瞬时无波形比值指导冠心病诊疗研究进展

玄昌波 韩丽萍 潘国忠

综 述

瞬时无波形比值指导冠心病诊疗研究进展

玄昌波 韩丽萍 潘国忠

血流储备分数；瞬时无波形比值；冠状动脉疾病；血运重建

冠状动脉造影是评价冠状动脉病变的“金标准”。但近年来研究发现冠状动脉造影只能判断病变的狭窄程度，并不能从功能上确定该病变是否引起心肌缺血，往往低估或高估病变的严重程度，无法更好地指导冠状动脉介入治疗[1,2]。冠状动脉血流储备分数（fractional flow reserve，FFR）逐渐成为公认的冠状动脉功能学评价指标，以FFR指导的治疗策略已被证实安全、经济，并能改善患者的预后[1]。在我国及欧美制定的介入治疗指南中，FFR指导冠状动脉介入治疗已经成为ⅠA类适应证[3-5]。然而FFR在美国的应用只占经皮冠状动脉介入治疗总量的6%，我国仅为1%[6,7]，此现象可能与测定FFR须应用腺苷等扩血管药物等有关。因此，无需血管扩张药物的瞬时无波形比值（instantaneous wave-free ratio，iFR）应运而生，已被初步证实具有评价血管狭窄功能的意义。

1 IFR的理论基础、定义及测量方法

冠状动脉循环由心外膜冠状动脉和心肌内微循环血管组成。正常状态下，血流经心外膜冠状动脉传导时并不产生明显的阻力，即血管内压力由近至远保持恒定，心肌血流量的调整主要受微循环阻力变化的影响，即心肌血流量与灌注压成正比，而与心肌内微循环阻力成反比。但在冠状动脉存在狭窄甚至阻塞性病变时，病变远端压力降低，因此狭窄冠状动脉对心肌灌注所造成的生理影响可以由冠状动脉内压力的变化来表示。临床上采用腺苷等血管扩张剂诱发心肌微循环最大程度充血，可使心肌微循环阻力小到忽略不计且恒定。FFR基于上述理论，定义为心肌最大充血状态下狭窄远端冠状动脉内平均压（Pd）与冠状动脉口部主动脉平均压（Pa）的比值[1]。FFR实际可行，但由于各种原因应用并不十分普遍。在这种背景下，ADVISE研究[8]开展了非腺苷依赖压力推导新指数评价冠状动脉狭窄程度的研究。假设心动周期中确实存在某段时间中其静息冠状动脉阻力自然达到最小且相对恒定，相当于FFR测量中的冠状动脉阻力，而在这个特殊时间区间透过压力测量，可得出一个不需要应用血管扩张药物就能评价狭窄程度的新的压力指标——iFR。IFR定义为在舒张期无波形间期狭窄远端平均压力除以舒张期无波形间期平均动脉压。它是透过波形幅度分析方法计算瞬时阻力，评估心动周期中冠状动脉血液动力学改变，以压力与流速比值得出的阻力指数，并辨别出心动周期中冠状动脉内阻力最小且相对恒定时期，即无波形间期。其测量方法为：使用常规压力导丝，测量舒张特定周期（自由波周期）的冠状动脉压力，舒张自由波周期即心脏舒张开始前的25%至舒张期结束前5 ms的时期，其中舒张期的开始由重搏切迹确定，舒张期结束为最低压力转为下一心跳周期的点，研究证实此时期在不需要血管扩张剂作用下可以提供最小的、恒定的冠状动脉阻力[8]。

