糖尿病性疼痛的机制研究及药物治疗进展*

邓雪婷 缪 林 宋学军

（1北京大学肿瘤医院麻醉科，北京100142； 2北京大学医学部疼痛医学中心，北京100191；3南京医科大学第二附属医院消化医学中心，南京 210011）

•特约综述•

糖尿病性疼痛的机制研究及药物治疗进展*

邓雪婷1,2,3缪 林3宋学军1,2△

（1北京大学肿瘤医院麻醉科，北京100142；2北京大学医学部疼痛医学中心，北京100191；3南京医科大学第二附属医院消化医学中心，南京 210011）

糖尿病性疼痛是糖尿病中晚期的一个常见、长期、严重的并发症，给病患带来巨大的肉体和精神痛苦，严重损害病人生活质量，同时也给病人及其家庭乃至社会带来沉重的经济负担。目前对糖尿病性疼痛的发生发展机制认识尚不清楚，且已知的有价值的临床前研究成果尚未实现成功转化，因而造成临床对于糖尿病性疼痛的治疗药物繁多，但疗效却不尽如人意。本文简要总结和讨论糖尿病性疼痛的发生发展机制及其临床药物治疗措施。

糖尿病性疼痛；神经病变；血管病变；药物治疗

中国目前估计约有 9 200 万糖尿病病人，并有1.45亿人群处于糖尿病早期阶段[1]。近年来，糖尿病患病率和糖尿病病人数量急剧上升。糖尿病及其造成的并发症成为当前最主要的死亡原因之一，严重威胁人类健康[2]，由此产生的医疗费用也给个人及社会经济等多方面带来了沉重负担[2,3]。临床上，约 50% 的糖尿病病人存在糖尿病神经病变(diabetic neuropathy)。其中，25%～50% 糖尿病神经病变会继而导致糖尿病性疼痛 (diabetic neuropathic pain，DNP)[4～6]。根据病因学证据，糖尿病可分为四类：1型糖尿病；2型糖尿病；妊娠糖尿病和特殊类型糖尿病。DNP多见于1型糖尿病病人与2型糖尿病病人，是糖尿病中、晚期的一个常见、长期、严重的并发症[2,4,5]。DNP 有多种临床症状，包括电击样或针刺样感觉、蚁行感、烧灼感、痛觉过敏等。DNP给患病个体造成巨大的肉体和精神痛苦，严重降低糖尿病的治疗效果，打击病人战胜疾病信心，对病人生活质量造成严重不良影响[4,7]。糖尿病及其并发症给人民健康和社会发展带来了严重的挑战，本文将简述糖尿病性疼痛的发生发展机制及其药物治疗的相关研究进展。

一、糖尿病性疼痛的发生发展机制

1.血糖变化

糖尿病病程在 10 年以上者，常伴有明显的糖尿病神经病变，极易出现 DNP，其发生风险与糖尿病的病程、血糖控制不佳等密切相关[2]。持续高血糖或长期血糖控制不良是发生 DNP 的高危因素。高血糖通过以下途径引起血管、神经损伤，进而促进 DNP 发生发展：①多元醇通路激活[4,8]：多元醇通路有两个关键酶，醛糖还原酶和山梨醇脱氢酶，葡萄糖经醛糖还原酶催化生成山梨醇，继而经山梨醇脱氢酶作用生成果糖，山梨醇和果糖均不能自由通过细胞膜。持续高血糖活化多元醇通路，从而造成山梨醇和果糖的大量堆积，形成胞内高渗透压，导致神经细胞、血管内皮细胞等细胞肿胀、变性甚至死亡。由于神经细胞内不含果糖激酶，不能利用果糖，上述反应尤为明显。②氧化应激和氮化应激[4,9]：还原型辅酶Ⅱ (NADPH)是谷胱甘肽还原酶，它可以催化氧化型谷胱甘肽 (GSSG) 转化为谷胱甘肽 (GSH) ，在多元醇通路中，葡萄糖被醛糖还原酶还原为山梨醇的反应中，大量NADPH被消耗，导致 GSSG 向 GSH 的转化受限，GSH 的降低进而阻碍过氧化氢转化为水，使得氧化应激增加。当 ROS 生成过多时，过量产生的超氧阴离子不仅能与 NO 通过非酶促化学反应形成细胞毒性更强的ONOO-，还可以与蛋白质或脂质反应，继而通过促进诱生型 NO 氧合酶 (inducible nitric oxide synthase,iNOS)的表达，增加 NO 的产生，增加血管通透性，产生血管病变，促进 DNP 的发生发展。③糖基化终末产物 (advanced glycation end products, AGEs) 集聚[4,9,10]：持续高血糖环境下，蛋白质、脂质或核酸等大分子物质在没有酶的作用下能够自发的与葡萄糖或其他还原单糖反应，生成稳定的共价化合物，即非酶糖基化反应，该反应会形成不可逆的聚合物AGEs。沉积于血管、神经等多种组织的 AGEs 可以修饰细胞骨架蛋白、髓鞘蛋白及基质蛋白等，并与细胞表面的受体结合，尤其是 AGE 受体 (RAGE)，这不仅能够启动下游细胞内信号级联反应，诱导ROS 合成，而且还可激活下游的核转录因子-κB(nuclear factor κB, NF-κB)，促进多种炎症因子的基因表达，进而破坏血管和神经等组织的功能与结构，甚至直接导致神经元细胞的凋亡。④线粒体功能障碍和内质网应激：高糖能降低线粒体内膜电位及呼吸链活性，导致线粒体功能障碍，具体表现为过多的代谢物进入线粒体，电子传递链过度活跃，导致活性氧产生过多，进而引起线粒体功能异常。在氧供应不足的情况下，过多的丙酮酸将通过乳酸途径进行代谢，一旦乳酸堆积并且 NAD+耗竭，糖酵解将被抑制，神经元的功能亦会受损[4,11]。研究发现，足底注射内质网应激激动剂可以诱发正常大鼠出现异样性疼痛[12]，糖尿病时内质网应激显著上调[10]，而给予内质网应激抑制剂能够有效缓解糖尿病性疼痛[12]。

