冠脉微循环障碍对心衰进展的影响

李一昕 李树仁

综述

冠脉微循环障碍对心衰进展的影响

李一昕 李树仁

冠状动脉微循环； 缺血性心力衰竭； 心室重构

心力衰竭是各种心脏结构或功能性疾病导致心室充盈和（或）射血分数受损，心排出量不能满足机体组织代谢需要，以肺循环和（或）体循环淤血，器官、组织血液灌注不足为临床表现的一组综合征。心力衰竭是心血管疾病患者的主要致死原因，5年生存率和恶性肿瘤类似[1]。目前全球约有3800万慢性心衰患者，发病率以每年50%的速率增加[2]。各种原因引起心力衰竭的共同病理生理特点是心脏扩大，收缩与舒张功能降低，每搏量和射血分数降低及心排血量降低。常见的病因是原发性心肌损害（包括缺血性心肌损害、心肌炎和心肌病、心肌代谢障碍性疾病）和心脏负荷过重（压力负荷过重、容量负荷过重）。这些因素导致的心力衰竭最先发生的变化就是体循环和肺循环的灌注不足，造成血管内皮损伤，肿胀的内皮细胞以及内皮突出部分直接阻塞毛细血管腔，从而导致微循环障碍。并且血管内皮损伤后，血小板活化聚集形成原位血栓或造成微血管痉挛，又可导致毛细血管阻力增加，使冠脉血流减少，造成微血管灌注不足，发生微循环障碍。同时微循环灌注障碍区进行性增多的细胞移动缓慢甚至停止，导致局部血液黏度增加，血流阻力升高，从而影响微循环正常灌注，加重微循环灌注不足，从而加重微循环障碍。这种大循环障碍诱发微循环障碍的病理发展过程一旦超过了机体的代偿极限，就会产生恶性循环，使心力衰竭过程不断发展。研究发现，心衰发生、发展的主要机制是心室重构。心室重构自发进展的驱动力来自神经内分泌系统和细胞因子，尤其是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统的过度激活。这种激活最初只是一种病理生理学的代偿机制，旨在增强受损心脏的心肌收缩力，改善心脏功能，但长期持续的过度激活则会损害心血管系统，导致心肌重构和心衰。所以RAAS抑制剂（包括血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、醛固酮拮抗剂）可以防止心脏重构，降低心衰患者的住院率和死亡率[3]。本文从目前的国内外研究现状出发，论述微循环障碍对心力衰竭的发生、发展的影响，探讨微循环障碍与发生心衰相关机制的相互关系，以及评估手段和治疗方法。目前，改善微循环已成为国际心血管病学界的研究热点[4]。

1 微循环及微循环障碍

微循环是指直接参与细胞、组织的物质、能量、信息传递的血液、淋巴液、组织液的流动。微动脉有完整的平滑肌，其收缩和舒张可显著改变动脉管腔内径，起着控制微循环血流量“总闸门”的作用。心脏也不例外，冠脉微循环是指直径＜200 μm的微动脉、毛细血管和微静脉组成的微循环系统。微循环管壁含有平滑肌细胞，在神经和体液因子作用下产生舒张和收缩活动。因此，冠脉微循环是指心脏微动脉与微静脉之间的血液循环，是心肌细胞与血液进行物质交换的重要场所。冠脉微循环对维持心肌组织和细胞正常生理代谢和功能活动有重要的作用。当冠状微循环系统受到一种或多种不良因素影响出现异常后即发生冠脉微循环障碍，也有学者将后者称为冠脉微血管功能不全（coronary microvascular dysfunction，CMVD）。心力衰竭引起心肌组织灌注不足使冠脉微循环血流减少造成微循环障碍，而微循环发生障碍又会直接影响微循环灌注引起相应的心肌缺血，加重心功能恶化和心衰[5]。

