磁休克的基本原理及关键技术

廖家华，李小俚

1.武汉依瑞德医疗设备新技术有限公司，湖北 武汉 430074；2.北京师范大学 认知神经科学与学习国家重点实验室，北京 100875

磁休克的基本原理及关键技术

廖家华1，李小俚2

1.武汉依瑞德医疗设备新技术有限公司，湖北 武汉 430074；2.北京师范大学 认知神经科学与学习国家重点实验室，北京 100875

栏目主编：李小俚

李小俚，博士，二级教授和博士生导师，国家杰出青年科学基金获得者，德国洪堡学者、教育部新世纪优秀人才支持计划获得者和河北杰出青年科学基金获得者。现任北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室副主任，北京脑重大疾病防治研究院特聘专家。且1998年4月至2009年6月，先后在香港城市大学、德国汉诺威大学、香港中文大学和英国伯明翰大学从事科研工作。主要从事神经信息与工程、自动智能状态监控、微弱信号检测与信号处理等领域的研究工作。至今在国际期刊上发表论文150多篇，SCI收录145篇。

磁休克是当前一种新的脑调控方法。本文回顾电休克的发展历史，磁休克产生的必然性，通过比较磁休克与电休克的异同对磁休克的关键技术作了简单论述。最后指出磁休克设备的发展方向，磁休克技术将取代电休克技术成为治疗精神疾病的新方法。

磁抽搐治疗；抑郁症；电休克治疗；重复经颅磁刺激；抽搐

1 从电休克到磁休克

电休克（Electroconvulsive Therapy，ECT）与磁休克（Magnetic Seizure Therapy，MST）本质上都是一种电刺激引起抽搐发作的治疗方法[1]。电休克与磁休克有同样的作用机理和抽搐治疗的共性，电休克在引起抽搐发作时，由于头皮与颅骨的高阻抗，需要刺激电流较大，会影响到大脑深部，有一定的记忆与认知功能损害。磁休克的感应电流只作用于大脑皮质局部，既可以像电休克一样引起抽搐发作，又可取得电休克的治疗效果，并很少有电休克的副作用[2]。因此， 磁休克将有望取代传统的电休克成为治疗精神疾病的新方法[3]。

1.1 电休克的历史

发现抽搐（休克、痉挛、癫痫样发作）的医疗作用有几百年的历史，16世纪瑞士Paracelsus医师就介绍用樟脑酊诱导抽搐来治疗精神疾病。随后兴起的生物学精神疾病治疗扩张了抽搐治疗方法，如用诱发疟疾的发烧疗法治疗梅毒，用胰岛素休克法、密特拉唑诱导的抽搐治疗精分症。1934年，匈牙利的Meduna医师用戊四氮快速诱发抽搐，他观察到患有严重精神障碍的患者在抽搐发作后其精神状态有一定的好转，并且发现精分症患者没有癫痫发作，因而提出癫痫发作与精神疾病之间可能有“生物拮抗作用”的假设。

由于化学药物诱导的休克使病人有精神崩溃的濒死感、极度的恐怖而被临床抛弃。意大利医生Cerletti和Bini经过两年多的研究，发明了电休克治疗方法，通过动物实验，确立了电休克的安全和有效后，1938年4月首次将电休克用于人类，引起病人全身抽搐大发作，意识完全丧失。电休克因技术简单，疗效确切迅速被许多国家接受和使用。

早期的电休克在大脑通电刺激后引起肢体肌肉阵挛过度会导致骨折和关节脱位，1940年Bennett用箭毒作为肌肉松驰剂，再进行电休克时变为驰松性肌纤维颤搐，扩大了适应症范围。

1951年Holmberg用更安全的琥珀胆碱作为改良性电休克（Modified Electroconvulsive Therapy，MECT）肌松剂，但肌肉松驰导致呼吸肌麻痹，产生窒息感，引起患者紧张不安，故开始引入诱导麻醉，使患者在麻醉状态下应用肌肉松驰剂，这样就无不适感，醒后亦不感到痛苦，保证了电休克顺利地进行。现代的MECT又称为无抽搐电休克，增加了脑电图、心电、肌电监测，电刺激的强度、时程、波形、频率可调节，使其治疗范围更大。