2. 血管、微血管病变

DNP 与血管、微血管损伤密切相关，血管病变可影响微循环，使神经组织发生缺血缺氧损伤，甚至可引起血栓，导致神经组织及其他组织发生缺血梗死，从而促进 DNP 的发生与发展[8～11]。研究发现，糖尿病时有多种途径可以促进血管、微血管损伤病变。在多元醇通路过度激活的情况下，血管内皮细胞会发生水肿甚至破裂死亡，进而引起血管功能障碍[4,9]。高血糖和 AGEs 共同作用会促进血管结构蛋白和胶原蛋白发生糖基化，使毛细血管和小动脉内皮细胞增生，基底膜增厚，血管通透性增加，同时，AGEs 增多的同时不断产生氧自由基，引起微血管病变[4,11]。另外，高血糖促使 ROS 增多，异常上调的 ROS 能够激活蛋白激酶C (protein kinase C,PKC)，PKC的活化使细胞内信号通路改变，上调细胞内多种炎症因子的表达与释放，促进糖尿病微血管病变的发生发展，妨碍血液供应，引起神经组织出现缺血缺氧和代谢性损伤进而产生病变，进而诱发并维持 DNP[4,9]。

3. 神经病变

（1）轴突功能异常：肌醇与葡萄糖结构相似，是合成磷脂酰肌醇的底物。高血糖能竞争性的抑制调控肌醇运输的钠依赖载体，使细胞对肌醇的摄入减少，导致 Na+-K+-ATP 酶活力下降，并促进蛋白激酶活化和神经元、施旺细胞多羟基途径异常活化，导致细胞的代谢和氧化还原状态紊乱，进而引发神经细胞病理及电生理改变[9]。如高血糖引起 Na+/K+泵的功能异常，Na+跨膜运输下降，导致轴突外 Na+堆积，轴突结构和功能受损[11,13]。并且如前文所述，糖尿病时，多元醇通路激活引起神经细胞内高渗透压，导致细胞水肿、变性、坏死等，亦能够引起神经纤维脱髓鞘和轴索变性，致使轴突功能异常。

（2）轴突再生障碍；哺乳动物成年后，中枢神经系统失去轴突再生的能力，但外周神经系统仍具有在损伤后生成新的轴突的潜力[14]。在外周神经系统，神经再生恢复正常功能主要依赖于神经元和施旺细胞神经突再生的能力、支持轴突再生的远端环境以及再接受神经支配的靶组织[14,15]。近年来，轴突再生相关负性调控分子受到了越来越多的关注。PTEN (Phosphatase and tensin homolog)是Akt信号通路的一个内源性抑制分子，在 IB4 阳性的背根神经节(DRG)神经元、轴突以及施旺细胞中均有表达[16]。PTEN能够减弱轴突的再生能力[16,17]。与正常动物相比，糖尿病小鼠神经元中的 PTEN 蛋白表达显著上调，并且敲除 PTEN 能够有效促进轴突再生，帮助外周神经纤维恢复功能[15,18]。Rho 及其下游ROCK (Rho kinase) 是公认的轴突再生的抑制因素，降低 Rho/ROCK的活性能够有效促进轴突再生[14]。研究发现，糖尿病大鼠坐骨神经中Rho/ROCK过度活化；选择性降低 ROCK 后能够明显反转因为病变所致神经传导速度的降低，缓解糖尿病神经病变，改善疼痛症状[19]。然而，尚无研究证明抑制Rho/ROCK能促进糖尿病动物轴突再生。此外，在外周神经系统，RAGE 主要表达在施旺细胞和内皮细胞中，在糖尿病时异常上调[20]，缺乏 RAGE 的糖尿病小鼠的轴突再生能力明显强于野生型糖尿病小鼠[21]。