2 微循环障碍对心衰发展的影响机制

2.1 微循环障碍参与心室重构 慢性心力衰竭（CHF）为各种心血管疾病的终末期，临床主要表现为心室功能不全、外周血流分布异常、神经内分泌激活及心室重构的综合征，为心血管病死亡的主要原因之一[6]。随着分子生物学技术及免疫组织化学水平的提高，心室重塑及心室重构已成为CHF的重要发展机制[7,8]。心室重构的病理特点包括心肌细胞肥大凋亡、心肌纤维化、毛细血管减少、线粒体缺乏、钙离子转运障碍、肌球蛋白运动迟缓等。心肌损伤开始于心肌细胞肥厚，继之心腔扩大，这就是心室重构的过程。它包括心肌细胞的变化（肥厚）和心肌细胞外基质胶质网的量及组成的变化（微血管密度增加）。原发性心肌损害和心脏负荷过重所引起的室壁应力增加，可能是心室重构的始动机制，一旦发生心室重构，心脏结构、功能发生变化，各种物质代谢异常导致微血管痉挛，从而导致管腔阻塞，发生微循环障碍。而冠脉微循环直接与心肌细胞进行物质、气体交换，是维持心脏结构、功能的关键因素，所以说冠脉微循环障碍又促使心肌发生重构，影响心脏功能，从而加重心衰发展[9]。国外早于1989年就有学者提出，心室由三个区室组合：心肌细胞、营养微循环和主要由纤维胶原组成的细胞外基质。涉及这些隔室中的心肌的肥厚性重塑可以是适应性的或病理性的。而国内孙桂芳等研究了冠脉微循环障碍参与慢性心力衰竭大鼠心肌重构。实验组大鼠皮下注射大剂量异丙肾上腺素，产生儿茶酚胺毒性作用,导致心肌细胞急性坏死，启动心肌重构[10]，从而导致大鼠心脏结构、功能不断恶化，进展为CHF动物模型。实验组大鼠心内膜下心肌灶性坏死，心肌细胞密度降低，胶原增生，左心室质量/体质量升高，从心肌细胞及间质变化揭示了CHF大鼠心肌重构的主要表现形式。实验组大鼠心内膜下心肌毛细血管密度降低，形态发生改变，说明CHF大鼠心肌重构中存在冠脉微循环障碍。由此证明，实验组大鼠左心室心内膜下心肌冠脉微循环障碍，不仅是心肌重构的重要表现形式，而且是造成CHF大鼠心肌重构的病因之一。所以，改善微循环障碍可能延缓心室重构[11]。

2.2 神经内分泌 现代观点认为，心力衰竭发生发展的实质是心室重构和神经内分泌激活。其中心室重构是导致心力衰竭不断进展的病理生理基础，而神经内分泌激活在心力衰竭发展中起核心作用[12]。心衰时，循环内分泌处于激活状，肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性增强[13]。血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）既可以引起心肌细胞肥大、心肌间质纤维化，又可以引起心肌细胞凋亡，既能够独立地诱导心室重构的发生、发展，又能在AT1R的介导下，促进其他细胞因子的生成，通过信号级联反应，形成复杂的神经内分泌-细胞因子网络，引起心肌肥厚、细胞凋亡和心肌纤维化，参与心室重构。AngⅡ激活交感神经系统，导致去甲肾上腺素释放；具有强缩血管的作用，引起微血管障碍。关爱丽等[14]的研究表明，长时间的血管紧张素Ⅱ干预，能够引起心肌微血管内皮细胞的功能障碍。而心肌微血管微循环功能是否正常直接影响局部心肌组织的功能状态。所以，冠脉微循环障碍加重心衰的发展。另外，微血管内皮细胞合成与释放的缩血管物质内皮素，是迄今所知作用最强、持续最久的缩血管活性物质。内皮素不仅调节血管张力，参与心肌收缩力与血管平滑肌、心肌生长的调节，引起心肌和血管平滑肌细胞肥大，还能刺激多种炎症介质释放，引起心功能受损[15]。因此，内皮素持续增高的结果是心脏结构改变导致心室重构，促进慢性心衰的进展。

2.3 血流动力学 微循环中，小动脉和微动脉属肌性动脉，通过自身收缩和扩张的调节作用将毛细血管的压力维持在一种稳定的状态，进而影响心肌血流量和冠状动脉阻力的变化；微静脉也同样有弱的肌源性反应，通过改变血流变学的成分而控制局部血管阻力，所以冠脉微循环网是冠状动脉主要的阻力血管床。冠脉微循环异常可能导致心肌供血不足[16]。而我们所说的血液为非牛顿液体，其黏度与血流速度有关，当血流速度减慢时其黏度增高。心衰时心博血量下降、血流速度减慢及反射性周围小血管收缩，均可导致血黏度增高和微循环障碍。心衰时肝、肾合成溶酶原减少，对纤维蛋白原的降解能力降低，血浆纤维蛋白原含量增加，既增加了血浆黏度，又可吸附在红细胞表面，促进红细胞间相互黏附，增加其聚集性。血黏度增高可增加周围血管内血流的阻力，影响微循环灌注，而直接影响冠状动脉循环，冠脉微循环发生障碍，又使缺氧进一步加重、心肌收缩力进一步减退，从而加重心力衰蝎的发展。

3 微循环障碍的评估手段

3.1 校正的TIMI帧数（CTFC） CTFC是一种可以对“心外膜”血流进行半定量检测的方法，它能够提供冠脉血流的心肌灌注指数，从而帮助了解冠脉血流的情况。在无明显狭窄的血管检测到血流缓慢时，还可提示该段血管的微循环灌注异常或受损。校正的TIMI计帧法可以为临床评价冠状动脉微循环障碍提供理论依据[17]。

