心房颤动与痴呆

武崇光，柴琴琴，宋彦丽，林杰，武一平

痴呆（dementia）是指在意识清醒状态下，出现的已获得的职业和社会活动技能减退和障碍，认知功能下降、记忆力减退和丧失，视空间技能损害，定向力、计算力、判断力等丧失，并相继出现人格、情感和行为改变等障碍，且呈进行性加重过程。最近的一项荟萃分析表明，在中国年龄＞65岁的人群，其中有4.98%～5.9%的人患有不同类型的痴呆[1-2]。随着年龄的增长，痴呆和阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease）在中国的患病率显著上升[3]。而心房颤动（简称房颤）是痴呆的独立危险因素[4]，因此心房颤动的诊断、治疗与预防越来越受到人们的关注与重视。

1 心房颤动与痴呆的研究现状

2015年，山间心脏研究所（Intermountain Heart Institute）通过37 025例患者研究心房颤动和痴呆之间的关系，结果表明，心房颤动导致所有类型的痴呆，并且痴呆的患病率与死亡率随着患者的年龄增长而上升[5]。deBruijn等[6]在最近一项研究中对心房颤动是否增加痴呆风险这一问题再次进行了讨论。这一研究纳入了6514例卒中患者，发现在这些伴有心房颤动的患者中，痴呆的风险显著增加1.23倍（odds radio，OR：1.23）。同样，研究者发现年轻患者组的风险最高，年龄＜67岁的患者组风险比为1.81，而＞67岁的患者组风险比则为1.12。

陈毅刚等[4]和Kalantarian等[7]的研究表明，在临床卒中病史的患者中，心房颤动会增加认知障碍和痴呆的风险。有一项研究以社区为单位对≥65岁的5888例男性和女性进行了纵向分析。受试者在卒中发病期间接受检查，通过出院诊断和每年的心电图找出患有心房颤动的患者。在跟踪调查中的5150例受试者，其中552例（占总数的10.7%）患者在平均7年中发展为心房颤动。患有心房颤动后比没患心房颤动时精神量表得分下降得更快，从而得出的结论为：在未发生临床卒中的患者中，患心房颤动的患者更容易发生认知障碍，认知障碍发生的年龄比没有心房颤动的患者要小[8]。

2 心房颤动与痴呆的发生机制

最近的一个研究探讨了心房颤动导致痴呆可能的潜在机制。该文章提出的潜在机制包括栓塞或出血（宏观及微观）、低灌注、氧化应激及促炎症反应或血栓状态。这些机制中，许多都可导致神经元和突触损伤及脑淀粉样血管病，即阿尔茨海默病的组织学特征[9]。Jacobs等[10]对2605例无痴呆、卒中、短暂性脑缺血发作史的心房颤动患者进行研究，并给予不同血药浓度的抗凝治疗，结果发现这些患者在过度抗凝或缺乏抗凝治疗的情况下，会增加微血管闭塞和微出血发生的概率，进而增加痴呆的风险。这个研究结果提示，慢性脑血管损伤可能是心房颤动患者发生痴呆的机制。

祝鸿雁[11]对急性缺血性卒中非痴呆早期认知障碍患者进行临床研究，探讨早期认知障碍的影响因素，发现年龄、文化程度及心房颤动等因素是影响急性缺血性卒中非痴呆患者早期认知障碍的影响因素，而入院时患者心理状况以及卒中造成的神经功能缺损严重程度也与患者认知障碍密切相关。

3 心房颤动患者痴呆事件的预防

心房颤动患者预防痴呆事件的发生是抗凝还是抗血小板，还是二者兼有？为了预防脑血管病的发生，通常给予心房颤动患者抗凝治疗，应用最为广泛的抗凝药物为华法林[12]。然而，Moffitt等[13]发现抗凝治疗对心房颤动患者认知功能的影响并不十分明确，但是随着时间的推移，抗凝治疗比抗血小板治疗的潜在效果更好。当然，这还需要更多的后续研究来证明。2014美国心脏协会年会（AHA2014）上公布的一项对白种人受试者的研究显示，心房颤动患者长期使用华法林抗凝联合阿司匹林或氯吡格雷抗血小板治疗以预防卒中可能增加患者痴呆风险[14]。因此，就目前的研究证据，心房颤动患者预防痴呆事件的发生主要还是抗凝。

心房颤动患者抗凝治疗的经典药物——华法林与新型口服抗凝药相比，哪个效果更好呢？Cope等[15]为了精确地评价新型口服抗凝药达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班对于非瓣膜性心房颤动患者预防卒中使用的有效性及安全性，通过查阅大量的文献并综合分析发现，这些新型抗凝药有着同样的疗效。然而，对于一些服用新型抗凝药的患者而言，Hui等[16]的新的研究表明，新型口服抗凝药对心房节律的控制对长期认知功能的影响，仍然是需要一些大型综合性研究去测试。