电休克在当时的精神病治疗领域的突破，成为全球性热门话题，传遍了欧洲和美国，成为各种精神疾病的一线、首选治疗方法。电休克应用的鼎盛时期一直持续到上世纪50年代末，由于各种抗精神病的药物出现而逐渐退出一线治疗。很多精神疾病的药物治疗虽有疗效，但治愈率不高，且有副作用。因此电休克并没有退出历史舞台，目前又有扩大化的趋势[4]。

1.2 电休克的适应症

重症抑郁症为电休克的最佳适应症[5]，尤其是伴有严重自杀倾向、拒食、木僵状态等症状时应作为首选。因为抑郁症用药后2周才有效，这段时间患者的抑郁症状最严重，不少抑郁症患者就是在这段时间内自杀的。电休克起效快，经过2～3次治疗后，症状就有一定程度的改善。对于抗抑郁药物治疗无效或不能耐受药物治疗的患者，也应改用电休克疗法[6]。

电休克还适用于急性躁狂症、精神分裂症、强迫症、焦虑症、厌食症、神经症性贪食、神经症性呕吐等精神疾病[7]。

1.3 电休克的作用机理

电休克的电流引起大脑广泛区域神经细胞的同步振荡活动引起运动皮质兴奋，产生全身肌肉抽搐，植物神经同时兴奋，引起各种神经释放多种神经递质如谷氨酸、5-羟色胺、血清素、γ-氨基丁酸、多巴胺的浓度变化[8]。脑源性神经营养因子增加，mRNA和酪氨酸激酶B（TrkB）增加，启动细胞核的基因转录和蛋白质合成。电休克刺激影响到下丘脑-垂体-肾上腺轴，启动神经系统的应急反应，内分泌腺体的大量释放，促甲状腺释放激素、促肾上腺释放激素、催乳素大量增加，影响到受体以及受体后的信号转导过程，这些变化的治疗作用和副作用详细机理还需进一步研究。

用电休克临床的疗效、时效来研究其机理发现需要6～12次，2～4周以上的时间才有显效，说明治疗需要累积效应，电休克通过对神经的调制，改变了神经细胞的可塑性，刺激促进神经神经芽支生长，增强突触连接强度，修复神经网络，促进新生神经细胞的再生，唤醒沉睡的神经细胞并实现功能化，这些需要一定的时间来到达组织学的改变与功能学的恢复。

观察到神经精神障碍的患者多有皮质萎缩、脑血流减少，经过大脑刺激后，特别是高频高强度的电刺激可以增加局部脑血流、增加脑血糖的代谢，改变皮质神经元、扣带回、杏仁核神经元的兴奋性达到治疗疾病。

电休克应用成熟的重症精神障碍治疗的“金标准”，其疗效得到大多数医疗专家和病人的肯定，虽然治疗原理还不十分清楚，但是肯定需要达到休克（失去意识、全身抽搐）。

1.4 电休克的副作用

由于电休克引发的抽搐是达到治疗效果的必要条件，刺激强度越高，治疗效果越好，但是高强度电休克的副作用也随之增加。尽管电休克在临床有广泛的治疗作用，常见副作用有头痛、眩晕、恶心、意识模糊、定向障碍、心率不齐、呼吸障碍等。有些人甚至发生严重的记忆与认知功能（甚至永久性）损害[9]。

1.5 现代电休克设备

目前市场上只有美国、英国生产的电休克设备。最高输出电压为450 V双相脉冲，脉冲宽度0.2～1.3 ms可调，刺激持续时间0.5～9 s，频率20～120 Hz，刺激电流＜900 mA，一般配有心电、脑电、肌电图监视抽搐时的电生理反应。操作时需要短暂的麻醉、呼吸机给氧、再用肌松剂，电休克刺激时间＜10 s。诱发抽搐时间＞25 s认为是一次有效抽搐。（抽搐发作来源与大脑广泛部位的神经进行同步放电）表现为全身肌肉不自主收缩和意识短时消失，如同癫痫病的短暂（＜1 min）发作。现代改良的MECT设备在研究保持抽搐、保持疗效的前提下，改变设备的刺激波形，减小刺激波宽，改变电极的大小及刺激部位，把对大脑的双侧刺激改为右侧单边刺激，尽量减少刺激范围。尽管如此，MECT仍然存在治疗作用与副作用之间的矛盾，仍然有损伤记忆与认知的风险[10]。

