基质金属蛋白酶及其抑制剂与正畸源性牙根吸收的研究进展

张 静 综述，张 勤刘 红 审校

•综述•

基质金属蛋白酶及其抑制剂与正畸源性牙根吸收的研究进展

张 静1综述，张 勤2刘 红2审校

（1.新疆医科大学中医学院 新疆 乌鲁木齐 8300002；2.新疆医科大学附属中医医院口腔科 新疆 乌鲁木齐 830000）

基质金属蛋白酶是广泛存在于全身各组织中的高度保守的内切酶,在细胞外基质降解中发挥重要作用。近年来越来越多研究证实其参与了正畸源性牙根吸收。本文就牙根吸收的分子生物学基础以及基质金属蛋白酶及其抑制剂与正畸源性牙根吸收关系的研究进展做一综述。

基质金属蛋白酶；基质金属蛋白酶抑制剂；正畸源性；牙根吸收；研究进展

正畸治疗是指牙齿与颌骨接受矫治后，牙周膜、牙槽骨在机械力诱导下发生一系列生物学反应包括生理、生化的生物特征性变化，牙周组织会发生更新与改建，使牙齿得以移动到新的位置，最终实现矫治目的[1]。然而，正畸治疗的并发症却是不容忽视的,例如导致牙根吸收，引起牙齿松动度增加，牙齿疼痛，牙髓炎症反应性疼痛，齿槽嵴高度降低等副作用[2]，其中最严重的是引起不同程度的牙根吸收[3]。牙根吸收可能涉及很多因素，关于根吸收细胞因子方面的研究逐渐增多。有研究证实，破牙骨质细胞是引起牙根吸收最主要的细胞，它分泌的基质金属蛋白酶(matrixmetallo-proteinase，MMPs)通过溶解牙骨质中的非钙化有机质导致牙根吸收[4]。MMPs属于含有锌离子的内肽酶，其活性被蛋白酶抑制剂所抑制，本研究就二者与正畸性牙根吸收的相关性以及其在此过程中发挥的作用，试图为临床防治牙根吸收提供新思路。

1 正畸性牙根吸收

正畸性牙根吸收(root resorption associated with orthodontic force,RRAOF)是伴随正畸牙移动而产生的牙根外部从根尖部分开始发生的外形永久性丧失，属于一种比较常见的、不可预知的并发症[5]。有大量研究证实牙根吸收有20%～100%[6]的发病率，其中重度牙根吸收为1.3%，且92.6%在上前牙中发生[7]。单纯的牙根表面吸收（即牙骨质吸收）对牙齿无不良影响，如果吸收超过牙骨质的修复能力，就会发生牙根吸收。但如果吸收侵及根部牙本质，会出现牙根尖部变圆钝，牙根变短，即牙根尖部吸收，这种根吸收的危害较大，致使牙根长度缩短，冠根比例失调，稳定性降低，造成不可逆的损害，而进行性根吸收甚至会导致牙齿松动和脱落。

在正畸治疗过程当中，牙周膜细胞、骨组织细胞以及细胞因子是牙齿移动、牙周组织发生改建的主要始动因子[8-9]。牙齿矫正施力将牙周膜分为受压侧与张力侧，在牙周膜压力侧存在循环障碍，形成无细胞透明带，破骨细胞分化发挥功能，致牙槽骨吸收；张力侧血管扩张，成骨细胞分化发挥功能，使得牙槽骨增生，正畸移动牙齿就是利用该特性使错合畸形的牙齿得到矫正[10-11]。牙周膜包绕在牙根表面，它是连接牙齿与周围骨组织的特殊组织，同时也为牙骨质与牙槽骨的分界线。牙周膜细胞负责骨形成，骨吸收,胶原纤维的合成与降解，和牙骨质的形成和吸收。牙周膜的完整性遭到破坏会影响牙根吸收，可能是牙根丧失了牙周膜的保护能力导致[12]。发生在根尖部的牙骨质破坏不可再生，而表面的牙骨质却是可以修复的[13]。Sasaki[14]认为正畸力引发的牙根吸收是一系列无菌性炎症过程,类似于骨吸收，是一个由各种细胞和多个因子共同参与并且协调作用的相对复杂的过程。有研究结果表明，炎症因子白介素-1、白介素-6、肿瘤坏死因子等均在牙根吸收组织中表达，并证实它们促进牙根吸收[15]。另有资料证实，在破骨细胞性骨吸收过程中，MMPs是溶解骨胶原的关键酶[16]。