然而，抗凝治疗就能确保心房颤动患者彻底远离痴呆事件了吗？抗凝这一治疗方法可以降低心房颤动患者卒中发生的风险，但随着时间的推移，痴呆的风险则会显著增加，并且这种用于保护脑功能的治疗方法也会加重痴呆，这可能与抗凝导致颅内微出血引起脑损伤，从而进一步导致痴呆发生有关[12]。在校正传统卒中和出血危险因素后，国际标准化比值（international normalization ratio，INR）＞3的患者发生痴呆的风险显著增加。风险升高的比例高于此前一项单用华法林的研究。研究者此前已发现，服用华法林的心房颤动患者如果实验室测量的凝血时间太长（出血风险增加）或太短（栓塞风险增加）均可能增加患者的痴呆风险[14]。Bunch等[17]研究长期抗凝治疗的心房颤动患者，发现与接受长期抗凝治疗的其他适应证的患者相比，所有老年痴呆类型的发生率都更高。Jankowska-Polańska等[18]发现药物治疗依从性差的心房颤动老年患者，认知障碍发生的概率会更大。因此，过度抗凝和抗凝不足都会增加心房颤动患者认知障碍发生的概率，服用华法林的心房颤动患者的抗凝治疗剂量应在最佳服用范围（INR为2～3）。

除此以外，Bunch等[19]发现心房颤动患者在消融后，死亡、卒中和痴呆事件的发生会显著的下降。因此，心房颤动消融可能降低与心房颤动相关的死亡、卒中和痴呆事件。

心房颤动与痴呆的发生有着密不可分的关联，明确这一点有着重要的临床意义。预防心房颤动患者痴呆发生主要还是通过抗凝治疗，口服华法林或新型口服抗凝药达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班。过度抗凝和抗凝不足都会增加心房颤动患者认知障碍发生的概率，服用华法林的心房颤动患者的抗凝治疗剂量应在最佳服用范围（INR为2～3）。

1 Ferri CP，Prince M，Brayne C，et al.Global prevalence of dementia：a Delphi consensus study[J].Lancet，2005，366：2112-2117.

2 Zhang ZX，Zahner GE，Román GC，et al.Dementia subtypes in China：prevalence in Beijing，Xian，Shanghai，and Chengdu[J].Arch Neurol，2005，62：447-453.

3 Ji Y，Shi Z，Zhang Y，et al.Prevalence of dementia and main subtypes in rural northern China[J].Dement Geriatr Cogn Disord，2015，39：294-302.

4 陈毅刚，梁辉，罗本燕.心房颤动与认知功能障碍相关性的研究进展[J].中国介入心脏病学杂志，2015，23：406-408.

5 Jacobs V，Cutler MJ，Day JD，et al.Atrial fibrillation and dementia[J].Trends Cardiovasc Med，2015，25：44-51.

6 deBruijn RF，Heeringa J，Wolters FJ，et al.Association between atrial fibrillation and dementia in the general population[J].JAMA Neurol，2015，72：1288-1294.

7 Kalantarian S，Stern TA，Mansour M，et al.Cognitive impairment associated withatrial fibrillation：a metaanalysis[J].Ann Intern Med，2013，158：338-346.

8 Thacker EL，McKnight B，Psaty BM，et al.Atrial fibrillation and cognitive decline：a longitudinal cohort study[J].Neurology，2013，81：119-125.

9 Poggesi A，Inzitari D，Pantoni L.Atrial fibrillation and cognition：epidemiological data and possible mechanisms[J].Stroke，2015，46：3316-3321.

10 Jacobs V，Woller SC，Stevens S，et al.Time outside of therapeutic range in atrial fibrillation patients is associated with long-term risk of dementia[J].Heart Rhythm，2014，11：2206-2213.

11 祝鸿雁.急性缺血性脑卒中非痴呆病人早期认知失调的研究与评价[J].中外医疗，2015，34：13-14.

12 Jacobs V，Woller SC，Stevens SM，et al.Percent time with a supratherapeutic INR in atrial fibrillation patients also using an antiplatelet agent is associated with long-term risk of dementia[J].J Cardiovasc Electrophysiol，2015，26：1180-1186.

13 Moffitt P，Lane D A，Park H，etal.Thromboprophylaxis in atrial fibrillation and association with cognitive decline：systematic review[J].Age Ageing，2016，45：767-775.

14 American Heart Association Meeting Report Abstract 13426.Long-term overtreatment with anti-clotting/antiplatelet drug combo may raise risk of dementia in people with irregular heartbeat[R].America：AHA Newsroom，2014.

15 Cope S，Clemens A，Hammès F，et al.Critical appraisal of network meta-analyses evaluating the efficacy and safety of new oral anticoagulants in atrial fibrillation stroke prevention trials[J].Value Health，2015，18：234-249.

16 Hui DS，Morley JE，Mikolajczak PC，et al.Atrial fibrillation：a major risk factor for cognitive decline[J].Am Heart J，2015，169：448-456.

17 Bunch TJ，May HT，Bair TL，et al.Atrial fibrillation patients treated with long-term warfarin anticoagulation have higher rates of all dementia types compared with patients receiving long-term warfarin for other indications[J].J Am Heart Assoc，2016，5：e003932.

18 Jankowska-Polańska B，Katarzyna L，Lidia A，et al.Cognitive function and adherence to anticoagulation treatment in patients with atrial fibrillation[J].J Geriatr Cardiol，2016，13：559-565.

19 Bunch TJ，Crandall BG，Weiss JP，et al.Patients treated with catheter ablation for atrial fibrillation have long-term rates of death，stroke，and dementia similar to patients without atrial fibrillation[J].J Cardiovasc Electrophysiol，22：839-845.