痛风方联合非布司他对痛风高尿酸血症患者IL-6及IL-12的影响研究※

刘 欢 舒建龙 庞学丰 蒙宇华 吴燕红

(广西中医药大学附属瑞康医院风湿免疫科，广西 南宁 530011)

痛风方联合非布司他对痛风高尿酸血症患者IL-6及IL-12的影响研究※

刘 欢 舒建龙 庞学丰△蒙宇华 吴燕红

(广西中医药大学附属瑞康医院风湿免疫科，广西 南宁 530011)

目的 观察痛风方联合非布司他对痛风高尿酸血症患者外周血白细胞介素6(IL-6)及IL-12水平的影响。方法 将66例痛风高尿酸血症患者随机分为2组，对照组33例予非布司他治疗，治疗组33例在对照组治疗基础上加痛风方治疗，2组疗程均为12周。检测2组治疗前后血清IL-6、IL-12水平变化，以及肾功能指标血肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)、血尿酸(BUA)水平变化。结果 2组治疗后IL-6、IL-12水平均较本组治疗前明显下降(P<0.05)，且治疗组低于对照组(P<0.05)。治疗后2组SCr、BUA及治疗组BUN均较本组治疗前下降(P<0.05)，且治疗组BUA较对照组下降明显(P<0.05)。结论 痛风方联合非布司他能明显降低痛风高尿酸血症患者IL-6、IL-12、及BUA水平，对肾功能有一定的保护作用，值得临床推广。

痛风；高尿酸血症；中西医结合疗法；白细胞介素类

痛风是尿酸钠结晶沉积在关节导致的炎性疾病，与高尿酸血症密切相关[1]，好发于40岁以上男性及绝经后女性[2]。研究表明，高尿酸血症患者中大约有10%的患者尿酸以钠盐的沉积形式引起组织炎症反应，引发痛风发作[3]。治疗痛风高尿酸血症最重要的措施是降低尿酸。临床报道，非布司他能降低血尿酸水平，阻止肾功能衰退，对合并肾功能不全的高尿酸血症伴痛风患者存在长远利益[4]。近年来大量临床报道中医药治疗痛风、降低尿酸有显著的疗效[5]。本研究采用痛风方联合非布司他治疗痛风高尿酸血症33例，并与非布司他治疗33例对照，观察对患者血清炎症因子白细胞介素6(IL-6)及IL-12的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准 符合美国风湿病学会制订的痛风性关节炎诊断标准[6]，且男性血尿酸(BUA)>420 μmol/L，女性BUA>375 μmol/L。

1.1.2 纳入标准 符合诊断标准；年龄18～75岁；经饮食控制后，男性BUA> 420 μmol /L，女性BUA>375 μmol /L；近2周无痛风发作；患者知情同意，并签署知情同意书。

1.1.3 排除标准 孕期或哺乳期妇女；肝肾功能不全者；贫血等血液系统疾病者；近1周内使用过降尿酸药物者；有严重肺、肝、脑等恶性肿瘤者；近1年有活动性消化性溃疡病史者；对研究用药不能耐受者；慢性弥漫性结缔组织病患者。

1.2 一般资料 选取2015-01—2016-04我院风湿免疫科住院(47例)以及门诊(19例)患者66例，运用随机数字表法分为2组。治疗组33例，男31例，女2例；年龄20～71岁，平均(46.57±7.48)岁；病程0.3～5年，平均(2.62±1.96)年。对照组33例，男30例，女3例；年龄22～74岁，平均(44.13±9.62)岁；病程0.5～6年，平均(2.95±1.74)年。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予非布司他片(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20130082)40 mg，每日1次口服；服用2周后，BUA仍>360 μmol/L者，可调整剂量至80 mg，每日1次口服。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上加痛风方。药物组成：苍术15 g，黄柏10 g，牡丹皮10 g，桂枝8 g，泽泻10 g，附子10 g，山茱萸12 g，益母草10 g，黄芪20 g，当归10 g，芡实12 g，玉米须15 g，猫须草15 g，泽兰12 g，三棱10 g，莪术10 g，大腹皮10 g，半边莲10 g，车前子10 g，甘草6 g。每日1剂，水煎取汁300 mL，分早、晚2次温服。

1.3.3 疗程 2组疗程均为12周。

1.4 检测指标 采用全自动生化分析仪检测2组治疗前后肾功能指标血肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)、BUA水平变化情况。采用酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测2组治疗前后血清IL-6、IL-12水平，并进行统计学比较，试剂盒购自武汉博士德生物工程有限公司。