（3）神经纤维密度降低：糖尿病神经病变病人存在明显的神经纤维变性，并与痛觉过敏和异样型疼痛等临床症状密切相关[22]。与正常人群相比，糖尿病病人表皮内神经纤维的密度显著下降，其下降程度也与神经病变的严重程度呈正相关[23,24]。糖尿病神经病变时神经纤维的缺失与神经内膜血管病变密切联系，影像学结果显示糖尿病性神经病变病人腓肠神经存在明显的微血管异常，包括动脉狭窄曲折和动静脉分流，此外，与没有神经病变的糖尿病病人相比，糖尿病神经病变的病人腓肠神经表面的动脉硬化明显，血流显著减少[8,25]。动静脉分流可能是由于神经内膜毛细血管阻塞所引起的，并进一步加剧神经缺血缺氧[8]，动物实验与临床实验均表明神经缺血可以导致神经纤维坏死[26,27]，表皮内神经纤维密度降低[23]。

（4）脱髓鞘病变：在多种原因引起的糖尿病性疼痛动物模型中普遍存在明显的脱髓鞘病变[11]。髓鞘是保护轴突，使轴突与周围环境绝缘，维持神经快速跳跃式传导的结构基础。髓鞘病变或脱失会导致神经功能丧失，而髓鞘再生对神经功能恢复至关重要。中枢神经髓鞘的形成主要依靠少突胶质细胞，抑制正常少突胶质细胞功能能够直接诱发正常动物出现痛觉过敏和痛觉超敏[28]，但遗憾的是，目前人们对少突胶质细胞与糖尿病性疼痛发生发展的详细分子机制还不甚了解，亟待研究探索。施旺细胞是外周神经髓鞘的重要组成部分，其正常发育分化及围绕轴突形成髓鞘是外周神经结构和功能成熟的前提。施旺细胞能够分泌神经营养因子，具有高度的可塑性，与神经元存活密切相关。周围神经损伤后，施旺细胞迅速增殖、分化，分泌神经再生因子，为再生神经纤维提供合适的微环境，促进离断轴突的出芽再生，并重新包绕再生的轴突形成髓銷，从而在周围神经的损伤再生及修复中发挥重要作用[4,29]。在外周神经系统，醛糖还原酶主要分布在施旺细胞中，这提示施旺细胞是糖尿病时多元醇通路激活引起损伤的主要细胞类型，醛糖还原酶抑制剂能够明显减轻糖尿病时施旺细胞的损伤[9,11]，然而其治疗糖尿病性疼痛的临床效果还有待进一步考察。

（5）胶质细胞活力的改变 ：胶质细胞在神经系统中发挥着支持、营养、修复、保护等重要作用[30]。越来越多的研究表明胶质细胞，尤其是小胶质细胞和星形胶质细胞，在糖尿病性疼痛动物脊髓水平显著上调，参与糖尿病性疼痛的发生与维持[31,32]。小胶质细胞是中枢神经系统中的吞噬细胞，承担着中枢神经系统免疫屏障的作用，星形胶质细胞则主要对神经元、轴突等起支持、保护和营养的作用。当受到病理刺激如糖尿病或损伤时，脊髓水平小胶质细胞和星形胶质细胞会大量增殖[33]，持续活化[31,34～36]，增加细胞因子、趋化因子、炎症因子以及细胞毒性物质的产生，促进炎症[37]。同时，星形胶质细胞和小胶质细胞活化后也可能通过 JNK/MAPK 信号途径、 p38/MAPK 信号途径[38,39]，上调DRG 中 Nav1.3[31]，促进糖尿病性疼痛的发生发展，给予 JNK/MAPK 或 p38/MAPK 抑制剂能够有效缓解糖尿病性疼痛大鼠的机械性痛觉过敏[40,41]。EphrinB-EphB 受体信号通路在神经病理性疼痛和骨癌痛的发生发展中具有重要作用，其中EphB1 在骨癌痛大鼠脊髓水平星形胶质细胞和小胶质细胞中均有表达，鞘内注射EphB受体激动剂 ephrinB1-Fc 或ephrinB2-Fc 可以诱发正常动物出现痛觉过敏，而鞘内注射EphB受体阻断剂 EphB1-Fc 或 EphB2-Fc能够预防或逆转骨癌痛和神经损伤所致的痛觉过敏[42,43]，我们最近研究发现，糖尿病性疼痛大鼠脊髓水平 EphB1 功能显著上调，抑制 EphB1 能够明显抑制糖尿病性疼痛大鼠星形胶质细胞的异常增殖，减少 IL-1β、TNFα等炎症因子的异常增高，并有效缓解糖尿病性疼痛大鼠的机械学痛觉超敏[32]。

二、糖尿病性疼痛的药物治疗

糖尿病性疼痛是当前临床治疗难题之一，药物治疗效果非常有限。临床实验中能缓解50% 病人的疼痛即视为有效[44]，但很多镇痛药物只能缓解少部分病人的疼痛，对大部分病人的疗效甚微[45]。当前对于糖尿病性疼痛，大约1/3 病人的疼痛可以得到有效缓解[46]。美国食品药品监督管理局批准用于治疗糖尿病性疼痛的药物有：普瑞巴林、度洛西汀和他喷他多[5,6,47,48]。但是由于镇痛效果有限，临床上很多其他治疗策略及其相关药物也被用于治疗糖尿病性疼痛。