3.2 正电子发射计算机断层显像（PET） PET是目前评估冠脉微循环最准确的非侵入性检查技术，这归因于PET改良的分辨力、原有的衰减校正和较高的光子能量[18]。尤其是原有的衰减校正可以很好地量化静息状态下局部心肌血流灌注，从而运用无创手段测出冠状动脉血流储备。

3.3 微循环阻力指数（IMR） IMR是目前评估冠状动脉微循环损害程度最准确的指标[19,20]。微循环阻力指数被定义为远端冠状动脉压力乘以冠脉充盈平均时间。与冠状动脉血流储备（CFR）相比较，IMR并不会受到中度到重度既存的冠脉狭窄的影响，可以更为精确地测定出CMVR；而面对更为严重的血管狭窄，IMR可以校正冠脉血流受侧支循环影响这一误差。

3.4 冠状内多普勒超声（ICD） 根据多普勒方程，通过确定产生的频移发射和返回的超声波可推断出血液流动的速度和方向。ICD内有一个压力传感器，可以测量冠脉血压，通过冠脉流量（CBF）流速和选定血管横截面积的乘积描述该血管的CBF。多普勒速度波形的一些特定的特征被用来推断微血管损伤信息，特别是舒张期血流的减速时间，反映了微血管顺应性的变化。快速血流的减速确实可以视为一个冠状动脉微血管阻力增加的迹象，反映了小血管早期的狭窄变化。此外，评估冠脉微循环的方法还有心脏CT灌注成像、心肌声学造影、磁共振显像、多普勒导丝技术、体表心电图等。

4 微循环障碍的治疗

心肌微循环功能障碍经过长时间的累加生成作用，心肌细胞逐渐发生水肿、变性、部分坏死和纤维化，导致心肌收缩力逐渐减弱、心功能降低和心衰的发生，所以，治疗上不仅仅要强心、利尿、扩血管，更需要改善微循环功能。

4.1 扩血管-钾通道开放剂 钾通道开放剂通过血管平滑肌上的K+-ATP通道开放，增加了钾离子从细胞内的流出，造成静息膜电位负值增大，动作电位缩短，钙的内流减少，细胞内钙水平下降，从而舒张小冠脉血管，增加小的冠脉血流量。有研究表示，尼可地尔具有类硝酸脂类和钾通道开放剂双重作用，作为一种钾通道开放剂，使血管平滑肌和线粒体的K+-ATP通道开放，不仅可扩张小冠脉，还可直接开放线粒体ATP敏感的钾离子通道，使钾离子内流增多，导致线粒体内去极化，阻滞钙离子内流，进而保护线粒体功能[21]。

4.2 抗痉挛 主要为钙离子拮抗剂，如地尔硫卓等。地尔硫卓可抑制血管壁平滑肌细胞膜除极时钙离子通道，减少Ca2+内流，扩张血管，从而起到缓解微血管痉挛作用，进而增加冠脉血流，改善心功

能[22]。

4.3 腺苷 腺苷为内源性核苷代谢产物，通过级联反应舒张微血管，同时具有减少氧自由基及抑制炎性反应的作用，从而改善心肌灌注，对心功能有一定改善作用[23]。

4.4 中医药 中医药以活血、化痰、解毒、通络、益气等方法为指导的基础研究，在内皮功能、易损斑块、血小板活化、缺血再灌注、缺血预适应、左室重构、血管重构、血管新生及微循环等热点领域广泛开展，并取得了长足的进步。

4.5 主动脉内球囊反搏 主动脉内球囊反搏被证明可提高罪犯病变血管的侧支循环，进而改善冠状动脉微循环血供，改善心肌缺血。在一项前瞻性、多中心研究（基于Kaplan-Merier分析）中，截至2009年7月，观察的281例患者的实际存活率分别为6个月82%，12个月73%和18个月72%，从而得出：连续性左心室辅助装置（LVAD）能给等待心脏移植的患者提供至少18个月的有效血流动力学支持，并能改善生活质量和功能状态[24]。

5 小结

冠状动脉微循环是心肌细胞发生营养代谢及物质交换的场所。冠脉微循环障碍对心衰的发生、发展及预后有着重要的影响，而心衰的发生又会加重微循环的障碍，所以改善冠脉微循环对心衰的治疗非常重要。

6 展望

目前冠状动脉微循环的系统研究尤其是临床研究仍十分有限，并且冠脉微循环障碍加重心衰的问题在临床方面未引起足够重视，而改善微循环在治疗心衰方面的作用越发加重。这就需要我们与临床密切结合，积极发现临床微循环问题，提出新理论，推动微循环在心衰领域的应用和发展，从而为改善心衰提供新的思路和途径。

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10.3969/j.issn.1672－5301.2017.08.002

R541.6

A

1672-5301（2017）08-0677-04

2017-02-12）

050000 河北省石家庄市，河北北方学院研究生院（李一昕、李树仁）；河北省人民医院心脏一科（李树仁）

李树仁，E-mail：lsr64@126.com