极晚期支架内血栓形成原因及处理

刘睿方，徐方兴，周玉杰，刘同库*，徐丽华

（1．首都医科大学附属北京安贞医院心内科，北京 100029；2．北华大学附属医院心脏中心，吉林 吉林 132011）

极晚期支架内血栓形成原因及处理

刘睿方1，徐方兴1，周玉杰1，刘同库*2，徐丽华2

（1．首都医科大学附属北京安贞医院心内科，北京 100029；2．北华大学附属医院心脏中心，吉林 吉林 132011）

目的 探讨极晚期支架内血栓（LVST）形成原因及处理。方法 回顾性分析2005年6月～2010年6月植入雷帕霉素药物洗脱支架（DES）治疗冠状动脉狭窄1548例（共植入2642枚支架）中发生LVST病例的发病和处理的具体情况。结果 1548例中发生2例LVST，LVST发生率为0.13%，1例LVST发生在支架术后41个月（三年半），另1例LVST发生在支架术后26个月（二年两个月）。两例均为停止用双联抗血小板治疗后发生支架内血栓。经过充分的抗栓治疗同时行球囊扩张治疗，血栓影消失，无残余狭窄，未再植入支架。随访75个月，病人无不适症状。结论 LVST形成原因复杂，与停用双抗有关。充分的抗栓同时行球囊扩张治疗是有效的方法。

极晚期支架血栓，原因，处理方法

经皮冠状动脉介入治疗（PCI）植入雷帕霉素洗脱支架（DES），可发生支架内血栓形成，引起急性心肌梗死或猝死。根据植入支架术后到支架内血栓发生的时间分为三类[1]：即急性支架内血栓形成（AST），是指24小时（H）内发生支架内血栓事件；亚急性支架内血栓形成（SAT），是指24 h后到30天内发生的支架内血栓事件；晚期支架内血栓形成（LST），是指植入支架后30天到365天内发生的支架内血栓事件；极晚期支架内血栓形成（VLST），是指植入支架365天后发生的支架内血栓事件。VLST发率很低，但确是致命性并发症[2]。因此，及时识别和处理，对于挽救患者生命极为重要。现总结VLST病例情况和处理方法报告如下。

1 资料与方法

回顾性分析北华大学附属医院2005年6月至2010年6月间植入DES1548例（2642枚stents）中发生VLST 2例，发生率为0.13%。病人的病史资料、发病和处理情况如下：

（1）VLST病例的一般情况：两例患者均为男性，年龄为57岁（病例号：471571）和59岁（病历号468330）。1例有糖尿病和高血压病史。两例均为吸烟者。

（2）VLST患者的既往治疗情况：两例患者首次PCI治疗是此次发病前的26个月和41个月，因急性发作胸痛，呈持续不缓解和心电图均表现为急性广泛性前壁心肌梗死。血液常规检查为白细胞总数升高和中性粒细胞升高。心肌损伤标志物肌钙蛋白I阳性。行急诊选择性冠状动脉造影（CAG）显示左前降支（LAD）第6段100%闭塞，梗死相关血管血流为急性心肌梗死溶栓试验（TIMI）血流分级0级。两例患者接受了急诊PCI和植入了DES，1例患者LAD第6段植入了3.0×18 mm和2.75×18 mmDES对接植入，并应用了相同直径的高压球囊18 atm×10秒后扩张。术后持续口服阿司匹林100 mg和氯吡格雷75 mg（双联抗血小板），每日一次，嘱咐期长期服用。例1患者双联抗血小板持续35个月，停药后6个月发生VLST；例2患者双联抗血小板持续12个月，停药后14个月发生VLST。均表现为突然出现前区疼痛，伴大汗持续不缓解2-5小时入院，心电图表现为再次急性广泛前壁心肌梗死图形。

2 处理结果

两例均立即进行了急诊PCI处理。在强化抗栓（肝素钠10000U，冠脉内注入替罗非班15 mL，之后持续静脉点滴替罗非班11 mL/H）的基础上，应用3.0×15 mm球囊14 atm×10秒扩张LAD的支架内。扩张后CAD示无残余狭窄，靶血管血流TIMI3级，无夹层、无撕裂。故未再植入支架。术毕。两例患者术后静脉点滴肝素钠1000 U/H，持续24H和术后静脉应用替罗非班48H，每日口服阿司匹林300mg氯吡格雷75mg，长期服用。目前已随访了75个月（六年零三个月），病人无任何不适，无心脏不良事件。

