西班牙医学肿瘤学会（SEOM）实体肿瘤骨转移临床指南（2016）

临床指南

西班牙医学肿瘤学会（SEOM）实体肿瘤骨转移临床指南（2016）

恶性肿瘤骨转移常见于许多进展性实体肿瘤，尤其以乳腺、前列腺、甲状腺、肺、肾等部位发生的恶性肿瘤最为多见。骨转移将导致骨相关事件（SREs），即发生病理性骨折、脊髓受压、需行骨放疗或骨科手术、伴发高钙血症等情况，患者出现疼痛和功能障碍，生活质量受到负面影响。临床上需要通过几种影像学技术来明确骨转移诊断。骨靶向治疗包括强效双磷酸盐制剂——唑来膦酸和抗核因子κB受体激动剂配体（RANKL）单克隆抗体药物——狄诺塞麦（denosumab），二者均可降低多种类型肿瘤发生SREs的风险或延迟其进展；镭223是一种α粒子发射源，能够提高激素抵抗性前列腺癌骨转移患者的总存活率；必要时需采取包括骨科手术及放射治疗在内的多科协同疗法。西班牙医学肿瘤学会（Sociedad Española de Oncología Médica，SEOM）发表的这一指南对骨转移的发病机理、临床表现、实验室检查、影像学诊断与疗效评估、骨靶向制剂以及放疗、手术等局部治疗进行综述，在此基础上为骨转移患者的治疗提供推荐性意见。

磷酸盐类；骨转移；狄诺塞麦；骨相关事件；镭223；唑来膦酸

1 前言

恶性实体肿瘤患者易发生骨转移，最为常见的是进展性乳腺癌（70%～80%）、前列腺癌（70%～80%）、甲状腺癌（60%）、肺癌（10%～50%）和肾癌（30%）[1-3]。在其他部位的原发性肿瘤，骨转移发生率也在逐渐增加，可能是这些部位病灶控制效果较好的缘故。股骨近端、骨盆、椎体、颅骨是常见的转移部位，但转移至骨远端的病例罕见[4]。

晚期肿瘤的骨转移是灾难性事件，它通过多种方式对患者造成严重的负面影响；同时也消耗大量的医疗资源，给医疗卫生系统带来沉重的经济负担[5]。

在正常生理情况下，正常骨形成过程由成骨细胞的成骨功能与破骨细胞的骨重塑、骨吸收功能相互作用、共同协调，维持动态平衡。这一平衡主要由多种区域性和系统性因子来负责调节，如转化生长因子-β（transforming growth factor-beta，TGF-β）、胰岛素生长因子（insulin growth factor， IGF）、骨形成蛋白、血小板源性生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、前列腺素、甲状旁腺激素以及核因子κB受体激动剂配体（receptoractivatorofnuclearfactorkappa-B ligand，RANKL）等，其中RANKL为肿瘤坏死因子（tumour necrosis factor，TNF）家族成员之一，是生成破骨细胞的关键因子。

一旦发生骨转移，就开启了异常的骨重塑过程。转移的肿瘤细胞动员并重塑骨的微环境，进而促进肿瘤的生长及骨侵袭。骨转移通过肿瘤细胞侵入血液循环、在循环系统中存活、自血管内外渗至周围组织以及肿瘤生长、血管化、血管形成的启动及维持等一系列条理化、多步骤进程，破坏了复杂的成骨-破骨交互作用机制。肿瘤的骨侵袭过程与破骨细胞和成骨细胞的聚集有关，生长因子从骨基质中释放，并反作用于肿瘤细胞，从而进一步促进肿瘤生长，形成骨转移的“恶性循环”[6]。

2 骨转移临床表现和实验室检查

2.1 临床表现

骨转移最常见的症状是疼痛，通常是局域性的，定位明确，与功能障碍有关，疼痛的出现可能早于影像学表现。

骨相关事件（skeletal-related events，SREs）是指骨转移伴随的骨并发症，如病理性骨折、脊髓压迫、需行骨放射治疗、需行骨科手术以复位骨折或矫正脊柱畸形等情况。临床试验中高钙血症并不在SREs之列，因为对于未发生骨转移的肿瘤患者而言，它属于一种癌旁综合征，可被轻易逆转。发生SREs表明患者预后较差（影响生存率）[7]，且新发骨事件风险更高[影响生活质量（quality of life，QOL）]。

2.2 实验室检查

骨转换标志物水平升高与骨转移涉及的范围呈正相关[8]。骨碱性磷酸酶是碱性磷酸酶的同源异构体，主要存在于乳腺癌和前列腺癌中，尽管特异性相对较低，临床应用有限[9]，但与骨转移的存在和扩散有良好的相关关系，因此仍可被作为提示骨生成的相对特异性指标。尿肿瘤标志物N-末端肽（N-terminal，NTx）和C-末端肽（C-terminal，CTx）是Ⅰ型胶原蛋白在骨吸收过程中释放的分解片段。当NTx呈中等/高水平[10]时，骨并发症及肿瘤进展的风险将成倍提升；而NTx和CTx排泄率的正常化与患者症状缓解及SREs发生率下降有关[11]。检测骨转换标志物可能有利于监测双磷酸盐（bisphosphonates，BPs）药物的疗效，但由于尿NTx、CTx水平的变化需要较长时间[12]，故其在常规治疗中的应用价值仍有争论。

MiRNA是一类非编码小分子RNA，具有调节基因表达的作用，在早期骨侵袭阶段即可检测到其表达[13]。几种miRNAs（miR-10b、miR-16和miR-378）已被用于诊断乳腺癌患者的骨转移，其在可接受范围内的敏感度为64%、特异度为69%；此外，miR-326可作为监测骨转移进展的生物标志物[14]。

3 骨转移影像学检查

骨转移影像学检查对明确肿瘤分期及监测治疗效果必不可少。骨转移瘤通常分为溶骨型、成骨型和混合型。溶骨型骨转移表现为骨生成减弱或缺失，比较典型的有骨髓瘤、肾癌、黑色素瘤等；成骨型骨转移则表现为成骨细胞活动占优势，如前列腺癌；混合型病灶常见于乳腺癌或肺癌。其与良性肿瘤的鉴别诊断颇为复杂，尤以老年患者更甚。