1. 对因治疗

（1）控制血糖：持续高血糖是诱发 DNP 的关键因素之一，因此，严格控制高血糖并保持血糖稳定是预防和治疗 DNP 的重要措施[2]。在没有神经病变的1型糖尿病病人中严格控制血糖，随访 5 年后发展为 DNP 的机会减少 60%[49]。控制血糖能够显著延缓1型糖尿病病人的神经病变，但对2型糖尿病病人效果不佳，也不能促进神经元再生[48]。糖化血红蛋白 (HbA1c) 是糖与血红蛋白结合的产物，主要反映近两个月内血糖的变化情况，是糖尿病神经病变的一个重要指标[50]，部分发达国家已将其列作糖尿病的一种筛查诊断方法，但由于 HbA1c 检测在我国尚不普遍，检测方法的标准化程度不够，测定 HbA1c 的仪器和质量控制尚不能符合目前糖尿病诊断标准的要求，所以在我国暂没有广泛推广采用HbA1c 来作为诊断指标[2]。2012 年美国糖尿病协会建议，一般情况下DNP 病人的 HbA1c 含量宜控制在 7% 以下[51]。临床试验进一步表明严格控制血糖，避免血糖波动过大，持续平稳降糖，维持血糖稳定，可预防、延缓 DNP的发生发展[52]。临床常用的口服降糖药有双胍类如二甲双胍、磺脲类药物如格列吡嗪、非磺脲类胰岛素促泌剂如格列奈类药物瑞格列奈、α-糖苷酶抑制剂如阿卡波糖等，目前，口服降糖药治疗或胰岛素治疗是控制血糖的常用手段[2]。

（2）改善代谢紊乱：代谢紊乱是 DNP 的重要发病因素，由于胰岛素分泌减少或胰岛素抵抗，导致病人血糖上升，激活多元醇通路，同时，长期高血糖亦会引起 AGEs 的增加和聚集，增强细胞外基质和细胞内蛋白修饰反应及蛋白质之间的相互作用，引起细胞内外蛋白构象和生物学功能的改变，导致组织细胞损伤，促进 DNP 的发生发展。3-磷酸甘油通过酰基化生成二乙酰甘油，可激活上文提到的PKC，进一步促进血管病变，诱发神经病变。考虑到醛糖还原酶是多元醇通路中的限速酶，临床上常通过抑制醛糖还原酶、AGEs、PKC、氨基己糖通路、血管紧张素转化酶等策略来缓解治疗DNP[2]，如醛糖还原酶抑制剂依帕司他，可抑制山梨醇通路，减少山梨醇和果糖在神经组织中沉积，并阻止神经组织内肌醇的异常减少，防止脱髓鞘，改善神经传导速度，进而缓解糖尿病性疼痛[53]。

（3）抗氧化剂：氧化应激是机体在高糖、缺血缺氧等多种损伤因素的作用下，体内产生的如活性氧等高活性分子过多或清除减少导致的组织损伤，与 AGEs 的累积呈正反馈，在 DNP 的发生发展中起重要作用。通过抑制脂质过氧化，增加神经营养血管的血流量，增加神经Na+-K+-ATP 酶活力，保护血管内皮功能。应用抗氧化剂可以增加血流灌注量，改善感觉传导[54]，临床常用药物如硫辛酸、维生素 C 和维生素 E 等[2]。

（4）神经营养和神经修复：如前所述，神经损伤是诱发和维持 DNP 的另一重要因素，常常伴有节段性脱髓鞘、轴突变性和/或再生障碍。甲钴胺、生长因子等神经营养类药物可通过促进神经细胞内核酸、蛋白质和磷脂的合成，修复髓鞘并刺激轴突再生，促进神经修复。临床上常将这类药物单独使用或联合其他药物以治疗 DNP[2]。

（5）改善微循环：微血管病变、周围神经血流减少也是导致 DNP 发生的一个重要因素。通过扩张血管、改善血液高凝状态和微循环，提高神经细胞的血氧供应，也可有效改善 DNP 的临床症状。常用药物如前列腺素 E1、贝前列素钠、西洛他唑、己酮可可碱、胰激肽原酶、钙拮抗剂和活血化瘀类中药等[2]。

2. 对症治疗

（1）抗抑郁药；该类药物广泛用于治疗各种慢性疼痛，包括三环类抗抑郁药 (tricyclic antidepressants, TCAs)、选择性5-HT与去甲肾上腺素再摄取抑制剂 (selective serotonin noradrenalinreuptake inhibitors, SNRIs) 等。常见的 TCAs 有阿米替林、氯丙咪嗪等，多年以来，TCAs 一直作为治疗糖尿病性疼痛的常用药物，但禁忌证和药物相互作用较多，安全范围较窄，伴有很多常见不良反应，比如口腔干燥、便秘、出汗、视力模糊、镇静、直立性低血压、心律失常等抗胆碱能和心血管不良反应，因此，它们的临床使用受到严重限制[5,9]。度洛西汀和文拉法辛等 SNRIs主要依赖于抑制肾上腺素相关的信号通路，主要的不良反应有恶心、嗜睡、镇静、便秘、食欲减退，较 TCAs 弱且更为短暂，现亦常用于治疗糖尿病性疼痛[5,7]。值得注意的是，文拉法辛有严重的心血管副作用，临床用于治疗糖尿病性疼痛需谨慎[5,9]。