2 基质金属蛋白酶

基质金属蛋白酶是含有锌离子高度保守的内切酶，广泛分布于全身各种组织中，参与降解牙周膜组成成分之一的细胞外基质[17]，也是一与牙周组织破坏有关的蛋白质。人体许多生理和病理过程都有基质金属蛋白酶的参与,例如牙周炎，根尖周炎，类风湿，组织的修复和发育、伤口的愈合、癌症的发生发展、炎症反应等。

2.1 基质金属蛋白酶分类：迄今为止，已经检测到24种不同的蛋白酶，其中23种在人类中表达[18]。将基质金属蛋白酶依据底物的特异性分成以下几组。1）胶原酶：MMP-1，MMP-8，MMP-13.2）明胶酶：MMP-2和MMP-9.3）溶基质素：MMP-3和MMP-10.4）溶基质蛋白酶样基质金属蛋白酶：MMP-7，MMP-11和MMP-12.5)膜型基质金属蛋白酶：MMP-14，MMP-15，MMP-16和MMP-17[19]。

2.2 基质金属蛋白酶与牙根吸收的关系：目前对于基质金属蛋白酶与正畸源性牙根吸收的研究主要集中在胶原酶、明胶酶。牙根吸收与胶原酶的关系较为密切。中性粒细胞产生胶原酶，它破坏牙周组织的Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型胶原，导致基质发生降解[20]。MMP-1，MMP-8，MMP-13属于胶原酶。其中目前研究最多的是MMP-1，其次是MMP-13，其对牙周结缔组织基质中I型胶原的降解起关键作用，许多MMPs均需通过MMP-1降解I型胶原[21]。谢永建[22]等用小型猪建立牙根吸收模型，检测MMP-1及TIMP-1的表达情况，得出细胞外基质的代谢活动有MMP-1以及TIMP-1的参与，从而推断两者在根吸收过程中起着重要作用。而Takahashil等[23]则证实在牙齿移动时MMP-1，MMP-8，MMP-13表达水平出现瞬时增加。其中MMP-8作用于胶原蛋白的特定基因位点，使它裂解成两个片段从而使得胶原降解[24]。焉妍等[25]选取正畸患者中拔除上颌第一前磨牙者并随机分组、施加不同大小的力，测定加力前后MMP-13在龈沟液中的含量，测得其含量和施加力的大小以及力的作用时间紧密相关，由此推断MMP-13可能与矫正牙的移动和牙槽骨改建相关。而张志菲[26]等采用雄性大鼠建立正畸性牙根吸收动物模型，应用免疫组化方法检测不同加力组MMP-13含量表达差异，结果显示其表达高于其他其他正常组织，提示MMP-13可能参与了正畸源性牙根吸收的过程。

MMP-2、MMP-9属于明胶酶。MMP-2 在生理或病理状态下，主要参与细胞外基质的合成代谢，它像其MMPs 一样，虽然存在于多种正常的细胞中，如胶原纤维细胞，单核巨噬细胞等，但它在未被激活的组织细胞中是不易检测到的。MMP-2不仅直接降解细胞外基质，还可以激活其他细胞产物，例如通过酶解激活MMP-9[27]。MMP-9主要由中性白细胞和巨噬细胞产生，其与MMP-2主要降解变性，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原、Ⅳ型胶原、Ⅳ型胶原、纤维粘连蛋白、弹性蛋白[28]。Cantarella[29]等在上颌左侧尖牙施加力,在龈沟液提取MMP-1、MMP-2并检测其含量，发现受力牙齿的压力侧与张力侧，龈沟液中MMP-l、MMP-2的含量在受力早期就出现升高，说明MMP-2在正畸牙移动的早期发挥重要作用。也有一些研究者报道，在根吸收区与破牙骨质细胞相邻接的胶原纤维细胞，成牙骨质细胞中均有MMP-2的表达，而在破骨细胞与破牙骨质细胞均为检测到其表达[30]。也有研究证实，MMP-9在破骨细胞中高表达，在骨吸收的过程中起着重要作用[16]。庄丽等[16]等用小型猪的下颌第一乳侧切牙建立牙根吸收动物模型，施加300g过大拉力后，提取龈沟液，结果显示两组龈沟液MMP-9的表达水平有显著差异，从而推断在龈沟液中MMP-9参与正畸源性牙根吸收。