2 IFR与FFR的相关性

FFR是评估冠状动脉功能性狭窄的金标准[3]，也是目前充分证实唯一能提高患者生存率、评估心肌缺血的诊断方法。ADVISE研究[8]中发现无波形间期时长为（354±79）ms［占（75±6）%舒张期］，在舒张期开始后（112±26）ms。虽然腺苷可降低冠状动脉内阻力约 51%［（613±310）mm Hg s/m 比（302±315）mm Hg s/m，P＜0.01］，但应用腺苷所达到的最大充血状态与无波形间期在数量级及变异程度方面皆无显著差异。iFR与FFR比较发现，两者高度相关（r=0.90，y=1+0.03），无论是左冠状动脉还是右冠状动脉。149个狭窄中，两次连续iFR测量显现出可重复性（r=0.996，P＜0.01），平均差-0.0005±0.0020，P=0.78。IFR 与心率、收缩压、舒张压甚至异位心律失常、呼吸导致的血压改变均无关。CLARIFY研究[9]以充血狭窄阻力指数（hyperemic stenosis resistance，HSR）作为参考标准，得出iFR与FFR有同等诊断效率的结论；同时对自由波周期腺苷作用时的阻力进行研究，表明iFRa（腺苷作用下的iFR）下阻力最低，但其诊断率并没有优于iFR，却增加了腺苷的使用。Park等[10]针对亚洲人群通过独立双盲试验对238处冠状动脉病变进行iFR与FFR检测，结果示两者呈正相关关系。此后多项研究均证实iFR与FFR具有较高的相关性[11-13]。近期也有研究[14,15]表明，持续血液透析及重度主动脉瓣狭窄患者，iFR与FFR也高度相关。因此，iFR目前已初步被证实可以独立对冠状动脉病变进行评估，与FFR具有较高的相关性。

3 IFR临界值的判定

IFR与 FFR一样，理论正常值为1。“0.80”是建议的FFR评估心肌缺血的参考标准[3,4]。根据iFR 与 FFR 相对应的理论，Sen 等[8]提出，iFR 0.83相当于FFR 0.80的临界值。但此后VERIFY研究[16]对此提出质疑，认为iFR与FFR相关性较弱，并不推荐iFR指导冠心病诊疗。Escaned等[17]认为，iFR和FFR的临界值确定中存在一些差异是由研究方法异质性导致的。在ADVISEⅡ研究中克服了先前研究的局限性，通过前瞻性、多中心研究，在核心实验室采用严格的标准化方法和独立分析表明iFR和FFR两个指标之间有很强的线性相关性，并指出0.89为iFR的最佳临界值，灵敏度为73.0%，特异度为87.8%。此后iFR以0.89为临界值逐渐得到认可，多数临床研究[18,19]均采用以0.89作为iFR的临界值。近期有学者提出0.89作为临界值并不一定适合所有患者。Scarsini等[15]的研究表明，重度主动脉狭窄患者iFR选取临界值为0.83可能对冠状动脉病变具有更好的预测性。Morioka等[14]在研究血液透析患者iFR选取的最佳临界值为0.84，这与无血液透析的患者不同，考虑原因可能为长期血液透析患者存在左室肥厚、血管顺应性差及微循环受损等。

4 IFR在冠状动脉介入诊疗中的应用

4.1 单独使用指导冠状动脉血运重建 DEFINEFLAIR研究[18]共纳入2492例冠状动脉疾病患者，其中稳定型心绞痛患者占35%、急性冠脉综合征患者占65%，以1∶1接受iFR或FFR指导血运重建。1年后两组主要终点事件发生率相似，复合终点的任一单一事件发生率两组间均无显著性差异；手术症状和体征方面，iFR组不良事件发生率显著低于FFR 组（3.1%比 30.8%）；iFR 组手术时间显著降低，平均手术时间为40.5 min，而FFR组手术时间为45 min；证实iFR指导血运重建效果不劣于FFR，且手术安全性更佳、手术时间更短。iFRSWEDEHEART研究[19]纳入了2037例稳定型心绞痛和急性冠脉综合征患者，入组患者的冠状动脉至少存在1个狭窄40%～80%的病变部位，其中急性冠脉综合征患者只对非罪犯血管进行评估。随机分为2组，其中1019例进入iFR组，有1012例患者完成血运重建；1018例进入FFR组，有1007例患者完成血运重建。随访1年结果示，iFR组和FFR组主要终点事件发生率分别为6.7%和6.1%，未见显著统计学差异，非劣效性假设达成；但iFR组平均病变检测数量更多，而确定有显著功能性病变的数量更少，iFR组平均植入支架数量较FFR组更少；FFR组出现胸部不适的患者显著多于iFR组，其他次要终点无统计学差异。这表明iFR指导血运重建在全因死亡、非致死性心肌梗死和计划外血运重建方面不劣于FFR，而iFR在减少评估过程中的不适感方面优于FFR，因此iFR指导血运重建是安全的，可以作为FFR的替代方案。