2 结 果

2.1 2组治疗前后SCr、BUN及BUA水平比较 见表1。

表1 2组治疗前后SCr、BUN及BUA比较

组 别n治疗前治疗后治疗前组间比较检验值P值治疗前后组内比较检验值P值治疗后组间比较检验值P值SCr(μmol/L)治疗组33102.51±18.4492.59±19.08t=0.7100.240>0.05t=2.1480.018<0.05t=0.4530.326>0.05对照组3399.14±20.0790.47±18.92t=1.8060.038<0.05BUN(mmol/L)治疗组336.74±1.296.14±1.55t=0.2780.391>0.05t=1.7090.046<0.05t=0.6670.254>0.05对照组336.82±1.036.38±1.37t=1.4750.073>0.05BUA(μmol/L)治疗组33586.42±85.64328.91±79.08t=0.2310.490>0.05t=12.6900.000<0.01t=1.9340.029<0.05对照组33591.27±84.71366.85±80.30t=11.0450.000<0.05

由表1可见，2组治疗前SCr、BUN及BUA比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组SCr、BUA及治疗组BUN均较本组治疗前下降(P<0.05)，对照组BUN无明显变化(P>0.05)。治疗后治疗组BUA低于照组(P<0.05)，但2组BUN、SCr水平无统计学差异(P>0.05)。

2.2 2组治疗前后IL-6及IL-12水平比较 见表2。

表2 2组治疗前后IL-6及IL-12水平比较

组 别n治疗前治疗后治疗前组间比较检验值P值治疗前后组内比较检验值P值治疗后组间比较检验值P值IL-6治疗组3346.63±6.1138.47±2.99t=0.2820.389>0.05t=6.8910.000<0.05t=2.2760.013<0.05对照组3347.05±5.9740.24±3.32t=5.7270.000<0.05IL-12治疗组3348.09±5.4337.78±2.13t=0.8970.186>0.05t=10.1540.000<0.05t=3.0790.002<0.05对照组3346.85±5.7939.46±2.30t=6.8140.000<0.05

由表2可见，治疗前2组IL-6及IL-12水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后2组IL-6、IL-12水平均较本组治疗前明显下降(P<0.05)，且治疗组低于对照组(P<0.05)。

3 讨 论

现代医学认为，痛风的重要生化基础是高尿酸血症，高尿酸血症是引起痛风的一个重要危险因素[7]。尿酸是一种弱酸，是超过溶解度的尿酸盐析出的针状结晶，是人嘌呤代谢的产物，在人体内每日的生成量和排泄量大约是相等的。当体内嘌呤代谢紊乱或摄入嘌呤过多导致体内嘌呤含量过高时，就会尿酸过多或者尿酸排泄减少，造成尿酸升高。尿酸过高，沉积在温度较低的远端肢体和酸度较高的关节腔中的尿酸盐结晶被吞噬细胞、白细胞吞噬, 可破坏细胞的溶酶体等细胞器, 释放出蛋白水解酶、激肽、组胺、趋化因子等物质，引起局部血管扩张、渗透性增加、血浆渗出、白细胞集聚、炎症因子释放等炎症反应，周围组织被溶解侵蚀，从而发生痛风性关节炎症反应[8]。美国风湿病学会和欧洲抗风湿病联盟建议BUA水平<360 μmol/L是治疗痛风和持续高尿酸导致痛风反复发作、痛风石沉积和关节破坏的最理想指标，能最终停止甚至逆转尿酸盐结晶沉积和临床症状、体征[9]。理论上，通过饮食控制最多只能降低人体内20%的尿酸，所以药物干预对部分明显的痛风高尿酸血症患者来说是十分有必要的[10]。

非布司他是一种新型非嘌呤类黄嘌呤氧化酶(XO) 选择性抑制剂，能够高效且同时地抑制还原型和氧化型黄嘌呤氧化酶,具有明确的降BUA作用,且作用较别嘌醇更强[11]。非布司他口服给药后吸收迅速，1 h血药浓度达到80%以上，49%通过肾脏排泄、45%通过粪便排泄，属于双通道排泄[12]，与蛋白结合率有关的药物相互作用的可能性较小，对于诸如布洛芬、华法林、吲哚美辛以及萘普生等药代动力学无影响。多项随机、对照临床试验证实，年龄、性别对非布司他的药代动力学、药效学及安全性无显著影响，对痛风高尿酸血症的治疗具有很好的疗效及安全性[13-16]。