4 诊断

X线平片是检测骨转移情况常用的检查方式，但敏感性较低。

核素成像检查主要有两种：骨扫描/单光子发射计算机断层成像（single-photon emission computed tomography，SPECT）和正电子发射断层成像（positron emission tomography，PET）。可采取与CT或MRI联合检查的方法，如SPECT/CT、PET/CT、PET/MRI。根据这些影像学技术的作用机制，基于不同的病理生理原理，可将示踪剂清晰显示出来。放射性核素骨扫描（骨扫描和SPECT）以99m锝（99mTc）标记的BPs为示踪剂，BPs具有骨基质-特异性，其含量与血流量和成骨细胞活性成正比[15]。该显像剂可明确肿瘤的骨反应情况，但不能检测骨髓是否受到肿瘤的侵袭[16]，故99mTc显像无法分辨损伤修复期成骨细胞活动（耀斑）与真正肿瘤进展之间的差异。对于孤立病灶或骨扫描辨别不清的病例，一般还需采用其他的影像学诊断技术。SPECT-CT联合检查能够增强对病变的性质判断[17-18]，可降低假阳性率。

其他影像学诊断技术，如18-氟脱氧葡萄糖（18-fluoro-2-deoxy-d-glucose，18F-FDG）PET 或MRI，可在成骨活动启动之前检测到骨转移的发生。与SPECT相比，18F-FDG PET空间分辨率更高，且可量化最大标准摄取值（maximum standard uptake values，mSUV），该值可用来区分恶性和良性病灶。与骨扫描不同，18F-FDG高摄取被认为是肿瘤糖酵解的特异性标志，但不能用于评估微环境状态。由此而论，18FDG-PET比骨扫描敏感度更高（93%vs 81%）[19]。示踪剂的内在机制以及与CT扫描的结合也降低了假阳性率；而PET/CT对溶骨型病灶的敏感度高于成骨型病灶，原因之一就是前者有更强的生物侵袭性[20]。诊断的准确性也取决于肿瘤本身及其组织学亚型，如对前列腺癌这样的肿瘤，诊断的敏感度就较低，但11C-胆碱PET的诊断准确性会更高一些。

对于需要精确划分解剖范围的病例，MRI是首选的影像学检查技术。形态学MRI可在骨小梁改变发生之前检测到肿瘤细胞替代正常骨髓组织，因此其对局部病灶的检测能力优于X线片和骨扫描。但是，由于MRI的特异性低于18F-FDG PET/CT，因此不能单独从MRI角度阅片，需结合其他影像学资料来综合判断[16]。一些新型功能性影像学技术，如全身弥散-加权（diffusionweighted，DW）或动态对比-增强（dynamic contrast-enhanced，DCE）MRI，也开始应用于骨转移诊断中，具有较好的应用前景[21]。

对于有实体病灶的患者，一旦发生或即将出现病理性骨折，通过活检来明确骨转移是非常重要的，因为感染和原发性肿瘤也有相似表现。如果患者之前患有癌症，但未有骨转移史，那么CT引导下细针和粗针穿刺活检也是诊断骨转移的良好方法。

5 疗效评估

就肿瘤疗效评估来说，是否有骨侵犯是唯一的评判标准[22]。传统的影像学检查并不敏感，不能用于早期评估[23]。其难点之一是肿瘤所致的成骨活动不能与正常修复性成骨改变相区分，因此，通过检测骨扫描热点数量和强度的方法进行疗效评估成效很低。持续硬化可能会造成缓解的征象，但在一项早期研究中，约50%的缓解者未观察到其骨扫描结果的变化，约40%的未缓解者在6～8个月内骨扫描也未发现其明显进展[24]。“耀斑”有时是指因炎症及病灶修复现象所造成的短暂的形态学上的恶化征象，这也是骨扫描在临床应用的局限之处，尤其是当溶骨型成分居多时，在临床试验中或被认为是临床治愈。

PET/CT可更早地预测患者是否获得缓解[25]，但目前仍缺乏证据支持其用于常规检查。处于进展期的骨转移瘤通常对18F-FDG更敏感。病灶随时间推移硬化程度会更高，但如果mSUV未上升，则通常与真正的缓解有关[16]。有学者试图通过制定实体肿瘤PET缓解标准（The Positron Emission Tomography Response Criteria，PERCIST）来统一评估标准[26]；目前也正在开展一些研究，以明确那些 前 景 良 好 的 技 术 ，如18F-NaF PET（NCT00882609）等的评估价值。

从另一角度看，形态学MRI似乎对检测肿瘤进展有益，但又不能预测早期的缓解反应[27]。DW-MRI变化或多参数成像结果可能对评价疗效有帮助，但由于骨转移方式与行为中的异质性较大，因此需要更多的数据支持这一观点。

小结：目前开展的新技术能够明确骨转移分期，增强疗效评估的敏感度和特异度，但在其普及应用之前还需要积累更多的经验。以筛选为目的，通常推荐使用99mTC、SPECT/CT或18F-FDGPET/CT，具体选择何种方式取决于肿瘤类型、组织学分型以及临床环境。建议采用MRI对诊断不清的病灶或孤立性病灶进行确诊。全身T1、T2或DWI加权序列MRI现已取得喜人成果，但仍需进一步的评价研究。成像技术联合使用（如SPECT/ CT或PET/CT）可获得更高的敏感度和特异度。一些数据表明18F-FDG PET/CT是评估早期骨转移缓解的良好方法。我们确信，未来新技术的融合以及新型显像剂的联合使用，将推动骨转移诊断和疗效评估技术的跨跃式发展。

6 骨转移治疗药物的选择

选择适合骨转移的治疗方式尤为重要，如果缺乏预防性治疗，将有40%的骨转移患者发生SREs[28]。

6.1 BPs

BPs的结构类似于内源性焦磷酸盐，因此可在骨转换活跃区域和矿化骨基质结合，抑制由破骨细胞介导的骨吸收。

唑来膦酸盐或唑来膦酸（zoledronic acid，ZA）是预防SREs最有效的三代BPs，给药方式是每3周（q3w）或4周（q4w）注射1次（4mg iv，15 min内滴完），外加钙剂和维生素D，其最佳给药间隔目前还需进一步明确[29]。如今欧洲和美国监管机构已批准将ZA用于预防SREs。推荐在骨转移确诊之初即使用该制剂，即使患者没有症状，也应全程给药[30]。

唑来膦酸盐最大的副作用是肾毒性，这也限制其在顺铂治疗患者中的应用，尤其是对于有合并症、高龄和吸烟史的肺癌患者。在药物使用过程中，需监测肾功能并随时调整剂量。其他副作用包括急性期反应（打冷颤、发烧、骨痛、疲劳）、低钙血症、颌骨坏死（osteonecrosis of jaw，ONJ）等，如患者曾有牙部创伤、感染、手术史或长期用药，则发生ONJ的风险会有所增加。