（2）抗惊厥药：普瑞巴林是美国 FDA 批准用于治疗带状疱疹后遗疼痛、糖尿病性疼痛[55,56]以及脊髓损伤引起的神经病理性疼痛[57]的第一个抗惊厥药。普瑞巴林是 GABA 类似物，能选择性的与脊髓和脑中突触前电压依赖性钙通道 α2δ 亚基结合，抑制兴奋性神经递质的释放[47,58]，临床数据显示该药能有效缓解糖尿病性疼痛[5,59,60]。除了镇痛，普瑞巴林还有抗焦虑作用[58,59]，能改善睡眠和生活质量[58]，但也伴有很多副作用，包括头晕、嗜睡、头痛以及体重增加等等[5]。加巴喷丁和普瑞巴林作用机制类似，是英国第一个批准用于治疗神经病理性疼痛的药物[47]。临床研究发现普瑞巴林和加巴喷丁的镇痛效果比三环类抗抑郁药或阿片类药物更好，但也有耐受作用，并伴有严重毒副作用[61]。

（3）阿片类药物：阿片类药物主要包括可待因、氢吗啡酮、羟考酮、美沙酮、吗啡、芬太尼、丁丙诺啡和哌替啶等，主要用于中到重度疼痛治疗。临床前和临床实验都一致证明吗啡[62,63]和丁丙诺啡[64]能够有效改善糖尿病性疼痛。阿片类药物是糖尿病性疼痛的二或三线治疗药物[5,65]。由于伴有便秘、呼吸抑制、尤其是药物依赖等不良反应，临床上一般只有在一线药物单药治疗无效且一线药物联合使用，疼痛症状仍得不到有效控制时，才会选择使用阿片类药物。吗啡对糖尿病性疼痛和带状疱疹后遗疼痛的日间疼痛效果较好[47,66]。与安慰剂对照组相比，羟考酮治疗可以有效缓解糖尿病性疼痛病人的疼痛症状[67,68]。另外，羟考酮能有效促进加巴喷丁对糖尿病性疼痛的缓解作用，但对普瑞巴林的镇痛作用无明显影响[69,70]。

（4）B类维生素：GABA 是中枢神经系统中主要的内源性抑制性神经递质，当 GABA 抑制性神经元凋亡或功能减弱时，痛觉感受神经元的兴奋性会加强，导致中枢敏化诱发并维持疼痛。维生素 B1和B6是 GABA 合成的辅酶，谷氨酸脱氢酶 (glutamic acid decarboxylase, GAD) 是 GABA 合成的限速酶，有 GAD65 和 GAD67 两个亚型。β-Ⅲ-微管蛋白以及尼氏体下调是神经元损伤的标志。神经损伤会诱导谷氨酸脱氢酶和β-Ⅲ-微管蛋白的表达下调。我们研究发现 B 族维生素可以缓解脊髓损伤缺血再灌注损伤模型大鼠脊髓水平 GAD65 和 β-Ⅲ-微管蛋白的表达降低、尼氏小体的消失以及 GABA 能抑制性神经元的凋亡，促进 GABA 能神经元功能的恢复，保护神经元，治疗神经病理性疼痛[71]。动物实验研究报道长期给予 B 族维生素能够明显改善糖尿病大鼠少突胶质细胞功能，减少星形胶质细胞的异常活化，抑制iNOS的表达，甚至降低血糖[72]，并能够有效逆转链唑霉素 (streptozocin, STZ) 引起的大鼠糖尿病神经病变中的神经传导速度降低，缓解糖尿病性疼痛[73]。临床试验结果显示，联合使用苯磷硫胺和复合维生素B6/B12能够有效治疗糖尿病性神经病变，显著提升病人腓神经的传导速度[74]，而且与去甲替林相比，维生素 B12能够更加有效的缓解糖尿病性疼痛[75]。

除了上述几类药物之外，还有辣椒素、选择性5-HT 再摄取抑制剂、NMDA 受体抑制剂等药物，目前临床上主要是根据病人的症状和需求来选用相关药物，以达到更有效的缓解糖尿病性疼痛的目的。糖尿病性疼痛机制及其药物治疗的相关研究虽然已经取得很大进展，但是其中的详细的细胞、分子和神经环路机制仍不清楚。认识和阐明糖尿病性疼痛发生发展机制对于探索更好的临床镇痛新靶点、新方法和新策略意义重大。

[1] Xu Z, Ran X. Diabetic foot care in China: challenges and strategy. Lancet Diabetes Endocrinol, 2016, 4(4):297 ～ 298.

[2] 中华医学会糖尿病学分会. 中国 2 型糖尿病防治指南(2013年版). 中华糖尿病杂志, 2014, 6 (7): 447 ～ 498.

[3] GBD 2016 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Global, regional, and national incidence,prevalence, and years lived with disability for 328 diseases and injuries for 195 countries, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet, 2017, 390(10100): 1211 ～ 1259.

[4] Feldman EL, Nave KA, Jensen TS,et al. New Horizons in Diabetic Neuropathy: Mechanisms, Bioenergetics,and Pain. Neuron, 2017, 93(6): 1296 ～ 1313.