3 讨 论

该两例VLST，例1发生在支架术后41个月（三年半）和停双抗后第6个月；例2发生在支架术后26个月（二年两个月）和停双抗后第14个月。实为少见病例。

（1）支架内血栓的发生率：因植入支架种类不同、冠脉病变不同和患者个体情况不同，支架内血栓发生率不同。DES时代，支架内血栓的发生率与停止抗血小板治疗有关[3]。研究发现植入DES病人的血栓发生率比BMS高[4-7]。国内报告VLST的发生率较低。SHEN等[8]报告9693例DES植入的病例，一年的支架内血栓发生率为0.92%。荟萃分析研究的结果各不相同[9]。Williams等[10]荟萃分析了植入DES和BMS的6，906例患者的一年随访结果，显示两组血栓发生率没有显著性差异。在2002-2005年另一个注册研究了8，146例植入DES的病人，年血栓发生率为0.6%[11]。一组8个随机试验荟萃分析了4，545病人（被随机分为sirolimuseluting stent（SES）或紫杉醇洗脱支架paclitaxel-eluting stent（PES）与BMS比较，随访超过4年，血栓发生率各组没有差异[12]。相反地，另一个报告了荟萃分析了14个随机临床试验，证实了DES组VLST发生率大于0.5%[13]高于BMS组。瑞典DES和BMS患者注册研究，植入DES 6个月至3年死亡率校正的相对危险为1.32（95%的可信区间1.11-1.57）[14-16]。Kastrati等报告4项临床随机试验的荟萃分析，随访59个月，VLST发生率在SES组为0.6%，BMS组为0.05%（P=0.02）[17]。本组1548例（共植入2642枚支架）中，VLST发生率为0.13%。

（2）VLST相关因素：植入支架手术过程、病变特点、病人情况等都与VLST有关。

病人个体情况导致VLST：抗血小板药物抵抗（氯吡格雷抵抗、阿司匹林抵抗）、脱水、滴低血容量、血液粘度增高、高脂血症、高尿酸血症、应激反应导致的炎症激活、肾病综合征、胶原系统疾病等易导致血栓。糖尿病患者VLST发生率显著高于非糖尿病患者。一组DES注册研究结果表明糖尿病患者一年随访支架内血栓发生率1.42%，显著高于非糖尿病患者组的0.71%（P=0.0004）[17]。冠脉血流速度缓慢、心功能不全、左室射血分数降低、低血压者可能促发血栓形成。肝脏病变或肾功能不全患者也可能促发血栓事件。病人不能按医嘱足量的服用抗血小板药物，或是停止双抗等。

冠脉病变的因素：冠脉病变性质与血栓形成有关。开口或分叉性病变、大于20 mm以上的长病变或弥漫性病变、小血管病变、不稳定性斑块（受支架的挤压，形成“钟乳石状”的病变斑块向支架内突起，内膜覆盖不全，致血栓发生）、其它因素（如炎症）等。

支架与血管壁的因数：支架贴壁不良、支架释放压力不够（使支架张开不全）、植入多支架重叠（如Crush术式）或长病变多支架对接重叠部分过长、血管壁的放射性损伤、DES表面携带药物的均匀性和计量的精确性，以及对内皮细胞的抑制作用等，血管壁对支架涂层过敏或者产生局部炎症反应等。

抗血小板药物的应用：常用的双联抗血小板药物（阿司匹林和氯吡格雷），给药的计量和持续的时间，均与血栓形成有关[18]。

（3）VLST形成因素：VLST形成发生于植入DES后1年或以上，有1例报告VLST发生于植入支架后1659天（4年半）[19]。VLST因素主要有：（1）支架贴壁不良：支架贴壁不良分为原发性支架贴壁不良和获得性支架贴壁不良。前者是指支架释放时压力不够，支架的桡骨张开不充分，或部分支架桡骨未张开，造成贴壁不良；后者是指血管壁的因素，血管内膜萎缩，局部血管瘤形成，致支架贴壁不良；（2）DES携带药物的局部作用导致血管内皮化延迟或内皮化不全，以致于晚期仍有部分支架裸露在血管腔内；（3）血管壁对支架表面的载药涂层过敏或者产生局部炎症反应；（4）停用双联抗血小板药物治疗。

（4）VLST的处理：处理总原则是：（1）尽快CAG，明确病变性质；（2）充分的抗凝治疗（肝素化）后再行下一步处理；（3）血栓负荷较多者可行血栓抽吸；（4）应用与原支架直径相同或大于原支架球囊进行扩张挤压血栓；（5）冠脉内溶栓；（6）必要时再次植入支架。总的目的是尽快开通靶血管，挽救心肌，保护心功能。

[1] Mauri L,Hsieh WH,Massaro JM,Kalon K.L.H,D'Agostino R,and Cutlip DE.Stent Thrombosis in Randomized Clinical Trials of Drug-Eluting Stents[J].N Engl J Med 2007,356:1020-1029,DOI:10.1056/NEJMoa067731.

[2] McFadden EP,Stabile E,Regar E,et al.Late thrombosis in drugeluting coronary stents after discontinuation of antiplatelet therapy[J].Lancet 2004,364:1519-1521.

[3] Frank C,Eisenberg MJ,Dourian T,Grandi SM,Filin KB.Very late stent thrombosis in patients with first –generation drug-eluting stents:A systematic review of reported cases[J].International Journal of cardiology,2014,177:1056-1058.

[4] Colombo A,Moses JW,Morice MC,et al. Randomized study to evaluate sirolimus-eluting stents implanted at coronary bifurcation lesions[J].Circulation 2004,109:1244-1249.