6.1.1 乳腺癌 共有两项关于乳腺癌转移（metastatic breast cancer，MBC）患者的研究。第一项是对ZA和帕米膦酸二钠进行比较的非劣效临床试验，研究还纳入了多发性骨髓瘤[31]。对于整体研究人群来讲，患者出现一次SRE（主要终点）的比例并无差异（43%vs 45%）。而在至少有一个溶骨性病灶的乳腺癌患者中，ZA组一次SRE发生率低于帕米膦酸二钠组（48%vs 58%），但差异没有统计学意义（P=0.058）；ZA组首次出现SRE的平均时间更长（310 vs 174 d，P=0.013）。第二项针对228例日本女性骨转移患者的研究表明，ZA组（4 mg iv，q4w，连续给药一年以上）SREs的发生风险与安慰剂组比较下降了39%（RR 0.61，P=0.027），患者出现至少一次SRE的比率也有所下降（29.8%vs 49.6%，P=0.003），明显推迟了首次SRE的发生[32]。

最近有两项评估每12周（q12w）代替每4周给予唑来膦酸盐类药物治疗效果的随机试验。在OPTIMIZE 2试验[33]中，将在首次10～15个月治疗周期中静滴BPs（唑来膦酸盐类或帕米磷酸二钠）超过9次的骨转移女性MBC患者，以1∶1的比例随机分入唑来酸盐类药物（4 mg）q4w组和q12w组，主要终点指标是患者出现1次以上SREs的比率，结果表明，q4w和q12w组SREs发生率分别为22%和23.2%。在第二个试验中，Himelstein等[34]对从一开始就采取q4w和q12w给药间隔、持续2年的两种唑来膦酸盐给药方式进行疗效比较，共纳入1 822例患者（其中MBC 833例，还包括骨髓瘤和其他实体肿瘤），结果表明，每月和每3月间隔组SRE比率分别为29.5%和28.6%（P=0.79），提示2年内唑来膦酸盐每3月给药的效果并不逊于每月给药。

小结：对于溶骨型骨转移MBC患者，ZA可降低SREs的发生率。近期报道的结果支持对已接受至少1年q3w唑来膦酸盐治疗的患者给予q12w 4 mg的剂量，这种方法也适用于MBC患者药物治疗的初始阶段。

6.1.2 前列腺癌 约90%激素抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）患者有骨转移的影像学证据[35]。ZA、狄诺塞麦、镭223都被批准作为前列腺癌骨转移的骨靶向治疗药物[36]。

在一项随机双盲、设有安慰剂对照组、纳入643例CRPC骨转移患者的Ⅲ期临床试验中，与安慰剂比较，4 mg ZA降低了SREs发生率（33.2%vs 44.2%，P=0.021），延长了首次SRE出现时间（488 vs 321 d，P=0.01）[37]。在总生存期（overall survival，OS）、无进展生存期（progression free survival，PFS）或QOL等指标方面，两组比较无差异。2年随访结果表明，ZA组出现SRE的风险较安慰剂组下降了36%（RR 0.64，P=0.002），同时减少了骨痛的发生率。

相比之下，未有报道证实ZA对激素敏感性前列腺癌有益。CALGB90202Ⅲ期试验旨在研究ZA是否对接受雄激素阻断治疗的前列腺癌及骨转移男性患者有SREs预防作用[38]，在早期即被迫中止，招募的645例患者中有299例出现SREs，ZA组与安慰剂组在首次SRE出现时间方面比较无显著性差异（31.9 vs 29.8个月，HR 0.97），OS相似（HR 0.88，95%CI 0.70～1.12）。也正因为如此，ZA未被批准用于激素敏感性前列腺癌骨转移患者。

小结：ZA是唯一被批准用于预防CRPC患者SREs的静注BPs药物，但不能用于激素敏感性前列腺癌骨转移患者。

6.1.3 其他实体肿瘤 一项有773例其他实体癌（非乳腺癌和前列腺癌）骨转移患者参与、设有安慰剂对照组的Ⅲ期临床试验的长期疗效结果表明，4 mg剂量ZA可显著降低至少发生一次SRE患者的比例（ZA 39%vs安慰剂48%，P=0.039），并能延长首次SRE发生中位时间（236 vs 155 d，P= 0.009），与安慰剂组比较整体人群的SREs发生风险下降了31%[39]。

6.2 狄诺塞麦

狄诺塞麦（denosumab）是一种完全人源化、人工合成、可与RNAKL结合的单克隆抗体（IgG2抗体），具有高度的亲和力和特异性，能够抑制活化破骨细胞的形成、功能和生存，进而阻碍骨破坏进程和肿瘤生长。

狄诺塞麦的推荐用法是每隔4周120 mg单次皮下（single subcutaneous，SC）注射，外加钙剂和维生素D。该药被欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）和美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于预防实体肿瘤患者SREs的发生[40-41]。推荐在明确骨转移诊断之初即使用该药，并贯穿于疾病治疗始终。

该药的毒性主要表现在低钙血症以及ONJ等副作用，其中ONJ发生率较低，与ZA相似。急性期反应和肾功能障碍并不常见，不需要监测肾功能或因肾功不全而调整药物剂量。

6.2.1 乳腺癌 一项比较狄诺塞麦和ZA的Ⅲ期临床试验纳入了2 046例MBC骨转移患者[42]，患者被随机分入狄诺塞麦组（q4w，120 mg sc；加安慰剂iv，15 min内；n=1 026）和ZA组（q4w，4mg iv，15 min内；加安慰剂sc；n=1 020）。从非劣效性试验的统计学角度考虑，研究将主要终点设定为首次SRE发生时。狄诺塞麦组的首次SRE出现时间较ZA组延长了18%（P=0.01），明显推迟了SRE的发生，首次及再次SREs发生风险的降低也始终得益于狄诺塞麦的预防作用。两组副作用总发生率相似（包括ONJ，P=0.13）。ZA组急性期反应发生率更高，而狄诺塞麦组则有更多患者出现低钙血症。