[5] TesfayeS, Boulton AJ, Dickenson AH. Mechanisms and management of diabetic painful distal symmetrical polyneuropathy. Diabetes Care, 2013, 36(9): 2456 ～2465.

[6] Malik RA. Why are there no good treatments for diabetic neuropathy? Lancet Diabetes Endocrinol,2014, 2(8): 607 ～ 609.

[7] Pop-Busui R, Boulton AJ, Feldman EL,et al. Diabetic Neuropathy: A Position Statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care, 2017, 40(1): 136 ～154.

[8] Tesfaye S, Selvarajah D, Gandhi R,et al. Diabetic peripheral neuropathy may not be as its name suggests:evidence from magnetic resonance imaging. Pain, 2016,157 Suppl 1: S72 ～ 80.

[9] Singh R, Kishore L, Kaur N. Diabetic peripheral neuropathy: current perspective and future directions.Pharmacol Res, 2014, 80: 21 ～ 35.

[10] Wang S, Kaufman RJ. The impact of the unfolded protein response on human disease. J Cell Biol, 2012,197(7): 857 ～ 867.

[11] Zenker J, Ziegler D, Chrast R. Novel pathogenic pathways in diabetic neuropathy. Trends Neurosci,2013, 36(8): 439 ～ 449.

[12] Inceoglu B, Bettaieb A, Trindade da Silva CA,et al.Endoplasmic reticulum stress in the peripheral nervous system is a signi fi cant driver of neuropathic pain. Proc Natl Acad Sci U S A, 2015, 112(29): 9082 ～ 9087.

[13] Kiernan MC. Emergence of a predictive clinical biomarker for diabetic neuropathy. Diabetes, 2012,61(6): 1346 ～ 1347.

[14] Sango K, Mizukami H, Horie H,et al. Impaired Axonal Regeneration in Diabetes. Perspective on the Underlying Mechanism from In Vivo and In Vitro Experimental Studies. Front Endocrinol (Lausanne),2017, 8: 12.

[15] Scheib J, Hoke A. Advances in peripheral nerve regeneration. Nat Rev Neurol, 2013, 9(12): 668 ～ 676.

[16] Christie KJ, Webber CA, Martinez JA,et al. PTEN inhibition to facilitate intrinsic regenerative outgrowth of adult peripheral axons. J Neurosci, 2010, 30(27):9306 ～ 9315.

[17] Park KK, Liu K, Hu Y,et al. Promoting axon regeneration in the adult CNS by modulation of the PTEN/mTOR pathway. Science, 2008, 322(5903): 963 ～ 966.

[18] Singh B, Singh V, Krishnan A,et al. Regeneration of diabetic axons is enhanced by selective knockdown of the PTEN gene. Brain, 2014, 137(Pt 4): 1051 ～ 1067.

[19] Ohsawa M, Aasato M, Hayashi SS,et al. RhoA/Rho kinase pathway contributes to the pathogenesis of thermal hyperalgesia in diabetic mice. Pain, 2011,152(1): 114 ～ 122.

[20] Tsukamoto M, Sango K, Niimi N,et al. Upregulation of galectin-3 in immortalized Schwann cells IFRS1 under diabetic conditions. Neurosci Res, 2015, 92: 80 ～ 85.

[21] Juranek JK, Geddis MS, Song F,et al. RAGE de fi ciency improves postinjury sciatic nerve regeneration in type 1 diabetic mice. Diabetes, 2013, 62(3): 931 ～ 943.

[22] Pittenger GL, Ray M, Burcus NI,et al. Intraepidermal nerve fi bers are indicators of small- fi ber neuropathy in both diabetic and nondiabetic patients. Diabetes Care,2004, 27(8): 1974 ～ 1979.

[23] Sorensen L, Molyneaux L, Yue DK. The relationship among pain, sensory loss, and small nerve fibers in diabetes. Diabetes Care, 2006, 29(4): 883 ～ 887.

[24] Mellgren SI, Nolano M, Sommer C. The cutaneous nerve biopsy: technical aspects, indications, and contribution. Handb Clin Neurol, 2013, 115: 171 ～ 188.[25] Tesfaye S, Harris N, Jakubowski JJ,et al. Impaired blood flow and arterio-venous shunting in human diabetic neuropathy: a novel technique of nerve photography and fl uorescein angiography. Diabetologia,1993, 36(12): 1266 ～ 1274.

[26] Jelicic Kadic A, Boric M, Vidak M,et al. Changes in epidermal thickness and cutaneous innervation during maturation in long-term diabetes. J Tissue Viability,2014, 23(1): 7 ～ 12.

[27] Shun CT, Chang YC, Wu HP,et al. Skin denervation in type 2 diabetes: correlations with diabetic duration and functional impairments. Brain, 2004, 127(Pt 7): 1593 ～1605.

[28] Gritsch S, Lu J, Thilemann S,et al. Oligodendrocyte ablation triggers central pain independently of innate or adaptive immune responses in mice. Nat Commun,2014, 5: 5472.

[29] Stassart RM, Fledrich R, Velanac V,et al. A role for Schwann cell-derived neuregulin-1 in remyelination.Nat Neurosci, 2013, 16(1): 48 ～ 54.

