脂联素与慢性心力衰竭能量代谢的相关研究

赵彦叶 潘国忠 张爱真

·综述·

脂联素与慢性心力衰竭能量代谢的相关研究

赵彦叶 潘国忠 张爱真

慢性心力衰竭（CHF）是各种心脏疾病的终末阶段，随着我国人口老龄化进程加快，CHF的患病率及死亡率在逐年上升，2003年我国心力衰竭流行病学调查显示心力衰竭患病率为0.9%，其中男性为0.7%，女性为1.0%；心力衰竭住院率占同期心血管病的20% ；死亡率却占40%［1］。为了提高CHF的生存率，人们对于CHF的研究从未停止。目前的研究发现，CHF过程中伴随着多种体液因子改变。脂联素作为脂肪细胞分泌的胶原细胞因子［2］参与了心力衰竭的能量代谢，可能影响着慢性心力衰竭的进程，最新研究显示降低脂联素水平可改善心力衰竭患者的心功能［3-5］。

一、脂联素的生理功能

脂联素是由脂肪细胞分泌的一种血浆蛋白，由244个氨基酸组成［6］。在血清中，通过其胶原结构域形成3个主要的低聚物形式：低分子量脂联素（LMW）、中分子量脂联素（MMW）及高分子量脂联素（HMW），它们通过不同信号途径发挥生理作用［7］。脂联素主要通过其受体发挥生理功能。目前已确认有两种脂联素受体（R1和R2），骨骼肌以R1为主，肝脏以R2为主。另有研究发现，心肌细胞中也有脂联素受体的表达［8］。

Ding等［9］研究发现，在心肌中R1含量约为骨骼肌的50%，R2含量同肝脏相当。脂联素主要通过与相应受体结合从而激活腺苷酸活化蛋白激酶（activated protein kinase，AMPK）和过氧化物酶体增殖物激活 （peroxisomeroliferator activated receptor，PPAR）来发挥生物学功能，R1和R2通过与脂联素结合，调节AMPK活性，增加脂肪酸氧化和葡萄糖的摄入。同时，它们也能激活PPAR信号通路。通过激活PPAR能够减少肝脏和骨骼肌中三酰甘油含量，从而增加体内胰岛素的敏感性，进而改善2型糖尿病症状。如果R1和R2靶点发生中断，即脂联素结合物被破坏，其功能也就遭到损坏，结果会导致脂肪酸、糖氧化缺损，组织中三酰甘油的含量增

加，引起炎性反应和氧化应激，进一步导致胰岛素抵抗和显著的葡萄糖不耐受性［10］。Yamauchi等［11］报道，球形脂联素通过对AMPK的活化作用和对乙酰-CoA羧化酶的抑制作用增强肌肉中脂肪酸的氧化和葡萄糖转运。Park［10］等报道，脂联素突变型大鼠中糖异生作用酶表达减少，如肝脏AMPK磷酸化作用的磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸酯酶的表达减少，这很可能是脂联素抑制内源性葡萄糖产生的原因。禁食条件下，脂联素信号会增加，视丘脑下部的AMPK被激活，进而刺激食物的摄入。另一方面，瘦素信号增加导致AMPK活性降低，从而又减少食物摄入，所以，脂联素和瘦素通过协同调控食物的摄取，调节能量平衡，改善胰岛素抵抗。脂联素通过AMPK改善胰岛素抵抗的作用机制有待进一步深入研究。脂联素通过PPAR的活化作用促进骨骼肌细胞的脂肪酸氧化和葡萄糖的吸收，增强胰岛素的糖异生作用，抑制肝脏中糖生成，导致肝脏和骨骼肌中三酰甘油含量的下降，从而调节胰岛素的敏感性，它是机体内脂质代谢和血糖稳态调控网络中的重要调节因子。除了参与能量代谢，脂联素还具有抗动脉粥样硬化、抗炎、抗血栓等作用。