中医学认为，痛风高尿酸血症属痹证、热痹、历节病、白虎历节等范畴[17]。发病机制为禀赋不足、年高体衰，脾肾不足，精不化气，脾运化水湿功能、肾阳蒸腾气化功能失常，湿浊内生，蕴结生热，湿浊热毒趋下为患；或饮食不节，过食膏粱辛辣厚物，碍脾滞胃，酿生湿浊，难以排泄，久滞脉中，随气血鼓动，留滞关节，阻碍气血。由此可见，湿热、痰浊、瘀血痹阻为痛风高尿酸血症发病的重要病理因素。治宜清利湿热，化痰通络，活血定痛。本研究所用痛风方是由《丹溪心法》中的痛风方加减而成，方中苍术燥湿健脾，祛风散寒，黄柏清下焦湿热，功擅清热、解毒、燥湿，与苍术共为君药；泽兰、牡丹皮、当归、三棱、莪术活血化瘀，通络止痛，为臣药；佐以桂枝温通血脉，附子温肾助阳化气，益母草、泽泻、车前子、大腹皮、玉米须、半边莲、猫须草利湿泄浊，山茱萸、黄芪、芡实补气健脾祛湿；使以甘草调和诸药。诸药合用，共奏清利湿热、化痰通络、活血定痛之功。现代药理研究表明，苍术、黄柏可抗炎、解热、镇痛，降低毛细血管通透性，改善局部酸性环境以利于痛风石溶解[18]，黄柏还能降低尿酸性肾病大鼠的BUA，抑制相关炎性反应[19]；潘志等[20]研究表明，黄柏、苍术水提物可以抑制次黄嘌呤氧化酶和黄嘌呤氧化酶活性。泽兰、当归可抑制尿酸合成，泽泻、车前子有降压、促进尿酸排泄等作用[21]。由此可见，现代药理研究也证实，痛风方对痛风高尿酸血症患者的治疗具有积极意义。

研究表明，炎性细胞因子在关节炎性疾病中大量存在，且作用广泛，与痛风性关节炎有着密切的关系[17]。国外研究显示，IL-2、IL-6等炎性细胞因子能够诱导关节软骨细胞外基质降解并破坏软骨，促进前列腺素E2(PGE2)的合成、白细胞与单核细胞的趋化和吞噬能力及尿酸在关节局部的沉积[22-23]。IL-6主要由T 淋巴细胞和单核-巨噬细胞产生，是体内多种有核细胞产生的前炎症因子。国内相关研究显示，IL-6在高尿酸状态下(关节损害的早期)具有致炎作用，在痛风急性期呈明显高表达，与痛风性关节炎的骨破坏有关系，可作为判断痛风性关节炎病情活动性和严重程度的指标[24-26]。IL-12是促炎性细胞因子，具有促进干扰素产生、提高自然杀伤细胞的细胞毒作用和痛风炎症反应等作用[27-28]。因此，痛风高尿酸血症的治疗不要忽略了降低致炎性细胞因子的作用。本研究结果表明，痛风方联合非布司他治疗痛风高尿酸血症SCr、BUA及BUN均较本组治疗前下降(P<0.05)，且BUA较对照组下降更明显(P<0.05)；2组IL-6及IL-12均降低(P<0.05)，且治疗组较对照组效果显著(P<0.05)。提示降低炎症细胞因子水平对保护肾功能、降低BUA有一定的益处，值得临床应用。

[1] 张贵江.非布司他和别嘌醇治疗痛风有效性和安全性的meta分析[J].中国医药指南,2015，13(36):73-74.

[2] Lawrence RC，Felson DT，Helmick CG，et al. Estimates of the prevalence of arthritis and other rheumatic conditions in the United States.Part II[J].Arthritis Rheum，2008，58(1)：26-35.

[3] 韩莹，朱翊，傅得兴.非布司他治疗高尿酸血症伴痛风的药理与临床评价[J].中国新药与临床杂志，2010，29(8)：635-638.

[4] 杨婷，路敏，周颖，等.非布司他和别嘌醇治疗痛风有效性和安全性的Meta分析[J].中国临床药理学杂志，2015，31(2)：122-126.

[5] 佟颖，文慧丽，李一平,等.痛风及高尿酸血症近年来的中医治疗研究进展[J].风湿病与关节炎,2015，4(11)：66-69.

[6] 何培根.风湿性疾病的诊断标准[J].临床内科杂志，1995，12(3)：13-14.

[7] Zhu Y，Pandya BJ，Choi HK.Prevalence of gout and hyperuricemia in the US general population：the National Health and Nutrition Examination Survey 2007-2008[J].Arthritis Rheum，2011，63(10)：3136-3141.