4.2 与FFR联合使用指导冠状动脉血运重建 在目前没有足够充分证据证明iFR可以完全取代FFR之前，Petraco等[20]提出联合应用iFR与FFR评估冠状动脉病变的方法，根据0.75～0.80为FFR的“灰区”以及既往研究示iFR与FFR不完全对应的区域多集中在该区域，在研究中得到了iFR的“灰区”为 0.86～0.93，对 iFR 为 0.86～0.93 的病变再次进行FFR检测以指导血运重建。与单独使用FFR指导血运重建组相比较，两种策略的一致性为95%，且57%的患者避免了血管扩张药的使用。Escaned等[17]进行的ADVISE-Ⅱ研究也证实了iFR与FFR联合应用指导冠状动脉血运重建有效，具有比单纯使用FFR更高的诊断价值，也减少了腺苷的使用。近期Shuttleworth等[21]以及国内阜外医院[22]进行的研究也证实了这一点。因此，这种联合使用iFR与FFR指导血运重建的策略，可能对处于“灰区”范围内的病变有更好的指导作用，当然还需要更多的临床试验去证实。

4.3 指导冠状动脉弥漫病变及串联病变的介入诊疗 对于冠状动脉狭窄的弥漫或串联病变，FFR有一定指导作用，但常常不能满足临床需要[23,24]。Nijier等[25-27]的研究证实，iFR回调技术可以自动计算出冠状动脉生理狭窄的严重程度和长度，以提供整个冠状动脉的狭窄情况；可以识别弥漫病变及串联病变中压力梯度的变化，根据所有病变的压力梯度变化量化狭窄血管中每个病变的严重程度，从而指导串联病变中介入部位的选择；iFR压力回调技术也具有对狭窄冠状动脉生理血运重建成功预测的能力，在行PCI之前，可以预测狭窄的冠状动脉植入支架后的血流动力学情况，对复杂病变该技术可以模拟多个不同的支架植入方法，从而有助于临床医师选择支架植入策略，以确定达到最有利的血流动力学结果，这是iFR的优势和创新。

4.4 评估急性冠脉综合征（ACS）非罪犯血管 Indolfi等[12]的研究对53例ACS患者至少一个非罪犯血管中度程度的病变及29例稳定型冠心病患者的冠脉病变进行了评估，共收集123个测量指标，使用FFR和iFR进行了狭窄程度的评价及对比以观察两者的相关性。结果显示，无论是ACS患者还是稳定型冠心病患者，iFR对病变的评估和FFR都非常一致，iFR与FFR有显著的相关性，因此iFR可以作为ACS非罪犯血管病变严重程度的一种有效评估方法。

综上所述，近年来iFR作为一种新技术逐渐得到重视，它具有操作简单、无需血管扩张药物、患者不适症状少等优点，与FFR相关性良好，已被初步证实具有评价冠状动脉狭窄程度的功能，在指导血运重建的有效性和安全性等方面不劣于FFR。不过，iFR是一种新型技术，临床应用时间尚短，对于该技术是否能够完全替代FFR目前仍存在一些争议，还需要更多的临床试验去证实。

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The research progress of instantaneous wave-Free Ratio

Fractional flow reserve；Instantaneous wave-Free Ratio；Coronary heart disease；Revascularization

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.11.002

R541.4

A

1672-5301（2017）11-0964-04

101121 北京市，北京中医药大学东直门医院东区心病科（玄昌波、潘国忠）；北京市第一中西医结合医院内科（韩丽萍）

潘国忠，E-mail：panguozhong108@sina.com

2017-07-11）