二、正常心脏的能量代谢

糖、脂肪等供能物质在体内分解时，逐步释放能量，以维持生命活动。人体所需能量的50%～70%来自于糖氧化。在正常、健康的心脏，维持收缩功能和基础代谢所必需的的大量三磷酸腺苷（ATP）主要来自线粒体氧化代谢，小部分源于糖酵解。心脏可以摄取多种能量，能够利用多种不同的能量底物（如脂肪酸、葡萄糖、乳酸、酮体、氨基酸），但是线粒体ATP主要是由脂肪酸和丙酮酸（来源干糖酵解或者乳酸）的氧化产生。各种不同代谢通路的代谢速率取决于动脉血中的底物浓度、激素含量、冠状动脉血流量、心肌收缩状态及营养状态。这些作用通过多种酶和能量底物-产物的关系为介导。在正常心脏，大约10%～40%的ATP由丙酮酸氧化产生，而余下的60%～90%则来自脂肪酸氧化获取。碳水化合物氧化和脂肪酸代谢之间的一个重要酶是丙酮酸脱氢酶（PDH），它能将丙酮酸脱羧成为乙酰辅酶A（CoA）。PDH的活性不仅受糖酵解影响，同时也受由脂肪酸氧化产生的抑制效应影响。当循环中游离脂肪酸浓度较高时，葡萄糖和丙酮酸的氧化减少、PDH的活性下降。结果导致，丙酮酸代谢再次转为产生乳酸并由心脏释放该过程产生的质子必须由心脏清除，通常需要耗能，导致ATP不能用于收缩功能，因此降低了心脏效率。反之，如果降低血桨游离脂肪酸的浓度，或者直接抑制脂肪酸的氧化，能增加PDH的活性，从而增强了丙酮酸氧化和心脏效能。心脏摄取和氧化脂肪酸的速率依赖于脂肪酸的血浆浓度及细胞内调控。

三、心力衰竭时机体及心肌的能量代谢研究

Nørrelund［12］等研究发现 CHF患者的体内蛋白、肌肉代谢、激素水平的异常，他们用同位素标记蛋白、血糖代谢，热量仪记录氧化底物，结果发现CHF患者伴有明显的体重下降，CHF较对照组糖代谢下降，肌糖吸收下降，游离脂肪酸（FFA）增加，3-羟基丁酸乙酯、脂肪氧化升高，肌肉脂肪的利用升高，蛋白合成分解增加，患者有较高的去甲肾上腺素、血糖、脂联素水平。CHF的患者左室收缩功能可能正常，而舒张功能出现异常，这种情况称作舒张功能不全性心力衰竭（DHF），约占CHF的40%，糖代谢异常是舒张功能不全的主要原因，糖尿病导致的舒张功能不全占40%左右。Tsujino等［13］研究了糖尿病患者左室舒张功能异常的病生理变化和治疗的干预。研究结果发现这些患者具有高能量的磷酸盐代谢，钙运转异常，间质中糖基化产物的蓄积，胶原合成和代谢的不平衡，微血管功能的异常，肾血管紧张素系统的激活，脂联素水平的升高，糖和脂肪代谢的异常。Paolisso等［14］等发现，与年龄匹配的健康个体相比，心功能Ⅱ级或Ⅲ级的充血性心力衰竭患者从血浆中摄取及吸收游离脂肪酸增加，而葡萄糖的摄取减少。与健康对照组相比，这些患者心脏碳水化合物的氧化相应减少了约60%。Kistorp等［15］研究了慢性心力衰竭患者血清脂联素、体重指数（BMI）、NT-B型脑钠肽（NT-proBNP）的相关性。研究结果表明血清脂联素与NT-proBNP成正相关（β＝0．47，P＜0.001），脂联素、NT-proBNP与 BMI均成负相关（β＝-0．43，P＜0．001和 β＝-0．38，P＜0.001），随访2.6年后，23.5%的患者死亡，在校正了CHF的影响因素后（年龄、收缩压、左室射血分数、心衰时间长短、肌酐清除率等），血清脂联素水平较高的死亡风险比值为3.23（P＝0.032）。因此考虑高脂联素可预测死亡风险，是心力衰竭预后的独立预测因子，BMI也与死亡风险相关。George等［16］研究CHF发现脂联素水平与NT-proBNP成正相关，而与CRP成负相关，在2年的随后随访中研究发现，脂联素水平高于75%是总死亡率、CHF住院率、终点事件的独立预测因子。Nishiyama等［17］研究136心衰患者有限运动后心率、收缩压、代谢当量的变化并进行随访，发现死亡组BMI更低，有限运动后心率、收缩压、代谢当量的增加是死亡独立预测因子。迄今为止，临床研究资料有限，但也支持下述观点：即心力衰竭患者体内分解代谢增加，糖氧化下调，脂肪酸氧化上调，并伴随血清脂联素水平升高。