3 基质金属蛋白酶抑制剂与牙根吸收的关系

基质金属蛋白酶抑制剂(tissue inhibitor of metallo proteinase，TIMPs)，是大分子蛋白质，半胱氨酸残基12个，6对二硫键将其折叠成密度高的三级结构，具有N端和C端两个功能区[31]。它可以抑制基质金属蛋白酶活性，一方面通过氨基末端决定簇与基质金属蛋白酶由1:1的比例结合进而抑制其活性，拮抗基质金属蛋白酶对细胞外基质以及胶原蛋白的降解[32]，另一方面与酶原接触，抑制酶原的激活，从而调节其表达。目前已经发现4种，即TIMP-1，TIMP-2，TIMP-3，TIMP-4。组织改建过程中，TIMPs控制细胞外局部MMPs的活性，其中TIMP-1阻断胶原酶活性，而TIMP-2阻断明胶酶作用较强。

有学者建立牙齿移动的大鼠动物模型，在牙周组织张力侧和压力侧原位杂交分TIMP1-3 瞬时表达增高[23]，说明TIMP1-3参与了牙齿移动的过程。李永明等[33]的鼠实验，采用免疫组化的方法检测到在其正畸牙周组织中TIMP-1的表达也有明显的时间变化，但受压侧与牵拉侧变化无明显差异。苏哲君等[34]将大鼠建立正畸牙根吸收动物模型后施加不同大小的力，结果为实验组牙槽骨中MMP-2的含量表达与TIMP-2含量变化呈现正相关，得出正畸施力会引起局部牙周组织MMP-2、TIMP-2合成、释放，因此推断正畸牙移动早期牙周组织的改建有二者的参与。

4 基质金属蛋白酶与蛋白酶抑制剂的调节

TIMPs与MMPs各成员之间相互调节，从而使二者保持相对动态平衡。有资料证实，TIMP-1与活化的胶原酶、基质溶解素结合，拮抗MMPs转录[35]。TIMP-2通过非共价键和活化MMP-2结合成复合物，有效抑制MMP-2胶原分解以及明胶活性，TIMP-2还可以结合无活性的MMP-2酶原，并且还可以终止MMPs的水解活性[36]。Deryugina等[37]研究证实，MMP-2、TIMP-2以一定比例存在，少量TIMP-2利于MMP-2酶原活化，大量TIMP-2则抑制MMP-2的活化。TIMP-3、TIMP-4的调节作用有待证实。正是以上的有效调节维持了二者协调平衡，避免细胞外基质的降解。

5 结语

综上所述，基质金属蛋白酶及其抑制剂在正畸牙移动根吸收中的一些机制及其可能作用已经得到证实，但酶的来源、激活与抑制情况以及在牙根吸收中的具体调控和表达方面还有待进一步研究与完善。随着今后研究的深入，可以对MMPs/TIMPs有更详尽和深入的了解，便可通过检测二者的含量来判断牙根吸收从而干预抑制正畸源性牙根吸收，以期保证正畸治疗效果，提高正畸疗效，这对减少甚至避免牙根吸收具有重要临床意义。

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Matrix Metalloproteinases and Their Inhibitors Orthodontic Induced Root Resorption Progress

ZHANG Jing1,ZHANG Qin2,LIU Hong2
(1.Xinjiang Medical University Institute of Traditional Chinese Medicine,Urumqi 830000,Xinjiang,China; 2.Department of Stomatology,Affiliated Chinese Medicine Hospital,Xinjiang Medical University,Urumqi 830000,Xinjiang,China)

Matrix metalloproteinases (MMPs) are highly conserved endonucleases that are widely distributed in various tissues of the body and play an important role in the degradation of extracellular matrix.In recent years, more and more studies have confirmed that it is involved in orthodontic root resorption.In this paper,we review the molecular basis of root resorption and matrix metalloproteinases and their inhibitors research progress of relationship between orthodontic root absorption.

matrix metalloproteinases;matrix metalloproteinases inhibitors; orthodontic;root resorption

R783.5

A

1008-6455（2017）02-0132-04

2016-10-10

2016-12-20

编辑/张惠娟

新疆医科大学附属中医医院院级课题（ZYY201535）

张勤，主任医师，口腔正畸学方面的研究；E-mail: 1178257715@qq.com

张静，2014级研究生，口腔正畸方向，新疆医科大学；E-mail: zjtingyu@126.com