指标之一[14]。2009年AHA心力衰竭指南及2012年ESC急性与慢性心力衰竭指南均推荐血浆BNP水平作为心力衰竭诊断和预后的指标[15]。
BNP水平作为指导治疗及预后评估的具体切点尚未确定。有学者针对224例急性心衰患者6个月死亡率的研究表明，住院期间BNP减少是心衰预后的唯一独立预测因素，且6个月后仍存活的急性心衰患者其BNP在治疗后下降均＞30%[10]。Stienen等[16]的研究表明，住院期间心衰患者NT-proBNP下降＞30%提示预后较好，但NT-proBNP下降越快，心衰越容易复发。张建军[17]的研究显示，治疗后NT-proBNP降低幅度＞50%的心衰患者再住院及病死率明显低于NT-proBNP下降＜50%的患者，提示临床医生可以根据心力衰竭患者治疗前后血浆NT-proBNP水平变化情况判断其治疗效果。
3 C反应蛋白（CRP）与心衰的关系
心力衰竭时左室功能紊乱，射血分数降低导致低灌注，此时机体处于氧化应激状态，刺激人体内一定数量的细胞（包括心肌细胞）产生白介素-6（IL-6），IL-6等炎症因子刺激肝脏细胞合成C反应蛋白（CRP）[18]。CRP能保护机体对抗微生物感染，并限制炎症过程对组织损伤的程度。CRP不仅是一个炎症因子，其本身还是一个致炎因子。炎症细胞含有CRP受体，而在血管内皮炎症病灶中有大量的CRP沉积，沉积的CRP可活化炎症细胞，通过产生细胞因子的作用，介导心肌细胞凋亡、坏死、纤维化增生，心肌细胞外基质中胶原纤维过量积聚，破坏心脏胶原结构，同时介导血管内皮功能损伤，导致心脏舒张功能及收缩功能障碍，最终导致心衰发生或加重[19]。
Hs-CRP是采用超敏检测技术获得的低浓度CRP，其灵敏度更高，能更好地预测心血管事件的危险度。近年来研究显示，hs-CRP是心力衰竭危险的预测因素，它能够预测心力衰竭的发生率及死亡率，并有助于患者进行危险分层。2010年ACCF/AHA在关于无症状心血管疾病患者风险评估的指南中推荐使用CRP进行危险分层[20]。Williams等[18]对985例心力衰竭患者进行了3年的随访，发现hs-CRP是心力衰竭的危险因素，与心室舒张功能密切相关，能够预测心力衰竭的发生率和死亡率。有研究[21]显示，相较于传统危险因素，hs-CRP更能预测心力衰竭的发生率，而且有助于对心衰患者进行危险分层。Koller等[22]对459例左室射血分数保留的心力衰竭患者进行随访，结果显示，hs-CRP对患者的死亡率有较强的预测价值，可预测全因死亡率及心血管死亡率，并且相较于NT-proBNP有更强的预测作用。有学者研究[23]表明，hs-CRP水平在急性心力衰竭患者中明显升高，出院后30 d hs-CRP水平仍升高者，其院外180 d死亡率增加。
Hs-CRP可反映心力衰竭患者的心功能受损严重程度，并随着心功能恶化而显著升高。陈都等[24]的研究显示，急性心肌梗死后急性心衰患者hs-CRP水平升高，且hs-CRP/前白蛋白比值与心衰严重程度呈正相关，可作为急性心衰发生的独立预测因素。Windram等[25]对957例左室收缩功能异常慢性心力衰竭患者的研究显示，hs-CRP水平升高与心功能减退明显相关，但与左室射血分数的高低无关。有研究[26]发现，心衰时患者出现心室重构及冠脉炎症反应，血液系统处于微炎症状态，致外周血hs-CRP浓度显著升高，且hs-CRP浓度与心室重构程度相关。
4 NLR与心衰的关系
中性粒细胞计数/淋巴细胞计数（NLR）是由中性粒细胞计数和淋巴细胞计数相比组成的一个指标，具有成本低、易获得、方便使用等特点[27]。作为新兴的炎症标记物，NLR与其他白细胞参数相比能更好地预测心血管疾病短期及长期生存率。其原理有两点：一方面由于机体所处的生理状况（如脱水、剧烈运动后）及实验室对血液标本的处理都可以影响每个白细胞亚型的绝对值，但NLR为两项参数的比值，可以在一定程度上减弱上述影响；另一方面NLR的比值包含了两种互补的免疫途径，中性粒细胞主要是非特异性炎症反应，通过分泌弹性蛋白酶、髓过氧化物酶及氧自由基等炎症因子来加速组织破坏，而淋巴细胞代表的是人体正常的免疫系统调控路径[28]，NLR综合了两种重要且相反的免疫途径，因此比单个参数更有预测价值。有研究显示，中性粒细胞计数越高，心肌梗死患者的死亡率及梗死后心力衰竭的发生率越高[29]；淋巴细胞计数减低与急性心力衰竭患者的不良预后及全因死亡有关[30]。把水平升高的中性粒细胞与降低的淋巴细胞组合成一个炎症复合指标，将提供更多的研究价值。
多项研究发现，NLR已成为心力衰竭等心血管疾病判断患者预后的指标，其预测价值优于其他白细胞参数，且有利于患者进行危险分层[26]。Turfan等[31]研究了167例急性心力衰竭患者，结果显示NLR是急性心力衰竭患者短期死亡率及左室射血分数降低的独立预测因子。Uthamalingam等[5]对1212例急性失代偿性心力衰竭患者进行为期26个月的随访，结果显示NLR与患者长期死亡率相关，NLR越高患者死亡率越高；并且NLR的预测价值优于白细胞计数、单独的中性粒细胞计数及淋巴细胞计数。
NLR与心力衰竭患者的心功能严重程度密切相关，随着NLR的升高，心功能呈下降趋势。Avci等[32]研究了87例扩张型心肌病患者，提出NLR与慢性心力衰竭患者心功能的严重程度呈明显正相关，且伴随NLR值升高，患者NYHA心功能分级升高，心脏收缩和舒张功能降低。Arbel等[33]对538例急性ST段抬高型心肌梗死患者进行研究，结果表明NLR值越高其住院期间并发症越多，且NLR升高与左室射血分数减低独立相关。
5 结论
NT-proBNP、hs-CRP及NLR与心力衰竭的发生、发展密切相关，NT-proBNP已成为评估心衰预后的金标准，hs-CRP、NLR也是心力衰竭患者预后的独立预测因子；随着NT-proBNP、hs-CRP、NLR水平的升高，患者心功能呈下降趋势。炎症或许通过介导心肌细胞凋亡、坏死，导致心脏收缩和舒张功能障碍，促使心衰发生、发展。因此，干预炎症因子，改善心脏结构和功能，有望成为心衰治疗的新途径。
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Research progress on the relationship among NT-proBNP，high sensitive C reactive protein，neutrophil lymphocyte ratio and heart failure
NT-proBNP； Hs-CRP； Lymphocyte； Heart failure
100053 北京市，首都医科大学宣武医院心脏科
华琦，E-mail：huaqi5371@medmail.com.cn
10.3969/j.issn.1672－5301.2017.04.002
R541.6
A
1672-5301（2017）04-0294-04
2016-11-16）