小结：狄诺塞麦被认为在推迟或预防乳腺癌骨转移患者SREs发生方面优于ZA，皮下注射方式也更为便利，且不需监测肾功能，ONJ发生率与ZA亦无明显差异。

6.2.2 前列腺癌 在一项针对1 901例CRPC骨转移患者（无BPs治疗史）开展的双盲、设有安慰剂对照组的关键性Ⅲ期临床研究中，患者以1：1的比例随机分入狄诺塞麦组（120 mg sc）和ZA组（4 mg iv）[43]，研究主要终点——首次SRE出现时间分别为20.7和17.1个月（RR 0.82，95%CI 0.71～0.95，P=0.008）；两组OS或肿瘤进展时间未有明显差异；ONJ分别为2%和1%（P=0.09），狄诺塞麦组急性期反应相关副作用发生率低于ZA组（8%vs 18%，P＜0.0001），也无需对肾功能不全患者调整剂量。

小结：我们同意最近关于骨转移治疗的指导性意见[44]，推荐将ZA或狄诺塞麦用于预防或推迟CRPC骨转移患者SREs的发生，其中狄诺塞麦治疗效果更为理想，耐受性也更好。

6.2.3 肺癌 一项比较狄诺塞麦和ZA的Ⅲ期试验收集了1 776例其他实体肿瘤（非乳腺癌、非前列腺癌）和多发性骨髓瘤骨转移患者，在到达非劣效性实验设计的主要终点时，狄诺塞麦将患者的首次SRE时间由16.3个月推迟到20.6个月（HR 0.84，P=0.0007）。考虑到在其他实体肿瘤中肿瘤类型对药物治疗效果的影响，研究将非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者（n= 702）单列，HR为0.84，P值为0.20[41]。其中针对OS的探索性分析结果表明，狄诺塞麦与平均OS增加有关。811例肺癌患者中狄诺塞麦组与ZA组平均OS分别为8.9和7.7个月（P=0.01），702例NSCLC患者分别为9.5和8.0个月（P=0.01），鳞状细胞癌患者分别为8.6和6.4个月（P=0.035）；但在腺癌患者和小细胞肺癌患者中无明显统计学差异（HR 0.81，P=0.36；HR 0.80，P=0.075）[45]。

一些临床前研究[46]及其推测的结果尚待进一步研究证实——2项有关肺癌的前瞻性研究正在进行中，目的是为了阐明狄诺塞麦SREs预防作用之外的治疗潜力。

6.2.4 其他实体肿瘤 考虑到肿瘤类型带来的影响，一项Ⅲ期临床试验对实体瘤骨转移患者进行分层，排除MBC、前列腺癌、NSCLC和多发性骨髓瘤患者后共纳入904例患者，结果发现与ZA组比较，狄诺塞麦组首次SRE发生时间有所延长（HR 0.79，P=0.04）[41]。而对仅排除多发性骨髓瘤的1 597例患者进行随机分析，结果显示，狄诺塞麦可延缓首次出现SRE的时间（HR 0.81，P= 0.017），推迟首次及随后发生SREs的时间（RR 0.85，95%CI 0.72～1.00），还能预防疼痛的进一步加剧[47]。

小结：狄诺塞麦在推迟或预防其他实体瘤骨转移患者SREs发生率方面较ZA更为有效。

6.3 放射性药物（包括镭223）

放射性药物治疗是另一类骨靶向疗法，作用机制与钙剂相似，均在成骨细胞活性部位被摄取，进而利用其放射性破坏周围组织。

放射性药物的分类主要基于其所发射的粒子。锶89和钐109是β发射源粒子，组织穿透性较高，可引发血液毒性风险，主要表现为血小板减少症[48]。在Ⅲ期临床试验中，这两种药物均未被证实能增加OS，但由于可姑息性缓解骨痛[49-50]，因此获得了FDA批准使用。

二氯化镭223是发射α粒子并可作用于骨转移微环境[51]的高能量、低穿透性（＜100 μm或在2～10个细胞范围内）放射性药物。其推荐剂量为每4周1次50 kBq/kg（1.35微居里/kg）静脉推注1 min，6次为一疗程。由于其潜在的血液毒性，因此要求患者满足以下骨髓功能参数：血红蛋白≥10 g/dL，中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L，血小板＞100×109/L。

随机双盲的ALSYMPCA试验[52]纳入921例无内脏疾病的CRPC骨转移患者，这些患者均不适于使用多西紫杉醇，或为多西紫杉醇治疗无效者。患者以2∶1的比例分配入镭223加最佳标准治疗方案（best standard care，BSC）组和安慰剂+ BSC组，其中BSC包括体外放疗以及BPs、皮质激素类、抗雄激素类、雌激素类、雌二醇氮芥或酮康唑治疗。对其进行的一项预先设计的中期分析表明，至主要终点时镭223组OS更长（14 vs 11.2个月，HR 0.70，95%CI 0.55～0.88，P=0.002）；在其最新研究中，镭223组和安慰剂组的平均OS分别为14.9和11.3个月[53]；首次SRE出现的平均时间也更长（15.6 vs 9.8个月，HR 0.66，95%CI 0.52～0.83，P＜0.001）；镭223组还可降低因骨痛而接受体外放疗的需求（HR 0.52，95%CI 0.53～0.85），这一疗效与是否接受过多西紫杉醇或联合BPs治疗无关。镭223治疗后的化疗患者其血液毒性发生率并不高于安慰剂组，两组其他副反应发生比例相似。QOL试验（FACT-P）结果表明，与安慰剂比较，镭223组患者QOL有明显改善。而目前有关镭223联合多西紫杉醇或其他有效药物治疗CRPC患者的临床试验仍在进行中。

小结：镭223治疗是首个针对CRPC患者骨微环境、可提高OS的治疗方法，因此2013年5月FDA批准其用于无内脏疾病、有骨转移症状的CRPC患者。

6.4 其他治疗选择

骨转移的正确治疗需要包括放射学专家、放射肿瘤学专家、肿瘤科医生、外科医生、疼痛诊疗专家以及姑息性治疗专家等在内的多科协作。姑息性治疗的目的在于缓解疼痛、保留功能以及维持骨骼的完整性。早期介入性治疗可能利于维持QOL，并最大限度地降低止痛药物的副作用。

6.4.1 体外射束放射治疗 放疗是局部骨痛的姑息性疗法，对大多数患者有效，但某些病例（30%～40%）可能会出现暂时性疼痛加剧，通常是在接受放疗后的几天内，但一般只持续1或2 d[54]。多西紫杉醇可能会减少这种疼痛的发作频率。