[5] Ge L,Airoldi F,Iakovou I,et al.Clinical and angiographic outcome after implantation of drug-eluting stents in bifurcation lesions with the crush stent technique: importance of final kissing balloon postdilation[J].J Am Coll Cardiol 2005,46:613-620.

[6] Hoye A,Iakovou I,Ge L,et al.Long-term outcomes after stenting of bifurcation lesions with the "crush" technique:predictors of an adverse outcome[J].J Am Coll Cardiol 2006,47:1949-1958.

[7] Mori H, Finn AV,Atkinson JB,Lutter C,Narula J,Virmani R.Calcif i ed nodule: an early and late cause of in-stent failure[J].JACC Cardiovasc Interv.2016,9:e125–126.

[8] SHEN WF: Late and very late stent thrombosis after polymer-based sirolimus- or paclitaxel-eluting stent implantation in real-world clinical practice[J].Chinese Medical Journal,2010, 123:773-775.

[9] Agarwal SK,Shawl F,Raman VK,et al.Very Late Thrombosis of Drug-Eluting Stents:A Brief Literature Review and CaseExample[J].J Invasive Cardiol.2008,20:655-658.

[10] Williams D,Abbott J,Kip K. Outcomes of 6906 patients undergoing percutaneous coronary intervention in the era of drug-eluting stents Report of the DES cover Registry[J].Circulation 2006,114:2154-2162.

[11] Daemen J, Wenaweser P, Tsuchida K, et al. Early and late coronary stent thrombosis of sirolimus-eluting and paclitaxel-eluting stents in routine clinical practice: data from a large two-institutional cohort study[J]. Lancet 2007, 369:667-678.

[12] Mauri L,Hsieh WH,Massaro JM, Ho KK,D.Agostino R, Cutlip DE.Stent thrombosis in randomized clinical trials of drug-eluting stents[J].N Engl J Med.2007,356:1020-1029.

[13] Bavry AA,Kumbhani DJ,Helton T,Borek P,Mood G, Bhatt D.Late thrombosis of drug-eluting stents:a meta-analysis of randomized clinical trials[J].Am J Med 2006,119:1056-1061.

[14] Wenaweser P,Rey C,Eberli FR,et al.Stent thrombosis following bare-metal stent implantation:success of emergency percutaneous coronary intervention and predictors of adverse outcome[J].Eur Heart J 2005,26:1180-1187.

[15] Lagerqvist B,James SK,Stenestrand U,Lindback J,Nilsson T,Wallentin L.Long-term outcomes with drug-eluting stents versus bare-metal stents in Sweden[J].N Engl J Med 2007,356:1009-1019.

[16] Stone GW,Moses JW,Ellis SG,et al. Safety and efficacy of sirolimus- and paclitaxel-eluting coronary stents[J].N Engl J Med 2007,356:998-1008.

[17] Kastrati A,Mehilli J, Pache J, et al. Analysis of 14 trials comparing sirolimus-eluting stents with bare-metal stents[J].N Engl J Med 2007,356:1030-1039.

[18] Huang,KN;Grandi,SM;Filion,KB;Eisenberg,MJ. Late and Very Late Stent Thrombosis in Patients With Second-Generation Drug-Eluting Stents[J].Canadian Journal of Cardiology,2013,29(11):1488.

[19] l-Dehneh A,Virk H, Alkhouri Y,et al.Drug-Eluting Stent Thrombosis 1,659 Days after Stent Deployment Case report and Literature Review[J].Tex Heart Inst J.2010,7:343–346.

本文编辑：李 豆

The causes and the treatment of very late stent thrombosis

LIURui-fang1, XUFang-xing1, ZHOUYu-jie1, LIUTong-ku2, XU-Lihua2
(1.Beijing Anzhen Hospital, Capital Medical University,Beijing 100029,China; 2.Affiliated Hospital,Beihua University,JiLin JiLin 132011,China）

Objective To explore the causes and the treatment of very late stent thrombosis. Methods Among 1548 cases with coronary stenosis lesions undergoing 2642 rapamycin drug-eluting stents (DES) implantation two patients with LVST were retrospectively analyzed from June 2005 to June 2010.Results Among 1548 cases with coronary stents implantation two cases suffered from LVST. The incidence rate of LVST was 0.13%. 1 case with in-stent thrombosis occurred in 41 months after stenting (three and a half years), and the other case with LVST occurred in 26 months after stenting.Two cases with LVST all occurred in stop using dual antiplatelet therapy.For those patients full antithrombotic treatment and balloon expansion were performed at the same time.The thrombus shadow in-stent disappeared.There was no residual stenosis in target coronary vessels.Stent implantation was not performed again. The patients were Follow-up of 75 months and without symptoms.Conclusion The causes of LVST is complex and related to stop using double antiplatelet.The balloon expansion and at the same time fully antithrombotic therapy are effective method.

Very late stent thrombosis;causes;treatment

R541.4

A

ISSN.2095-6681.2017.01.3.02

刘同库，二级教授，主任医师，硕士研究生导师，主要从事心血管病和冠心病、心律失常介入诊疗研究；Email：liutongku2010@163.com