利妥昔单抗联合自体外周血干细胞移植治疗中高危及复发弥漫大B细胞淋巴瘤的疗效观察

曹俊杰，陆滢，马俊霞，张丕胜，刘旭辉，杜小红，陈冬，裴仁治

·临床研究·

利妥昔单抗联合自体外周血干细胞移植治疗中高危及复发弥漫大B细胞淋巴瘤的疗效观察

曹俊杰，陆滢，马俊霞，张丕胜，刘旭辉，杜小红，陈冬，裴仁治

目的观察利妥昔单抗联合自体外周血干细胞移植（ASCT）治疗中高危及复发弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的临床疗效。方法回顾分析24例接受利妥昔单抗联合ASCT治疗的DLBCL患者的临床资料。结果初治17例，复发7例；初诊时临床分期Ⅱ期9例，Ⅲ期11例，Ⅳ期4例；生发中心型11例，非生发中心型13例；15例患者伴有B症状；IPI评分高危6例，中危18例。所有患者均移植成功，无严重不良反应。初治患者移植前3例PR患者移植后均达到CR，复发患者移植前3例PR患者移植后2例PR患者再次达到CR。移植前疾病达CR组复发率低于移植前疾病达PR组（＜0.05），且移植前疾病达CR组无病生存高于移植前疾病达PR组（＜0.05）。结论利妥昔单抗联合ASCT作为巩固治疗时，移植前处于CR的患者可获得了长期生存。

淋巴瘤，弥漫大B细胞；利妥昔单抗；自体外周血干细胞移植

NHL的标准治疗[4-5]。复发是移植失败的主要原因，主要与移植物中及患者体内残留的肿瘤细胞有关。利妥昔单抗有助于清除患者体内及移植物中残留的淋巴瘤细胞，减少疾病复发。本文回顾分析利妥昔单抗联合ASCT治疗高危及复发DLBCL的疗效及安全性，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2010年1月至

2014年12月在宁波大学附属鄞州医院收治的DLBCL患者24例，均经病理确诊，无心、肝、肺、肾等重要脏器功能不全。其中男10例，女14例；中位年龄42（23～62）岁；初治17例，复发7例；初诊时临床分期Ⅱ期9例，Ⅲ期11例，Ⅳ期4例；生发中心型11例，非生发中心型13例；15例患者伴有B症状；IPI评分高危6例，中危18例。

1.2 移植前治疗及状态17例初治患者接受CHOP±利妥昔单抗4～6个疗程化疗，其中14例患者达到完全缓解（CR），3例达到部分缓解（PR）。7例复发患者接受3～6个疗程二线化疗方案，4例患者再次达到CR，3例达到PR。1.3外周血干细胞的动员采用环磷酰胺4 g/m2+利妥昔单抗375 mg/m2化疗，白细胞降至最低加用粒细胞集落刺激因子（5～10 g/kg）动员外周血干细胞，当白细胞＞4×109/L使用COBESpectra细胞分离机采集外周血造血干细胞。

1.4 预处理方案采用BEAM+R（司莫司汀250mg/m2×1d+阿糖胞苷400mg/m2× 4 d+依托泊苷200 mg/m2×4 d+马法兰140 mg/m2×1 d+利妥昔单抗375 mg/m2×―1、+8 d）方案预处理化疗。

1.5 随访和疗效评价移植后第1年每3个月1次、第2年每6个月1次、第3年及以后每年1次对患者进行浅表淋巴结B超、颈部+胸部及全腹部CT或PET/CT、乳酸脱氢酶、2微球蛋白检查。疗效根据WHO的评价标准分为CR、 PR、稳定和进展。总生存（OS）时间从诊断明确开始计算直到患者死亡或最后1次随访；无病生存（EFS）时间从疾病缓解直到出现新的进展、复发、死亡或最后1次了解疾病无进展。1.6统计方法使用SPSS 19.0统计软件进行分析。两组样本中位数比较采用Mann-Whitney检验；率的比较采用检验；生存情况通过Kaplan-Meier方法分析。＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 造血干细胞均采集到足够的造血干细胞，中位采集次数为2次。采集到单个核细胞（MNC）中位数为7.75（4.23～13.58）×108/kg，CD34+细胞中位数为3.92（1.68～11.26）×106/kg。

2.2 移植后造血功能重建患者均成功植活，中性粒细胞数（ANC）＞0.5×109/L，中位时间为11（9～15）d；连续3 d不输注血小板（PLT）情况下PLT＞20×109/L，中位时间为12（10～17）d。