多项前瞻性研究结果表明，对未放疗过的骨转移疼痛患者，有效放疗剂量方案包括30 Gy/10次、24 Gy/6次、20 Gy/5次和单次8 Gy[55]。

如果初次治疗失败，或在初次缓解后复发，患者可能需要再次放疗，有关这方面的优选治疗方案及治疗剂量报道有限[56-58]。

6.4.2 立体定向体部放射治疗 立体定向体部放射治疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）是治疗骨转移的新技术。在经过筛选、体积较小、转移癌负荷较局限以及全身状况良好的骨转移病例中，SBRT提供了一种根治性治疗方法。现有的报道结果建议采用单次立体定向放疗（最高剂量20 Gy）来缓解急性骨痛，即使对于放疗抵抗的肿瘤类型，如黑色素瘤或肾细胞癌，也可以采用此方法。对于特定肿瘤类型的优化剂量方案，目前还未可知[59]。

由于脊髓耐受性原因，以及考虑到潜在脊髓损伤导致无法在相同椎体行再次放疗等问题，既往人们认为放疗对椎体骨转移治疗效果较差。但两个小样本研究报道补救性SBRT治疗对有放疗史的脊柱转移患者效果良好[60-61]。

6.4.3 骨科手术 需对患者进行术前评估和系统性肿瘤分期，目的在于划定骨与软组织病变范围，明确其与邻近组织的关系，进而确定肿瘤涉及的全部骨性区域，检查是否有需要协同处理的其他转移，评估患者的综合预后情况。病理性骨折并不是急症，需要在实施任何干预性治疗之前进行适当的检查。

转移性疾病的手术干预通常是姑息性的，对于病理性骨折或将要发生的病理性骨折，可根据患者预期存活时间采取持久的固定或重建方式。对经过筛选的病例可采取切除手术，尤其是对于单发性转移瘤。

6.4.3.1 脊柱转移癌手术 脊柱转移瘤患者出现脊柱不稳定或脊髓压迫时可采取手术治疗。不稳的脊柱可通过固定手术或经皮椎体修复术获得稳定，椎体成形术和椎体后凸成形术可用于治疗无硬膜疾病或骨碎片嵌入脊髓的症状性椎体骨折。尽管临床经验有限，但ASTRO指南仍推荐将放疗作为此类手术的联合治疗手段[62]。

脊髓受压是极其严重的并发症，标准治疗包括皮质类激素和放射治疗，仅50%的患者有行走能力，鲜有卧床后还能再次行走的病例。术式从简单的减压手术到整块切除固定手术，对于组织学类型良好的单发瘤患者，考虑到生存期较长，通常选择整块切除，以维持QOL。

椎板切除术联合放疗的疗效似乎与单独放疗无甚差异。数个回顾性研究和一项小的随机试验结果均未证实单纯椎板切除术或结合放疗有任何益处，因此对此类患者多主张不采用外科手术。然而，这些非随机报道易出现病例选择偏倚、肿瘤类型各异、纳入标准不清晰、研究终点不明确等问题。为研究手术的应用价值，一项随机试验比较了直接减压手术联合术后放疗与单独放疗的临床效果，结果表明，对于体能良好、预期寿命至少在3个月以上的患者，手术组在维持患者不卧床方面显著优于单独放疗组，皮质类激素及阿片类镇静药的需要量也明显减少[63]。

6.4.3.2 长骨转移癌手术 常用的术式包括联合或不联合骨水泥填充的螺钉或钢板内固定手术以及人工关节置换术。具体选择取决于转移部位、骨缺损量以及病灶对系统性治疗的敏感性。一般遵循的原则是，下肢用螺钉、上肢用钢板；此外，尽可能加长对长骨的固定，以减少其他部位发生骨折的可能[64]。

6.4.3.3 骨盆及髋臼周围缺损骨盆病理性骨折基本不需要外科手术，除非是那些涉及到髋臼的病例。人们多采取复杂的髋臼假体关节成形术重建来治疗病理性髋臼骨折，以利于将施加在病理骨上的应力转移到正常髂骨上。目前越来越多的学者对有疼痛症状的骨盆和髋臼周围溶骨性缺损采取经皮疗法，包括骨水泥成形术、射频消融、冷冻消融和聚焦超声治疗。

小结：单一区域或有限区域疼痛性骨转移是体外放疗的指征。对相关病变区域予以单次8 Gy照射，可在获得同样姑息效果的基础上，比多次照射方案更便于患者实施，性价比也更高。SBRT考虑到对正常组织放疗毒性作用及需二次放疗的骨转移者，可能对放疗抵抗性肿瘤及脊髓受压等经筛选的病例尤为有效。

对经筛选的单节段脊髓压迫或脊柱失稳患者可考虑实施减压固定手术联合术后放疗，但预期寿命太短的病例不在考虑之列。椎体后凸成形术和椎体成形术可被用于溶骨型转移病例，以及不能耐受手术或无手术指征的脊柱不稳病例；患者同时还需要进行体外射束放疗。绝大多数罹患或将要发生病理性骨折的病例在内固定手术后均可采用放射疗法。

6.4.4 对癌症治疗所致骨量丢失的预防方法 在辅助治疗过程中，癌症治疗所致骨量丢失是发生SREs的常见原因。针对这种情况，目前已经建立起BPs和狄诺塞麦预防治疗机制。几项研究结果均证实，绝经前期和绝经期妇女给药后骨密度有所增加，其中两项大的研究分别由奥地利乳腺癌和结直肠癌研究小组（Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group，ABCSG）及癌症白血病研究小组B（Cancer and Leukemia Group B，CALGB）实施完成。

6.4.5 针对乳腺癌的辅助骨靶向治疗 有关BPs作为乳腺癌辅助治疗药物的临床试验其结果繁多芜杂。氯膦酸二钠——口服第一代BPs，在一项设有安慰剂随机对照的大型试验中对延长无病生存期（disease-free survival，DFS）有益[65]，但另一试验中却无法证实这一结论[66]。一个有关ZA辅以芳香化酶抑制剂预防绝经期妇女骨量丢失的早期试验表明，其对DFS（次要终点）无明显改善[67]。一些较大试验，如有关绝经期妇女ZA组与无预防性治疗组的比较研究[68]，或有关促性腺激素释放激素激动剂辅助治疗女性更年期癌症患者的研究[69]，均显示其治疗有益于DFS；但在另一个有关绝经期和绝经前期妇女的大型随机试验中却未有相同结论[70]。

早期乳腺癌临床试验协作组[71]对过去20余年进行的乳腺癌BPs辅助治疗随机试验中获得的患者资料进行Meta分析，包括18 766例女性患者，其中18 206例所开展的是2至5年BPs辅助治疗组与对照组比较的随机试验，中位随访时间5.6年，3 453例出现第1次复发，2 106例死亡。对所有患者而言，联合BPs治疗使患者10年远处转移复发率（20.4%vs 21.8%，P=0.03）、骨转移复发率（7.8%vs 9.0%，P=0.004）、乳腺癌死亡率（16.6% vs 18.4%，P=0.04）和全因死亡率（20.8%vs 22.3%，P=0.06）均有所下降。

