经颅直流电刺激对慢性疼痛的管理作用

朱昌娥，魏嵘，陈文华，余波，缪云

疼痛是一种复杂的生理心理活动，包括伤害性刺激作用于机体所引起的痛感，以及机体对伤害性刺激的痛反应[2]。疼痛的常见治疗方法包括药物治疗与非药物治疗，药物治疗的慢性病理性疼痛患者，仅有30%～40%患者疼痛可以缓解50%[2]，那么对于严重疼痛患者，也许对非药物治疗的需求会更加明显。各种有创或无创头颅刺激技术因可以调节刺激区域神经系统功能而被认为具有镇痛潜能[4]，经颅直流电刺激作为一种无创头颅刺激技术受到广泛关注。刺激主要运动区(M1区)，经颅直流电刺激(Transcranial Direct Current Stimulation，tDCS)可以通过调制丘脑抑制网络，干预疼痛形成有关的皮层-皮层及皮层-皮层下突触联系来减轻疼痛[4]。

1 慢性疼痛

一般疼痛时间超过3～6个月则被称作慢性疼痛，慢性疼痛被认为与中枢皮层及皮层下网络调节疼痛的功能发生紊乱有关[3]，各种慢性疼痛发生机制不尽相同，目前尚无统一的分类方法。

1.1 脊髓损伤(Spinal Cord Injury，SCI)后疼痛 神经病理性疼痛通常被认为由中枢神经系统产生，常发生于SCI后或神经损害后，因此神经病理性疼痛也被称作“中枢痛”。SCI后疼痛可以发生于一侧肢体，也可发生在双侧。疼痛的产生与骨骼肌肉系统的运动有关，通常在过度使用肩关节及腕关节后产生，也可因感染、梗阻、膀胱充盈、皮肤溃疡等诱发[5]。约50%的SCI患者经历过慢性疼痛[6]，疼痛严重影响SCI患者生活质量、认知功能及肢体功能[7]。临床常见治疗方法为药物治疗，包括抗抑郁药、抗癫痫药、局部麻醉药及阿片类等。然而只有40%的患者获得较满意的镇痛效果[8]。另外，药物治疗副作用导致患者治疗依从性差。

1.2 纤维肌痛综合征(Fibromyalgia Syndrome，FMS) 纤维肌痛是一种病因不明的以全身广泛性疼痛及以明显躯体不适为主要特征的临床综合征，常伴有疲劳、睡眠障碍、晨僵抑郁及焦虑等精神症状[9]。纤维肌痛分原发性及继发性两类，前者不伴有任何器质性疾病，而后者继发于骨关节炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等各种风湿性疾病，也可继发于甲状腺功能低下、恶性肿瘤等非风湿性疾病[3]。人群FMS患病率为2%～5%，其发病机制尚不明确，目前多认为FMS是慢性疼痛综合征的一种，因中枢神经系统功能紊乱导致[3]。FMS的治疗目前仍然是一个棘手问题。当前证据提示，小剂量三环类抗抑郁药、心血管运动锻炼、认知行为治疗和患者教育等治疗有一定疗效[10]，但其疗效往往不尽人意[11]。

1.3 肌筋膜疼痛综合征(Myofascial Pain Syndrome，MPS) MPS被描述为累及局部肌肉并包含一处或多处扳机点的急性或慢性非特异性疼痛。 一处或多处扳机点的存在是诊断MPS的必要标准之一[12]。当疼痛转向慢性化时，疼痛不限于一处，反而泛化。其疼痛发生机制被认为与外周敏化、肌肉缺血性痉挛、神经肌肉功能障碍、运动终板超敏、中枢敏化有关[13]，标准的治疗方案通常为肌肉牵伸、理疗[14]，但是两种治疗并不是对所有患者的疼痛及功能障碍均有效[15]。