[30] Mika J, Zychowska M, Popiolek-Barczyk K,et al.Importance of glial activation in neuropathic pain. Eur J Pharmacol, 2013, 716(1-3): 106 ～ 119.

[31] Cheng KI, Wang HC, Chuang YT,et al. Persistent mechanical allodynia positively correlates with an increase in activated microglia and increased P-p38 mitogenactivated protein kinase activation in streptozotocininduced diabetic rats. Eur J Pain, 2014, 18(2): 162 ～ 173.

[32] Deng XT, Wu MZ, Xu N,et al. Activation of ephrinBEphB receptor signalling in rat spinal cord contributes to maintenance of diabetic neuropathic pain. Eur J Pain,2017, 21(2): 278 ～ 288.

[33] Kettenmann H, Verkhratsky A. Neuroglia: the 150 years after. Trends Neurosci, 2008, 31(12): 653 ～ 659.

[34] Tsuda M, Ueno H, Kataoka A,et al. Activation of dorsal horn microglia contributes to diabetes-induced tactile allodynia via extracellular signal-regulated protein kinase signaling. Glia, 2008, 56(4): 378 ～ 386.

[35] Wodarski R, Clark AK, Grist J,et al. Gabapentin reverses microglial activation in the spinal cord of streptozotocin-induced diabetic rats. Eur J Pain, 2009,13(8): 807 ～ 811.

[36] Toth CC, Jedrzejewski NM, Ellis CL,et al.Cannabinoid-mediated modulation of neuropathic pain and microglial accumulation in a model of murine type I diabetic peripheral neuropathic pain. Mol Pain, 2010,6: 16.

[37] Vydyanathan A, Wu ZZ, Chen SR,et al. A-type voltage-gated K+ currents influence firing properties of isolectin B4-positive but not isolectin B4-negative primary sensory neurons. J Neurophysiol, 2005, 93(6):3401 ～ 3409.

[38] Suzuki N, Hasegawa-Moriyama M, Takahashi Y,et al.Lidocaine attenuates the development of diabeticinduced tactile allodynia by inhibiting microglial activation. Anesth Analg, 2011, 113(4): 941 ～ 946.

[39] Crown ED. The role of mitogen activated protein kinase signaling in microglia and neurons in the initiation and maintenance of chronic pain. Exp Neurol, 2012, 234(2):330 ～ 339.

[40] Sweitzer SM, Medicherla S, Almirez R,et al.Antinociceptive action of a p38alpha MAPK inhibitor,SD-282, in a diabetic neuropathy model. Pain, 2004,109(3): 409 ～ 419.

[41] Daulhac L, Mallet C, Courteix C,et al. Diabetesinduced mechanical hyperalgesia involves spinal mitogen-activated protein kinase activation in neurons and microglia via N-methyl-D-aspartate-dependent mechanisms. Mol Pharmacol, 2006, 70(4): 1246 ～ 1254.

[42] Liu S, Liu YP, Song WB,et al. EphrinB-EphB receptor signaling contributes to bone cancer pain via Toll-like receptor and proinflammatory cytokines in rat spinal cord. Pain, 2013, 154(12): 2823 ～ 2835.

[43] Liu S, Liu WT, Liu YP,et al. Blocking EphB1 receptor forward signaling in spinal cord relieves bone cancer pain and rescues analgesic effect of morphine treatment in rodents. Cancer Res, 2011, 71(13): 4392 ～ 4402.

[44] Moore RA, Wiffen PJ, Derry S,et al. Gabapentin for chronic neuropathic pain and fibromyalgia in adults.Cochrane Database Syst Rev, 2014, 4: CD007938.

[45] Singleton JR, Smith AG. The diabetic neuropathies:practical and rational therapy. Semin Neurol, 2012,32(3): 196 ～ 203.

[46] Jensen TS, Backonja MM, Hernandez Jimenez S,et al.New perspectives on the management of diabetic peripheral neuropathic pain. Diab Vasc Dis Res, 2006,3(2): 108 ～ 119.

[47] PeltierA, Goutman SA, Callaghan BC. Painful diabetic neuropathy. BMJ, 2014, 348: g1799.

[48] American Diabetes A. Microvascular complications and foot care. Diabetes Care, 2015, 38 (Suppl): S58 ～ 66.

[49] Lasker RD. The diabetes control and complications trial. Implications for policy and practice. N Engl J Med, 1993, 329(14): 1035 ～ 1036.

[50] Martin CL, Albers JW, Pop-Busui R,et al. Neuropathy and related findings in the diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study. Diabetes Care,2014, 37(1): 31 ～ 38.

[51] American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes-2012. Diabetes Care, 2012, 35 (Suppl 1) :S11 ～ 63.

[52] Gibbons CH, Freeman R. Treatment-induced neuropathy of diabetes: an acute, iatrogenic complication of diabetes. Brain, 2015, 138(Pt 1): 43 ～ 52.

[53] Grewal AS, Bhardwaj S, Pandita D,et al. Updates on Aldose Reductase Inhibitors for Management of Diabetic Complications and Non-diabetic Diseases.Mini Rev Med Chem, 2016, 16(2): 120 ～ 162.