而对于绝经期妇女，联合BPs治疗显著降低了10年骨转移复发率（6.6%vs 8.8%，P=0.0002）和乳腺癌死亡率（14.7%vs 18.0%，P=0.002）。这一疗效取决于BPs的种类和给药方案、原发肿瘤的雌激素受体水平、腋下淋巴结受累情况以及是否联合应用系统性化疗。但是，对侧乳腺癌的发生率以及非骨性部位的转移风险并未降低。在13 341例发生骨折的女性患者数据中，BPs使患者发生骨折的风险由7.3%降至6.3%（P=0.02）。

对绝经期妇女应用BPs辅助治疗，也无疑降低了乳腺癌10年死亡的风险（3.3%），在蒽环类多重化疗与非蒽环类多重化疗的比较中也证实了BPs的类似优势[72]。报道前瞻性试验的牛津最新综述即将发表；而在其现有的报道中，关于绝经期患者亚组的研究证实双磷酸盐辅助治疗使骨转移的发生率降低了34%，OS延长了17%。

这些有关乳腺癌治疗的研究成果使BPs疗法成为一种标准的早期乳腺癌绝经期妇女的辅助治疗手段，并得以广泛采用。

是否所有早期乳腺癌绝经期妇女都需要接受BPs辅助治疗？

BPs似乎主要作用于骨组织，因此并未表现出对局部转移、对侧乳腺转移以及非骨性转移的预防作用。一项研究结果表明，原发性乳腺癌患者赖氨酰氧化酶过度表达可导致骨微环境中的骨转换增加，并不可思议地增加骨转移，提示赖氨酰氧化酶可作为一种潜在的评估肿瘤是否缓解的生物标志物[73]。绝经后骨转换增加也可以解释BPs在降低绝经期妇女骨转移复发率中的治疗优势；在一些正在开展的临床试验（如ABCSG-18）[74]中，狄诺塞麦可显著降低接受芳香酶抑制剂治疗的绝经期妇女的骨折比率，但这一类骨保护因子类似物是否具有与BPs相似的DFS延长作用，是一个非常值得研究的课题。

通过改变肿瘤微环境而影响乳腺癌自然史的做法颇有成效，这为乳腺癌等恶性肿瘤关于改良肿瘤-宿主微环境相互作用的研究提供了支持性证据。

其他辅助治疗研究

包括一项比较狄诺塞麦和安慰剂（联合标准辅助治疗）效果的临床Ⅲ期前瞻性随机试验——D-CARE（临床试验，注册编号：NCT01077154），共纳入4 509例乳腺癌手术患者，试验的主要终点是骨转移PFS。

6.5 推荐性意见

ZA是预防乳腺癌、CRPC、肺癌及其他实体癌症骨转移发生最有效的BPs药物。对已诊断为骨转移的患者，即使无症状，也应给予4 mg iv，每3或4周1次，需在疾病过程中持续给药；对于转移性乳腺癌患者，也可考虑4 mg每12周给药1次。

对于某些类型的骨转移癌患者，狄诺塞麦在延缓或预防骨事件发生率方面较ZA更方便有效，对于肾功能不全患者也不需调整给药剂量。

镭-223是一种治疗CRPC患者的新型骨靶向药物，可延长患者OS。

多科协同疗法是非常必要的，如有相关适应证，可对任何患者采用放疗和手术治疗。

[1] Body JJ,Bartl R,Burckhardt P,et al.Current use of bisphosphonates in oncology:international bone and cancer study group[J].J Clin Oncol,1998,16(12):3890-3899.

[2]Fidler IJ.The pathogenesis of cancer metastases:the'seed and soil'hypothesis revisited[J].Nat Rev Cancer,2003,3(6): 453-458.

[3] Coleman RE.Metastatic bonedisease:clinicalfeatures, pathophysiology and treatment strategies[J].Cancer Treat Rev,2015,27(3):165-176.

[4]Healey JH,Turnbull AD,Miedema B,et al.Acrometastases:a study of twenty-nine patients with osseous involvement of the hands and feet[J].J Bone Joint Surg Am,1986,68(5): 743-746.

[5] Durán I,Garzón C,Sánchez A,et al.Cost analysis of skeletal-related events in Spanish patients with bone metastases from solid tumours[J].Clin Transl Oncol,2014, 16(3):322-329.

[6]Roodman GD.Mechanisms of bone metastasis[J].N Engl J Med,2004,350(16):1655-1664.

[7]Yong M,Jensen AÖ,Jacobsen JB,et al.Survival in breast cancer patients with bone metastases and skeletal-related events:a population-based cohort study in Denmark(1999–2007)[J].Breast Cancer Res Treat,2011,129(2):495-503.

[8]Tankó LB,Karsdal MA,Christiansen C,et al.Biochemical approach to the detection and monitoring of metastatic bone disease:what do we know and what questions need answers? [J].Cancer Metastasis Rev,2006,25(6):659-668.

[9]Demers LM,Costa L,Lipton A.Biochemical markers and skeletal metastases[J].Cancer,2000,88(12 Suppl):2919-2926.

[10]Coleman RE,Major P,Lipton A,et al.Predictive value of bone resorption and formation markers in cancer patients with bone metastases receiving the bisphosphonate and zoledronic acid[J].J Clin Oncol,2005,23(22):4925-4935.

[11]Clemons M,Cole DE,Gainford MC.Can bone markers guide more effective treatment of bone metastases from breast cancer?[J].Breast Cancer Res Treat,2006,97(1):81-90.

[12]Petrioli R,Rossi S,Caniggia M,et al.Analysis of biochemical bone markers as prognostic factors for survival in patients with hormone-resistant prostate cancer and bone metastases[J].Urology,2004,63(2):321-326.

[13]Croset M,Santini D,Iuliani M,et al.MicroRNAs and bone metastasis:a new challenge[J].Molecules,2014,19(7): 10115-10128.

[14]Valencia K,Martín-Fernández M,Zandueta C,et al.miR-326 associates with biochemical markers of bone turnover in lung cancer bone metastasis[J].Bone,2013,52(1):532-539.

[15]Blake GM,Park-Holohan SJ,Cook GJ,et al.Quantitative studies of bone with the use of 18 F-fluoride and 99 m Tc-methylene diphosphonate[J].Semin Nucl Med,2001,31 (1):28-49.