四、脂联素在心力衰竭能量代谢中的作用

Liao等［18］为导致颈动脉阻塞后，比较野生鼠和脂联素基因敲除的大鼠的左室肥厚程度，发现脂联素基因敲除的大鼠心肌肥厚程度及肺循环充血明显增加，脂联素敲除的大鼠AMPK蛋白的表达较低，胰岛素抵抗更明显。Ding等［19］利用脂联素重组体治疗心肌病，发现脂联素通过激活AMPK途径能增加脂肪酸氧化作用和葡萄糖摄取，表明在心肌能量代谢中，部分是通过激活AMPK途径起作用。Araújo等［20］研究发现独立于BMI，脂联素在心脏恶病质患者中明显升高。心脏恶病质伴有脂联素的升高，这一点独立于BMI，提示了脂联素在恶病质患者中起到能量消耗的作用。脂联素水平升高是心力衰竭死亡风险预后的独立危险因子，脂联素水平与pro-BNP及纽约分级成正相关，与BMI成负相关，心力衰竭患者体内能量代谢异常，糖氧化下降，脂肪酸利用增强，分解代谢为主。脂联素在心衰患者能量代谢中到底起到什么作用呢？目前的研究有限，可能的作用是：①心力衰竭患者能量需求增加，通过神经或内分泌等途径导致脂联素水平升高，脂联素促进脂肪酸、糖氧化，为机体提供能量。②心力衰竭患者心脏前后负荷增加，脂联素促进糖、脂肪酸的氧化代谢，蛋白质分解增加，患者体重下降，进一步减轻心脏的前后负荷。③作为心脏旁分泌激素的BNP，其浓度升高意味神经激素的激活，伴随着儿茶酚胺升高而升高。血清脂联素水平与BNP成正相关的情况说明脂联素升高的原因之一可能就在于：激活的神经内分泌因子可能进一步刺激脂肪组织，促进其分泌脂联素。

五、脂联素与慢性心力衰竭的治疗

脂联素在CHF中起到促进能量消耗的作用，这一点对于CHF的治疗有什么启示呢？降低脂联素水平会达到什么效果呢？Yamaji等［3］研究了卡维地洛在CHF中对于脂联素的影响，研究结果显示卡维地洛能降低血清脂联素水平，并且脂联素的下降伴有左室射血分数（LVEF）的提高。这样的结果可能与卡维地洛具有β受体阻滞剂的作用相关，阻断交感神经，减少了神经内分泌激活脂联素的作用。其它β受体阻滞剂例如美托洛尔等是否也有类似的作用呢？Van Berendoncks等［4］研究高脂联素水平预示心力衰竭预后不良，但β受体阻滞剂能改变脂联素对于CHF的预后。Tsukamoto等［21］研究发现心房钠尿肽（atrial natriuretic peptide，ANP）和 BNP都剂量依赖的促进脂联素mRNA和脂联素的表达。那么临床上对于CHF的患者脑钠肽的应用是否合理呢？Van Berendoncks等［5］研究发现脂联素水平和 NT-proBNP及HDL呈正相关，与BMI、三酰甘油、运动耐量成负相关，运动训练4个月可减低血清脂联素水平。他汀类药物有降低三酰甘油、升高HDL的作用，CHF的患者他汀类药物使用是否应该停止呢？脂联素有促进脂肪酸氧化、糖氧化、改善胰岛素抵抗的作用，脂联素水平的明显升高，可能促进了心脏恶病质的进展，因此对于CHF患者给予适当能量补充成为必要，避免机体呈现负氮平衡，给予抑制交感神经的激活，适当的锻炼避免脂联素的进一步升高，给予治疗后进一步检测血清脂联素水平可进一步明确治疗的方向及患者的预后。

综上所述，脂联素水平升高是CHF预后不良的标志物，在CHF患者中血清脂联素水平的升高，提示体内蛋白质分解代谢增加，糖氧化下调，脂肪酸氧化增强。研究显示卡维地洛、运动训练可降低脂联素水平，β阻滞剂能改变高脂联素预后，因此在传统心力衰竭治疗的基础之上，给予能量支持、抑制交感神经系统的激活、改善心肌代谢的治疗成为必要。脂联素在CHF能量代谢中的作用需进一步的研究。

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赵彦叶，潘国忠，张爱真.脂联素与慢性心力衰竭能量代谢的相关研究［J/CD］.中华心脏与心律电子杂志，2017，5（1）：54-56.

10.3877/cma.j.issn.2095-6568.2017.01.016

100028 北京煤炭总医院心内科

潘国忠，Email：panguozhong108＠yahoo.cn