哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠最新研究现状

赵娜，田甜，陈复辉

(哈尔滨医科大学附属第二医院呼吸科，哈尔滨 150086)

哮喘和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是以慢性气道炎症和气道阻塞为特征的常见肺部疾病。临床上，COPD和哮喘患者中有部分患者在功能特征和气道炎症反应之间存在重叠,称为哮喘-COPD重叠(asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap，ACO)。本文从ACO的定义及诊断标准、发病率及相关因素、临床表型及发病机制、临床特点、预后、治疗等方面对ACO的最新研究现状作一综述，以加深对这一新型疾病的认识，为指导临床诊断与治疗提供帮助。

1 ACO的定义及诊断标准

ACO是一种以持续性的气流受限为特征的综合征，其具有哮喘和COPD的一些双重特征。ACO原名“哮喘-COPD重叠综合征(asthma-COPD overlap syndrome,ACOS)”，最早由西班牙COPD指南提出；随着研究的深入，认识逐渐加深。2017年的全球哮喘防治倡议(Global Initiative for Asthma,GINA)指出这种重叠并不代表一种单一的疾病，建议不再使用“哮喘-COPD重叠综合征”这一概念，并将这种重叠直接命名为“哮喘-COPD重叠”缩写为ACO。迄今为止，ACO也没有一个普遍接受和认同的定义。不同的国家、地区、机构有不同的定义及诊断标准。Soler-Catalua 等[1]认为，诊断ACO必须满足两个主要标准或一个主要标准和两个次要标准。主要标准:(1)支气管舒张试验阳性[第1秒用力呼气量(forced expiratory capacity in first second,FEV1)增加率≥15%，绝对值增加≥400 ml]；(2)痰嗜酸性粒细胞水平增高或曾经诊断为哮喘。次要标准:(1)血清总IgE含量增高;(2)有特异性反应或至少在2次测试中支气管舒张试验阳性(FEV1增加率≥12%，绝对值增加≥200 ml)。Zeki等[2]将ACO分为两种临床类型:(1)哮喘伴有部分可逆性气流受限，一氧化碳弥散量<80% 预计值，有或没有肺气肿;(2)COPD伴有肺气肿患者，可逆或部分可逆气流受限，有或没有环境接触过敏史及一氧化碳弥散量下降。GINA和全球慢性阻塞性肺疾病全球倡议(The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,GOLD)联合创立了ACO的专家“共识”定义[3]。即ACO是由哮喘和慢性阻塞性肺病共同确定，其特点是一些与哮喘和 COPD 均相关联的临床特征。描述 ACO的特点是持续气流受限，同时具有哮喘与慢性阻塞性肺疾病的特征。明确ACO的诊断标准非常重要。首先，ACO患者与单纯哮喘或COPD患者相比临床症状更重、预后更差、病情恶化和住院的频率更高，需要更多的健康护理成本[4-8]。其次，ACO患者会出现全身性的炎症反应，可能增加非呼吸道肿瘤的发生风险。

2 ACO的发病率及相关因素

最近大多数研究[9,10]结果表明，慢性气道疾病中有大约五分之一是ACO。根据上述ACO的定义，Cosio等[11]研究发现15%的COPD患者符合ACO的诊断。然而，Alshabanat等[12]进行的meta分析结果表明，在COPD患者中合并ACO的患病率约为27%。我国最近的研究表明，在年龄>40岁、存在气流受限的成年人中，有0.61%的患者合并有ACO，30.73%的哮喘患者合并有ACO，18.60%的COPD患者合并有ACO[13]。

ACO的发病率可能与年龄、性别、吸烟、长期哮喘病史等因素有关。Sorino等[14]的研究显示，ACO的发病率随年龄的增加而上升，在<50岁的患者中发病率约<10%，而在>80岁的患者中发病超过50%。De Marco等[10]通过对部分意大利人进行问卷调查也发现了与年龄分布相似的结果:20～44岁年龄组ACO的发病率为1.6%，45～64岁年龄组发病率为2.1%，65～84岁年龄组发病率为4.5%。对于ACO的患病率是否存在性别差异，一些研究报告称女性发病率高，而另一些研究显示男性和女性发病率之间没有显著差异，这一点尚未达成共识。ACO患者大多数是有明显吸烟史的哮喘患者或是无吸烟史的长期哮喘逐渐进展为COPD的患者[10]。迄今为止，全部数据表明，在COPD合并有哮喘或具有“哮喘”特征的患者中，约有25%～30%为终身不吸烟者。目前，在对长期吸烟的哮喘合并ACO患者的患病率研究中发现，当满足吸烟≥20包/年、年龄≥60岁这两个条件时，几乎有一半的患者患有ACO[15]。然而，对于无吸烟史的COPD患者来说，主要危险因素是哮喘病史和不断增长的年龄。据报道,哮喘病史可使COPD患者中ACO的患病风险增加约4～5倍[16]。Lee等[17]的研究也发现，长期的哮喘病史、大量的吸烟史与ACO的发病率密切相关。因此在临床工作中，对于那些有多年且大量吸烟史的老年哮喘患者，若其哮喘难以控制，我们应考虑其患有COPD的同时是否合并有ACO。