[16]Katayama T,Kubota K,Machida Y,et al.Evaluation of sequential FDG-PET/CT for monitoring bone metastasis of breast cancer during therapy: correlation betweenmorphological and metabolic changes with tumour markers [J].Ann Nucl Med,2012,26(5):426-435.

[17]Utsunomiya D,Shiraishi S,Imuta M,et al.Added value of SPECT/CT fusion in assessing suspected bone metastasis: comparison with scintigraphy alone and nonfused scintigraphy and CT[J].Radiology,2006,238(1):264-271.

[18]Palmedo H,Marx C,Ebert A,et al.Whole-body SPECT/CT for bone scintigraphy:diagnostic value and effect on patient management in oncological patients[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging,2014,41(1):59-67.

[19]Rong J,Wang S,Ding Q,et al.Comparison of 18FDG PET-CT and bone scintigraphy fordetection ofbone metastases in breast cancer patients:a meta-analysis[J].Surg Oncol,2013,22(2):86-91.

[20]Abe K,Sasaki M,Kuwabara Y,et al.Comparison of 18FDG-PET with 99mTc-HMDP scntigraphy for the detection of bone metastases in patients with breast cancer[J].Ann Nucl Med,2005,19(7):573-579.

[21]Reischauer C,Froehlich JM,Koh DM,et al.Bone metastases from prostate cancer:assessing treatment response by using diffusion-weighted imaging and functional diffusion maps: initial observations[J].Radiology,2010,257(2):523-531.

[22]Eisenhauer EA,Therasse P,Bogaerts J,et al.New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline(version 1.1)[J].EurJCancer,2009,45(2): 228-247.

[23]Cook GJ,Azad GK,Goh V.Imaging bone metastases in breast cancer:staging and response assessment[J].J Nucl Med,2016,57 Suppl 1:27S-33S.

[24]Coombes RC,Dady P,Parsons C,et al.Assessment of response of bone metastases to systemic treatment in patients with breast cancer[J].Cancer,1983,52(4):610-614.

[25]Israel O,Goldberg A,Nachtigal A,et al.FDG-PET and CT patterns of bone metastases and their relationship to previously administered anti-cancer therapy[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging,2006,33(11):1280-1284.

[26]Wahl RL,Jacene H,Kasamon Y,et al.From RECIST to PERCIST:evolving considerations for PET response criteria in solid tumors[J].JNuclMed,2009,50(Suppl1): 122S-150S.

[27]Brown AL,Middleton G,MacVicar AD,et al.T1-weighted magnetic resonance imaging in breastcancer vertebral metastases: changes on treatment and correlation with response to therapy[J].Clin Radiol,1998,53(7):493-501.

[28]Decroisette C,Monnet I,Berard H,et al.Epidemiology and treatment costs of bone metastases from lung cancer:a French prospective,observational,multicenter study(GFPC 0601)[J].J Thorac Oncol,2011,6(3):576-582.

[29]Drake MT,Clarke BL,Khosla S.Bisphosphonates:mechanism of action and role in clinical practice[J].Mayo Clin Proc,2008,83(9):1032-1045.

[30]Coleman R,Body JJ,Aapro M,et al.Bone health in cancer patients:ESMO Clinical Practice Guidelines[J].Ann Oncol, 2014,25(Suppl 3):iii124-iii137.

[31]Rosen LS,Gordon DH,Dugan W Jr et al.Zoledronic acid is superior to pamidronate for the treatment of bone metastases in breast carcinoma patients with at least one osteolytic lesion [J].Cancer,2004,100(1):36-43.

[32]Kohno N,Aogi K,Minami H,et al.Zoledronic acid significantly reduces skeletal complications compared with placebo in Japanese women with bone metastases from breast cancer:a randomized,placebo-controlled trial[J].J Clin Oncol,2005,23(15):3314-3321.

[33]Hortobayi GN,Lipton A,Chew HK,et al.Efficacy and safety of continued zoledronic acid every 4 weeks versus every 12 weeks in women with bone metastases from breast cancer:results of the OPTIMIZE-2 trial[J].J Clin Oncol, 2014,32(18 Suppl):LBA9500.

[34]Himelstein AL,Qin R,Novotny PJ,et al.CALGB 70604 (Alliance):A randomized phase III study of standard dosing vs.longer interval dosing of zoledronic acid in metastatic cancer[J].J Clin Oncol,2015,33 suppl:abstr 9501.

[35]Tannock IF,de Wit R,Berry WR,et al.Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer[J].N Engl J Med,2004,351(15):1502-1512. [36]Suzman DL,Boikos SA,Carducci MA.Bone-targeting agents in prostate cancer[J].Cancer Metastasis Rev,2014,33(2-3): 619-628.

[37]Saad F,Gleason DM,Murray R,et al.Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer [J].J Natl Cancer Inst,2004,96(11):879-882.

[38]Smith MR,Halabi S,Ryan CJ,et al.Randomized controlled trial of early zoledronic acid in men with castration-sensitive prostate cancer and bone metastases:results of CALGB 90202(alliance)[J].J Clin Oncol,2014,32(11):1143-1150.

[39]Rosen LS,Gordon D,Tchekmedian NS,et al.Long-term efficacy and safety of zoledronic acid in the treatment ofskeletal metastases in patients with non small cell lung cancer and other solid tumors:a randomized,phase III,double-blind, placebo-controlled trial[J].Cancer,2004,100(12):2613-2621.

[40]Stopeck AT,Lipton A,Body JJ,et al.Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer:a randomized,doubleblind study[J].J Clin Oncol,2010,28(35):5132-5139.

[41]Henry DH,Costa L,Goldwasser F,et al.Randomized, double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer(excluding breast and prostate cancer)or multiple myeloma[J].J Clin Oncol,2011,29(9):1125-1132.

[42]Stopeck AT,Lipton A,Body JJ,et al.Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study[J].J Clin Oncol,2010,28(35):5132-5139.

[43]Fizazi K,Carducci M,Smith M,et al.Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer:a randomised,doubleblind study[J].Lancet,2011,377(9768):813-822.

[44]Cassinello Espinosa J,González Del Alba Baamonde A, Rivera Herrero F,et al.SEOM guidelines for the treatment of bone metastases from solid tumours.Clin Transl Oncol[J]. 2012,14(7):505-511.

[45]Scagliotti GV,Hirsh V,Siena S,et al.Overall survival improvement in patients with lung cancer and bone metastases treated with denosumab versus zoledronic acid: subgroup analysis from a randomized phase 3 study[J].J Thorac Oncol,2012,7(12):1823-1829.