2 经颅直流电刺激

经颅直流电刺激是一种通过微弱电流(1～2mA)调节皮层兴奋性的无创头颅刺激技术，“直流”意味着电流从阳极到阴极[16]，约有45%电流通过颅骨到达大脑皮层[17]，阳极增加皮层兴奋性，阴极降低皮层兴奋性[18]。

2.1 tDCS在SCI中的应用 中枢抑制机制失调导致脊髓背角神经元兴奋性及反应性增加是SCI后疼痛发生的重要原因[19]，因此原理上讲，调节中枢皮层的兴奋性可以控制疼痛。Fregni等[20]首次报道了tDCS对脊髓损伤后病理性疼痛的作用。受试者随机分为阳极组和伪刺激组，接受运动皮层刺激，阳极组电流强度为2mA，每次刺激20min，持续5d，评估者盲法，结局指标为VAS疼痛指数及受试者整体评估、抑郁及焦虑评估。刺激结束后阳极组受试者疼痛明显减轻而伪刺激组无明显变化，两组抑郁和焦虑评分无明显变化。试验过程中两组受试者认知功能无明显变化。最近，Murray等[21]研究了电流强度对脊髓损伤后疼痛作用的影响。受试者随机分为低强度组、高强度组和伪刺激组，分别接受运动皮层1mA刺激、运动皮层2mA刺激和运动皮层伪刺激，结果发现2mA tDCS运动皮层刺激后数分钟内运动诱发电位增加约40%，而1mA组和伪刺激组无明显变化。由此我们可推测电流强度可能会影响经颅直流电刺激的临床效果。另外Soler等[22]将视错觉技术与tDCS应用于脊髓损伤后病理性疼痛患者，相比单一疗法，两者的结合可更加有效地减轻疼痛。Hansen等[23]的研究发现阳极tDCS运动皮层刺激后疼痛的减轻与脑电图中θ-α波范围内峰值频谱密度的增加密切相关，而伪刺激却没有发现相应的关联，这种发现将来有可能成为tDCS管理NPP效果的测量工具。

2.2 tDCS在FMS中的应用 Fregni等[24]首次报道tDCS对纤维肌痛的作用。研究将受试者随机分为阳极运动皮层(M1)刺激组、阳极左侧前额叶背外侧皮层刺激组与伪刺激组分别接受阳极刺激(2mA, 20min,连续5d)和伪刺激，结果发现阳极组M1区刺激后疼痛减轻，伪刺激组无明显变化。Villamar等[4]将受试者随机分为阳极组、阴极组与伪刺激组，刺激M1区(2mA,20min,单次刺激)，试验结束后评估患者疼痛变化及生活质量的变化，结果发现单次的阳极/阴极刺激M1区可以有效地减轻疼痛，而伪刺激组无明显变化。运动皮层刺激技术早在90年代用于慢性疼痛患者，最早采用硬膜外刺激，随着无创刺激技术的发展，逐渐替代硬膜外刺激，这其中最具有代表性的则为经颅磁刺激和经颅直流电刺激。感觉皮层刺激以及背外侧前额叶皮质(Dorsolateral Prefrontal Cortex,DLPFC)区刺激相对研究较少，不同区域以及不同的电极，可能会带来不同的临床效果[25]。

2.3 tDCS在MPS中的应用 Sakrajai等[13]研究了tDCS对肌筋膜疼痛综合征的作用。研究将受试者随机分为常规康复组、阳极刺激与常规康复结合组、阴极刺激与常规康复结合组。分别刺激M1区，治疗结束后、结束后1周随访时，结合组的疼痛和关节活动度均有所改善，尤其是阳极结合组，而伪刺激组无明显变化。Choi等[18]研究了针灸结合tDCS对肌筋膜疼痛综合征的作用(刺激参数为2mA,20min,连续5d)，刺激部位分别为M1区和DLPFC区，M1区刺激前后疼痛评分无明显变化，而DLPFC区刺激后疼痛明显降低。国外关于tDCS对肌筋膜疼痛综合征的作用研究颇为丰富，也建立了一些常用刺激参数，而最佳的刺激模式仍是诸多研究关注的焦点[26]， 除了运动皮质，前额叶tDCS 也影响其他网络活性，tDCS刺激脑电图10～20系统F3处，可增加DLPFC血流灌注，同时伴有双丘脑血流的功能性减低，提示tDCS可能参与调节了DLPFC 和丘脑间的功能性连接[27]。M1区刺激被认为通过调节疼痛的感觉部分，而刺激左侧DLPFC区被认为与认知调节、疼痛的情绪部分有关[28]。