有关ACO发病率的研究结果之所以不同，可能是由于我们对ACO的定义理解不一致造成的，也可能是由于ACO的复杂性和特异性的原因。对于ACO的发病率问题，仍需我们在今后的临床工作中不断研究。

3 ACO的临床表型及发病机制

ACO主要是以持续性气流受限为特征，同时合并哮喘和COPD的特征。与哮喘或COPD相比，ACO的临床表现更为复杂。ACO表型包括哮喘-COPD混合型、COPD-哮喘混合型、有哮喘组分的COPD、固定气流受限型哮喘、高反应性COPD表型和嗜酸性粒细胞性COPD表型等[18]。

目前，对于ACO确切的发病机制还不是很明确，可能与气道高反应性(airway hyper-reactivity，AHR)和气道炎症等的相互作用密切相关[14]，还可能与遗传、吸烟及年龄等因素有关。AHR不仅是哮喘和COPD患者症状加重和肺功能下降的早期表现，还可以在ACO患者中出现。人们普遍认为哮喘的炎症过程与嗜酸性粒细胞和Th2细胞途径有关，而在COPD中，中性粒细胞被认为起主要作用。随着进一步的研究，我们发现，许多哮喘患者，特别是中度至重度的老年患者，其气道中有大量中性粒细胞；30%～40%以上COPD患者的痰液和外周血中嗜酸性粒细胞计数明显升高[19]。所以说ACO可能是中性粒细胞和嗜酸性粒细胞共同介导的气道慢性炎症。随着分子生物学的不断进步，有关ACO遗传方面的研究也取得了巨大进步。Hardin等[20]通过meta分析指出，基因CSMD1、SOX5和GPR65与ACO的发生、发展密切相关。同时，研究表明，吸烟会引起整个气管、支气管以及肺组织的慢性炎症和 COPD病理改变，是COPD的危险因素[21]，吸烟还可以破坏小气道黏膜屏障而导致哮喘患者的气道重塑。年龄增长与肺功能下降是否存在必然联系还存在一定争议[22]。

4 ACO的临床特点

ACO患者与单独的哮喘或COPD患者相比，疾病进展和肺功能恶化的速度更快，急性发作更频繁，并发症更显著，生存质量更差，病死率更高，医疗资源花费更巨大[23]。Kauppi等[24]认为，ACO患者的临床特点与健康相关的生活质量密切相关，其健康相关的生活质量明显低于哮喘和慢性阻塞性肺病。因此，能够准确地掌握ACO特点显得十分重要，我们可以从以下方面着手：(1)发病年龄多在40岁以上，但也有很多人在儿童期或青年期即出现症状；(2)持续性劳力性呼吸困难，但也出现症状波动；(3)气流受限并非完全可逆，但常有即时或既往可变性；(4)持续性气流受限；(5)多在当前或既往被诊断为哮喘，有过敏史或家族哮喘史和(或)有毒物质暴露史；(6)治疗后症状可部分或显著减轻，疾病进展较为常见，且需要高强度治疗；(7)胸部X线表现与慢阻肺类似；(8)急性加重较慢阻肺患者更多见，但经治疗后可减少，合并症可加重疾病损害；(9)痰中可见嗜酸性粒细胞和(或)中性粒细胞[25]。具备以上临床特点，我们初步考虑为ACO。但根据专家的经验，ACO很少作为首次临床诊断，医师通常从最可能的诊断(哮喘或COPD)开始，然后再根据患者的既往病史、发病年龄、症状及影像学特征、肺功能特点及临床症状可逆性变化进行正确把握和综合分析，最终得出ACO的诊断[26-28]。