2.3 移植相关并发症患者在预处理期间均出现不同程度的胃肠道反应，主要表现为恶心、呕吐，8例患者出现腹泻，给予对症处理后均减轻。骨髓抑制期间14例继发轻中度感染，3例继发肺部感染，1例临床诊断肺部真菌感染，1例继发急性中耳炎，抗感染治疗后均治愈。6例发生口腔黏膜炎，应用B族维生素，加强口腔护理等措施均治愈。6例出现轻度肝功能异常。所有患者未出现心、肺、肾等重要脏器的功能损伤，以及利妥昔单抗相关的过敏表现。

2.4 疗效评估初治患者移植前3例PR患者移植后均达到CR。复发患者移植前3例达到PR，移植后2例PR患者再次达到CR。患者中位随访时间19.5（6～54）个月，5例在移植后3～13个月复发，其中4例在复发后3～6个月死亡；其余19例患者均无病存活，2年OS及EFS分别为83.3%和79.2%。移植前疾病达CR 18例，移植后中位随访时间26（6～54）个月，复发1例，其余17例均EFS，中位EFS为26个月。移植前疾病达PR6例，移植后复发4例，中位EFS和OS分别为5.5和11.5个月。移植前疾病达CR组复发率低于移植前疾病达PR组＜0.05），且移植前疾病达CR组EFS高于移植前疾病达PR组＜0.05）。见图1。

3 讨论

ASCT是治疗高危和复发恶性淋巴瘤的有效手段。Ladelto等[6]报道，采用利妥昔单抗联合造血干细胞移植治疗NHL，65%患者获得临床和分子生物学缓解，4年的EFS和OS率为67%和85%。本组DLBCL患者IPI评分均为中高危，29.2%为复发患者，2年OS及PFS分别为83.3%和79.2%。提示利妥昔单抗联合ASCT可以改善患者生存。

移植后复发是严重影响患者长期生存的重要因素。复发的原因可能与移植物中或体内残存的恶性淋巴瘤细胞有关。利妥昔单抗可通过抗体依赖的细胞毒性作用、补体依赖的细胞毒作用诱导肿瘤细胞凋亡及干扰抗凋亡途径增加淋巴瘤细胞对化疗的敏感性等机制来杀伤肿瘤细胞。Galimberti等[7]报道经利妥昔单抗的体内净化，80%～90%的造血干细胞采集产物检测不出肿瘤细胞。本研究证实，利妥昔单抗体内净化对造血干细胞采集量和造血干细胞功能无不良影响。本研究显示，移植前疾病达CR的18例患者，移植后中位随访26个月，仅1例患者复发，当利妥昔单抗联合ASCT治疗时，移植前处于缓解的患者可获得长期生存，达到了基本治愈水平，提高了治愈率。而移植前疾病达PR的6例患者，移植后5例患者再次达到CR，中位随访11.5个月，4例患者再次复发。移植前是否达到CR不但影响患者移植后总体生存率，也是移植后复发的独立危险因素[8]。本组PR患者移植后PFS和OS低于文献[9-10]报道，可能与患者移植前反复多次应用利妥昔单抗、肿瘤细胞耐药有关。

本组患者不良反应主要表现为胃肠道反应、黏膜炎，骨髓抑制期间14例继发轻中度感染，给予对症支持治疗均能顺利完成治疗，无治疗相关死亡病例发生。利妥昔单抗联合ASCT能在造血干细胞动员和采集过程中达到体内净化的目的，在预处理过程中达到清除肿瘤残留病变的作用。当利妥昔单抗联合ASCT作为巩固治疗时，移植前处于缓解的患者可获得了长期生存，提高了治愈率；当利妥昔单抗联合ASCT作为强化治疗，移植前达到PR的患者，自体移植后能使这些患者不用反复化疗，提高了生活质量。

图1 24例非霍奇金淋巴瘤患者生存曲线

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10.3969/j.issn.1671-0800.2016.12.004

R733.4

A

1671-0800(2016)12-1556-02弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人最常见的非霍奇金淋巴瘤，标准治疗方案为R-CHOP，总有效率70%以上[1-2]；但仍有超过1/3的患者复发，复发后中位生存期仅3～4个月。淋巴瘤国际预后指数（IPI）评分为中/高危和高危的患者的长期生存率分别是46%和32%[3]。对于复发、初发难治、进展的高度恶性淋巴瘤患者单纯放化疗效果不佳，高剂量化疗联合自体造血干细胞移植（ASCT）成为对化疗敏感的复发或难治侵袭性

2016-10-08

（本文编辑：孙海儿）

315040宁波，宁波大学附属鄞州医院

裴仁治，Email：peirz @163.com