[8] 张剑勇，王辉，谢静静，等.痛风泰颗粒对急性痛风大鼠IL-1、IL-6及TNF-α含量的影响[J].新中医，2016，48(12)：201-203.

[9] Sarawate CA，Patel PA，Schumacher HR，et al.Serum urate levels and gout flares:analysis from managed care data[J].J Clin Rheumatol，2006，12(2)：61-65.

[10] 陈翔,蔡吓明,陈国勇.非布司他治疗痛风伴高尿酸血症疗效观察[J].中外医学研究,2015，13(34)：34-36.

[11] 孙兆姝，张卉卉，包永睿，等.二妙丸对痛风症大鼠血清炎症介质的影响研究[J].辽宁中医杂志，2016，43(2)：412-414.

[12] 魏斐菲.对痛风伴高尿酸血症患者采取非布司他治疗的效果研究[J].中国现代药物应用，2016，10(21)：84-85.

[13] 张彩香，林章梅，梁艳玲，等.高尿酸血症患者血清白介素-6和转化生长因子-β1水平及应用非布司他治疗前后的变化[J].中国糖尿病杂志,2016，24(3)：250-253.

[14] 任庆杰，张旭环，陈铁霁，等.非布司他治疗痛风伴高尿酸血症、肾功能不全患者的疗效观察[J].现代实用医学,2016,28(9)：1174-1176.

[15] Frampton JE.Febuxostat：a review of its use in the treatment of hyperuricaemia in patients with gout[J].Drugs，2015，75(4)：427-438.

[16] 韩凤.非布司他治疗痛风伴高尿酸血症的临床效果[J].中国当代医药,2015,22(33):81-82.

[17] 陆玉鹏，李义凯，李益军，等.痛风定胶囊联合非布司他对高尿酸血症患者炎性因子的影响及其疗效[J].中国生化药物杂志，2016，36(1)：59-61.

[18] 乐枫，钱耀明，顾宝妹.急痛汤治疗急性痛风110例疗效观察[J].河北中医，2003，25(2)：108．

[19] 刘睿，胡家才.黄柏对尿酸性肾病大鼠的影响及机制[J].武汉大学学报：医学版，2011，32(2)：180-182.

[20] 潘志，段富津，王颖航，等.黄柏与苍术提取物对高尿酸血症小鼠血尿酸的影响[J].时珍国医国药，2008，19(1)：112-113.

[21] 李娟，纪伟.中医药治疗痛风性关节炎的研究进展[J].实用中医药杂志，2009，25(2)：134-135.

[22] Perez-Ruiz F，Calabozo M，Herrero-Beites AM，et al.Improvement of renal function in patients with chronic gout after proper control of hyperuricemia and gouty bouts[J].Nephron，2000，86(3)：287-291．

[23] Terkeltaub R，Sundy JS，Schumacher HR，et al．The IL-1 inhibitor rilonacept in treatment of chronic gouty arthritis: results of a placebo-controlled, monosequence crossover, nonrandomized, single-blind pilot study[J].Ann Rheum Dis，2009，68(10)：1613-1617．

[24] 罗进林,罗红彤,罗利飞.当归拈痛汤对急性痛风性关节炎患者血浆炎症细胞因子的影响[J].福建中医药，2012，43(5)：17-18.

[25] 姜春晓.当归拈痛汤联合苯溴马隆对急性痛风性关节炎患者血清炎症因子水平的影响及疗效观察[J].新中医，2015，47(11)：99-100.

[26] 刘圳奋，马红霞,李秀宁，等.痛风性关节炎与高尿酸血症炎性细胞因子水平比较[J].西部中医药,2014，27(8)：157-158.

[27] 王小茜，邢陈，黎燕，等.IL-12家族在自身免疫性疾病中的免疫调节作用[J].军事医学，2015，39(8)：637-640.

[28] 朴成玉，房城，安柏松，等.丹溪痛风胶囊对大鼠急性痛风性关节炎IL-12及COX-2表达的影响[J].中医药信息，2012，29(4)：91-92.

(本文编辑：曹志娟)

10.3969/j.issn.1002-2619.2016.11.018

※ 项目来源：广西高校中青年教师基础能力提升项目(编号：KY2016YB232)

刘欢(1981—)，男，主治医师，硕士。研究方向：风湿病的防治。

R589.706;R446.122

A

1002-2619(2016)11-1676-04

2016-06-08)

△ 通讯作者：广西中医药大学附属瑞康医院风湿免疫科，广西 南宁 530011