5 ACO的预后

Sorino等[14]对ACO、COPD和哮喘患者进行了为期15年的随访，发现与没有这些气道疾病者相比，ACO患者的死亡风险增加了1.83倍，COPD患者死亡风险增加2.31倍，哮喘患者的死亡风险增加1.19倍。在先天性低通气综合征(congenital central hypo-ventilation syndrome，CCHS)中，ACO被分为两组：早发哮喘型(哮喘发作年龄<40岁)ACO组和迟发哮喘型(哮喘发作年龄≥40岁)ACO组。研究发现，与那些没有哮喘和COPD的患者相比，迟发哮喘型ACO组的总死亡率增加1.81倍，早发哮喘型ACO组的总死亡率增加1.44倍，COPD组增加1.73倍，哮喘组增加1.05倍。然而，对于因呼吸系统疾病死亡的风险，迟发哮喘型ACO组相应的风险比(hazard ratio,HR)为6.36，早发哮喘型ACO组为2.30(P=0.06)，COPD组为3.69(P<0.0001)、哮喘组为2.58(P=0.01)。与COPD患者相比，迟发哮喘型ACO组的总死亡率和因呼吸系统疾病死亡的风险更大。相比之下，COPD患者和早发哮喘型ACO之间死亡率没有显著差异。同时还发现，迟发哮喘型ACO组FEV1会有明显的下降，为49.6 ml/年，COPD组为39.5 ml/年，早发哮喘ACO组为27.3 ml/年[29]。这些数据表明,ACOS的死亡风险比哮喘高，却低于COPD。对于迟发哮喘型ACO患者来说，总死亡率较高，且FEV1的下降更严重。ACO与单纯的COPD相比预后更差，可能是因肺部疾病的进展所致。

6 ACO的治疗

因为ACO缺乏准确的诊断标准，其发病率、发病机制等有关数据报道不一致。即使在今天，也不可能建立完善的ACO表型特征。因此，在临床实践中，我们一般根据指南和专家共识文件制定ACO的治疗策略。GINA指出，当难以确定患者是ACO、COPD或哮喘时，首先应按照哮喘进行治疗。治疗药物包括：吸入性糖皮质激素(inhaled corticosteroid，ICS)，如氟替卡松/布地奈德，还可以增加吸入性长效β2受体激动剂(long acting beta-agonists,LABA)，如福莫特罗、沙美特罗等。有证据表明，LABA可以显著减少COPD的急性发作和哮喘的发作次数，且大多数COPD指南推荐其作为短效β2 受体激动剂使用无效时的首选用药。如果患者更倾向于COPD，我们应联合治疗或用支气管扩张剂对症处理，而不能单独使用ICS。如果必须要使用ICS，我们要注意对其利弊关系进行评估，因为ICS不仅可以降低疾病恶化程度、提高生活质量、降低哮喘死亡率，还会引起口腔念珠菌及病毒感染，造成患者声音嘶哑，对于吸烟患者，还可引起激素抵抗[30]。GOLD指南提出，对于提示为哮喘-COPD重叠的患者以及血嗜酸性粒细胞水平较高的患者，可能更适合以LABA/ICS为首选[31]。对于病情严重的患者，可考虑使用3种药物联合治疗，即糖皮质激素+长效β2受体激动剂+毒蕈碱受体拮抗剂(ICS+LABA+LAMA),根据患者病情可加用罗氟司特、大环内酯类药物、茶碱和白三烯拮抗药等[32]。同时还有最新研究的ACO靶向治疗药物，包括新开发的特异性抗嗜酸性粒细胞治疗，抗IL-5，IL-13，IL-33抗体和特异性抗中性粒细胞治疗[细胞因子受体CXCR2拮抗剂，磷酸二酯酶4型(phosphodiesterase 4,PD4)抑制剂，P38促分裂素原-活化蛋白(mitogen-activated protein，MAP)激酶抑制剂，抗IL-1和IL-17抗体]等[33]。但是现阶段靶向药物治疗仍处于试验阶段，临床效果仍需进一步研究。按照 GINA 和GOLD 建议，其他治疗策略还应包括戒烟、氧疗、规律体力活动、肺康复、疫苗接种及合并症(过敏性鼻炎、鼻窦炎、心力衰竭、心血管疾病)的治疗。对于ACO的治疗，我们的首要任务是控制疾病的急性发作及进展，进而减少发作次数、改善肺功能、降低死亡风险，提高生活质量。

总之，ACO目前尚采用描述性定义，临床中患病率不断增高，因此我们应该早期识别、诊断，降低其住院率及死亡风险、改善肺功能。此外，关于ACO的发病机制及临床特点等研究并不充分，仍需我们继续深入研究以确定其最佳治疗方案。

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