[54] Inkster ME, Cotter MA, Cameron NE. Treatment with the xanthine oxidase inhibitor, allopurinol, improves nerve and vascular function in diabetic rats. Eur J Pharmacol, 2007, 561(1-3): 63 ～ 71.

[55] Verma V, Singh N, Singh JaggiA. Pregabalin in neuropathic pain: evidences and possible mechanisms.Curr Neuropharmacol, 2014, 12(1): 44 ～ 56.

[56] Ziegler D, Schneider E, Boess FG,et al. Impact of comorbidities on pharmacotherapy of painful diabetic neuropathy in clinical practice. J Diabetes Complications, 2014, 28(5): 698 ～ 704.

[57] Guy S, Mehta S, Leff L,et al. Anticonvulsant medication use for the management of pain following spinal cord injury: systematic review and effectiveness analysis. Spinal Cord, 2014, 52(2): 89 ～ 96.

[58] Zilliox L, Russell JW. Treatment of diabetic sensory polyneuropathy. Curr Treat Options Neurol, 2011,13(2): 143 ～ 159.

[59] Patel N, Mishra V, Patel P,et al. A study of the use of carbamazepine, pregabalin and alpha lipoic acid in patients of diabetic neuropathy. J Diabetes Metab Disord, 2014, 13: 62.

[60] Zychowska M, Rojewska E, Przewlocka B,et al.Mechanisms and pharmacology of diabetic neuropathyexperimental and clinical studies. Pharmacol Rep,2013, 65(6): 1601 ～ 1610.

[61] Freeman R, Durso-Decruz E, Emir B. Ef fi cacy, safety,and tolerability of pregabalin treatment for painful diabetic peripheral neuropathy: findings from seven randomized, controlled trials across a range of doses.Diabetes Care, 2008, 31(7): 1448 ～ 1454.

[62] Christoph T, De Vry J, Tzschentke TM. Tapentadol,but not morphine, selectively inhibits disease-related thermal hyperalgesia in a mouse model of diabetic neuropathic pain. Neurosci Lett, 2010, 470(2): 91 ～ 94.[63] Nones CF,Reis RC, Jesus CH,et al. Orofacial sensory changes after streptozotocin-induced diabetes in rats.Brain Res, 2013, 1501: 56 ～ 67.

[64] Canta A, Chiorazzi A, Meregalli C,et al. Continuous buprenorphine delivery effect in streptozotocineinduced painful diabetic neuropathy in rats. J Pain,2009, 10(9): 961 ～ 968.

[65] Page N, Deluca J, Crowell K. Clinical inquiry: what medications are best for diabetic neuropathic pain? J Fam Pract, 2012, 61(11): 691 ～ 693.

[66] Gilron I, Bailey JM, Tu D,et al. Morphine, gabapentin,or their combination for neuropathic pain. N Engl J Med, 2005, 352(13): 1324 ～ 1334.

[67] Watson CP, Moulin D, Watt-Watson J,et al.Controlled-release oxycodone relieves neuropathic pain: a randomized controlled trial in painful diabetic neuropathy. Pain, 2003, 105(1-2): 71 ～ 78.

[68] Gimbel JS, Richards P, Portenoy RK. Controlledrelease oxycodone for pain in diabetic neuropathy: a randomized controlled trial. Neurology, 2003, 60(6):927 ～ 934.

[69] Hanna M, O' Brien C, Wilson MC. Prolonged-release oxycodone enhances the effects of existing gabapentin therapy in painful diabetic neuropathy patients. Eur J Pain, 2008, 12(6): 804 ～ 813.

[70] Zin CS, Nissen LM, O' Callaghan JP,et al. A randomized, controlled trial of oxycodone versus placebo in patients with postherpetic neuralgia and painful diabetic neuropathy treated with pregabalin. J Pain, 2010, 11(5):462 ～ 471.

[71] Yu CZ, Liu YP, Liu S,et al. Systematic administration of B vitamins attenuates neuropathic hyperalgesia and reduces spinal neuron injury following temporary spinal cord ischaemia in rats. Eur J Pain, 2013, 18(1):76 ～ 85.

[72] Eltony SA. Histological study on the protective role of vitamin B complex on the cerebellum of diabetic rat.Tissue Cell, 2016, 48(4): 283 ～ 296.

[73] JolivaltCG, MizisinLM, NelsonA,et al, B vitamins alleviate indices of neuropathic pain in diabetic rats.Eur J Pharmacol, 2009, 612(1-3): 41 ～ 47.

[74] Stracke H, Lindemann A, Federlin K. A benfotiaminevitamin B combination in treatment of diabetic polyneuropathy. Exp Clin Endocrinol Diabetes, 1996,104(4): 311 ～ 316.

[75] Talaei A, Siavash M, Majidi H,et al. Vitamin B12 may be more effective than nortriptyline in improving painful diabetic neuropathy. Int J Food Sci Nutr, 2009,60 (Suppl 5): 71 ～ 76.

10.3969/j.issn.1006-9852.2017.12.002

国家自然科学基金#81671086

△通讯作者 songxuejun@bjmu.edu.cn