[46]Mundy GR.Metastasis to bone:causes,consequences and therapeutic opportunities[J].Nat Rev Cancer,2002,2(8): 584-593.

[47]Henry D,Vadhan-Raj S,Hirsh V,et al.Delaying skeletalrelated events in a randomized phase 3 study of denosumab versus zoledronic acid in patients with advanced cancer:an analysis of data from patients with solid tumors[J].Support Care Cancer,2014,22(3):679-687.

[48]Goyal J,Antonarakis ES.Bone-targeting radiopharmaceuticals for the treatment of prostate cancer with bone metastases[J]. Cancer Lett,2012,323(2):135-146.

[49]Lewington VJ,McEwan AJ,Ackery DM,et al.A prospective, randomised double-blind crossover study to examine the efficacy of strontium-89 in pain palliation in patients with advanced prostate cancer metastatic to bone[J].Eur J Cancer, 1991,27(8):954-958.

[50]SartorO,ReidRH,Hoskin PJ,etal.Samarium-153-lexidronam complex for treatment of painful bone metastases in hormone-refractory prostate cancer[J].Urology,2004,63 (5):940945.

[51]Nilsson S,Larsen RH,Fosså SD,et al.First clinical experience with alpha-emitting radium-223 in the treatment of skeletalmetastases[J].Clin CancerRes,2005,11(12): 4451-4459.

[52]Parker C,Nilsson S,Heinrich D,et al.Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer[J].N Engl J Med,2013,369(3):213-223.

[53]Sartor O,Coleman R,Nilsson S,et al.Effect of radium-223 dichloride on symptomatic skeletal events in patients with castration-resistantprostate cancer and bone metastases: results from a phase 3,double-blind,randomised trial[J]. Lancet Oncol,2014,15(7):738-746.

[54]Hird A,Chow E,Zhang L,et al.Determining the incidence of pain flare following palliative radiotherapy for symptomatic bone metastases:results from three Canadian cancer centers[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2009,75(1): 193-197.

[55]Fairchild A,Barnes E,Ghosh S,et al.International patterns of practice in palliative radiotherapy for painfulbone metastases:evidence-based practice?[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2009,75(5):1501-1510.

[56]Hayashi S,Hoshi H,Iida T.Reirradiation with local field radiotherapy for painful bone metastases[J].Radiat Med, 2002,20(5):231-236.

[57]van der Linden YM,Lok JJ,Steenland E,et al.Single fraction radiotherapy is efficacious:a further analysis of the dutch bone metastasis study controlling for the influence of retreatment[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2004,59(2): 528-537.

[58]Hoskin PJ,Price P,Easton D,et al.A prospective randomized trial of 4 Gy or 8 Gy single doses in the treatment of metastatic bone pain [J].Radiother Oncol,1992,23(2): 74-78.

[59]Jhaveri P,Teh BS,Bloch C,et al.Stereotactic body radiotherapy in the management of painful bone metastases [J].Oncology,2008,22(7):782-788.

[60]Garg AK,Wang XS,Shiu AS,et al.Prospective evaluation ofspinalreirradiation by using stereotactic body radiation therapy:the University of Texas MD Anderson Cancer Center experience[J].Cancer,2011,117(15):3509-3516.

[61]Sahgal A,Ames C,Chou D,et al.Stereotactic body radiotherapy is effective salvage therapy for patients with prior radiation of spinal metastases[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2011,74(3):723-731.

[62]Lutz S,Berk L,Chang E,et al.Palliative radiotherapy for bone metastases:an ASTRO evidence-based guideline[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2011,79(4):965-976.

[63]Patchell RA,Tibbs PA,Regine WF,et al.Direct decompressive surgical resection in the treatment of spinal cord compression caused by metastatic cancer:a randomised trial [J].Lancet,2005,366(9486):643-648.

[64]Agarwal MG,Nayak P.Management of skeletal metastases: an orthopaedic surgeon´s guide[J].Indian J Orthop,2015,49 (1):83-100.

[65]Powles T,Paterson A,McCloskey E,et al.Reduction in bone relapse and improved survivalwith oralclodronate for adjuvanttreatmentofoperable breastcancer[ISRCTN 83688026][J].Breast Cancer Res,2006,8(2):R13.

[66]Saarto T,BlomqvistC,Virkkunen P,etal.Adjuvant clodronate treatment does not reduce the frequency of skeletal metastases in node-positive breast cancer patients:5-year results of a randomized controlled trial[J].J Clin Oncol, 2001,19(1):10-17.

[67]Paget S.The distribution of secondary growths in cancer of the breast:1889[J].Cancer Metastasis Rev,1989,8(2): 98-101.

[68]Coleman R,De Boer R,Eidtmann H,et al.Zoledronic acid (zoledronate)for postmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole(ZO-FAST study):final 60-month results[J].Ann Oncol,2013,24(2):398-405.

[69]Gnant M,Mlineritsch B,Stoeger H,et al.Adjuvant endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal women with early-stage breastcancer:62-month follow-up from the ABCSG-12 randomised trial[J].Lancet Oncol,2011,12(7): 631-641.

[70]Coleman RE,Marshall H,Cameron D,et al.Breast cancer adjuvant therapy with zoledronic acid[J].N Engl J Med, 2011,365(15):1396-1405.

[71] Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG),Coleman R,Powles T,etal.Adjuvant bisphosphonate treatment in early breast cancer: meta-analyses of individual patient data from randomised trials[J].Lancet,2015,386(10001):1353-1361.

[72] Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG),Peto R,Davies C,et al.Comparisons between different polychemotherapy regimens for early breast cancer: meta-analyses of long-term outcome among 100,000 women in 123 randomised trials [J].Lancet,2012,379(9814): 432-444.

[73]Cox TR,Rumney RM,Schoof EM,et al.The hypoxic cancer secretome induces pre-metastatic bone lesions through lysyl oxidase[J].Nature,2015,522(7554):106-110.

[74]Gnant M,Pfeiler G,Dubsky PC,et al.Adjuvant denosumab in breast cancer(ABCSG-18):a multicentre,randomised, double-blind,placebo-controlled trial[J].Lancet,2015,386 (9992):433-443.

（Grávalos C,Rodríguez C,Sabino A,et al.SEOM Clinical Guideline for bone metastases from solid tumours:2016.Clin Transl Oncol,2016,18(12):1243-1253.白朝晖译，陈旭琼审校）

（本文编辑：白朝晖）

2016-10-15；

2016-11-24）