3 tDCS的可能机制

经颅直流电刺激与其他头颅刺激技术不同的是，弱电流(1～2mA)不引起皮层神经元动作电位，只能通过改变静息电位影响神经元兴奋性[29]。到近5年tDCS结合功能磁共振成像(fMRI)、单光子发射断层成像(PET)、脑电信号分析(EEG)等现代医学信号分析技术和成像技术，使单纯电刺激进入到了更可靠的脑组织功能分析和神经生理学的层面[30]。功能性磁共振成像的研究表明，运动皮层刺激不仅激活刺激下的主要运动区皮层活动，同时激活同侧辅助运动区、对侧后顶叶活动[31]。对慢性病理性疼痛患者进行PET检查发现，运动皮层刺激作为一个“闸门”，激发了刺激部位及远隔部位脑组织的活动，包括丘脑、前脑岛、导水管周围灰质及脑干[32]。因此经颅直流电刺激发挥其镇痛作用可能与刺激部位以及远隔部位神经元兴奋性改变均有关。

tDCS除了改变膜电位的极性外，还可以调节突触的微环境，如改变N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-Methyl-D-Aspartic Acid Receptor，NMDA受体)或γ-氨基丁酸(γ-Amino-Hutyric Acid,GABA)的活性，从而起到调节突触可塑性的作用，通过调节突触联系诱导临床效应。乙酰胆碱在发挥这一神经可塑性中发挥重要作用[33]。另外tDCS可以影响脑血流量。阳极刺激诱导区域性脑血流增加17.1%，当刺激停止时，血流量恢复到基线水平，阴极刺激时诱导较小的血流增加(5.6%)，停止刺激后血流量与基线比较显著降低(-6.5%)[34]。

4 tDCS安全性

tDCS是一项非常安全的技术，目前研究还未观察到严重不良反应[35]，只有非常轻微的不良反应，例如头痛、头皮上主观感觉[36]，电极片下轻微的烧灼感[37]。与rTMS相比，tDCS没有声音，刺痛感短暂、温和，不会诱发抽搐，刺痛感仅持续刺激的最初几秒，而rTMS整个过程中均有刺痛感[38]。值得一提的是，Krishnan等[39]研究了tDCS对儿童及青少年的安全性，结果发现受试者的不良反应均为轻微、短暂的。麻木发生率11.5%，瘙痒发生率为5.8%，电极片下皮肤发红的几率为4.7%，头皮不适仅有3.1%，严重的不良反应极其少见[39]；Simone等[40]首次研究了tDCS在孕妇中的应用，发现经tDCS对于有中至重度抑郁的孕妇安全可行，tDCS对于孕期疼痛症状，也许是一种潜在的理想治疗技术。

5 总结与展望

我们对tDCS管理临床常见慢性疼痛的研究进行了综述。虽然多项研究倾向于tDCS可以有效控制慢性疼痛，但总体研究的质量并不高，研究的样本量较小，目前Cochrane数据库中尚无一篇系统评价证实其对慢性疼痛的有效性。tDCS对于慢性疼痛的管理作用仍无法充分肯定。但是，tDCS作为一种新兴无创头颅刺激技术，为临床各类慢性疼痛管理提供了新的思路。未来还需要大样本、多中心、高质量的随机双盲对照研究，以检验tDCS刺激参数、部位、疗程等变量的不同影响，进一步确定tDCS治疗各种慢性疼痛的最佳模式，也将为各种复合型疼痛患者提供康复的新希望。

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