1.6 经颅磁刺激

1985年诞生的经颅磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation，TMS）技术，在很多方面可以取代电休克，但常规TMS设备的输出强度极少会引起抽搐发作。TMS的定义是无创无痛的经颅刺激，抽搐是其副作用与使用禁忌，刺激强度较低的TMS一般认为达不到电休克的治疗效果。

TMS的磁场刺激具有刺激部位的局限性，其刺激深度一般在2.5 cm。如果超出常规TMS的安全刺激范围，用高频率、高强度、长时程的串刺激在理论上可以诱发抽搐。Dhuna等[11]在1991首次用远大于运动阈值的16 Hz的rTMS连续刺激10 s引发了一例受试者癫痫发作，从而第一次证明磁刺激可以引发抽搐，催生了磁休克疗法。

1.7 磁抽搐治疗

MST也称为磁抽搐治疗，可以用比TMS更强的输出电压，更精确的在大脑皮质表层空间诱导感应电流，这种电流与大脑皮层平行，很难达到大脑深层[12]；而电休克的刺激电流与大脑皮质垂直，可以通过改变大脑深部的海马结构而影响记忆与认知功能。海马位于灵长类颞叶，是记忆形成的关键。它接收感官信息并广泛投射到其他脑区，如边缘系统、前额叶皮层、杏仁核、丘脑、纹状体和皮质联合区。在不同的连接通路中充满学习记忆和感情色彩的信息。

MST用高频强脉冲磁场连续刺激大脑皮层几秒钟也能诱导抽搐发作，现代的磁休克仪以100 Hz，2特斯拉（T）小于10 s的刺激就可完成一次治疗。医疗界普遍认为短暂的抽搐可以治疗多种神经精神性疾病，治疗效果似与抽搐程度相关[13]。

2 磁休克的基础与应用

MST技术是利用TMS的手段达到电休克的治疗效果，同时保持TMS无创性、局限性、聚焦性刺激的特点。MST需要麻醉且必须诱发抽搐，TMS不需麻醉，不能诱发抽搐，这是2种技术的本质区别。目前的实验表明，MST不但没有电休克的认知与记忆障碍的副作用，而且可以增强认知与记忆功能。TMS治疗老年患者而几乎没有心血管方面的副作用，老年人由于脑神经的衰老退化、萎缩、皮质神经与头皮的距离增加，一般的TMS刺激强度不够，刺激疗效不够理想，MST的强刺激也可补偿TMS刺激量的不足。

MST的发展涉及到对设备的开发、动物和人类的临床试验研究，对抑郁症患者实施MST的可行性研究，神经电生理特征反应，对记忆与认知的影响、治疗效果与安全性评估等方面[2]。

2.1 MST的发展史

1995年到1998年，用当时市面上最强大的TMS设备（25 Hz）也无法使麻醉动物诱导出抽搐发作。而超过rTMS安全范围就可以引出人类的癫痫样抽搐。到目前为止也未能在啮齿类动物试验中引出抽搐发作。

1998年，美国的Lisanby 等[14]在用老鼠做MST失败后，分析其原因可能是太大的刺激线圈和太小的鼠头不成比例，局部的磁通密度不足以在鼠头内形成局部诱发抽搐的感应电流。改为灵长类恒猴做实验后取得成功，随后就有一批科学家用猴子来研究MST对比电休克对大脑神经生理学、神经解剖学和神经认知功能的影响。

2000年，Lisanby 等[3,15]首次在瑞士成功对人用MST在麻醉状态下诱发出抽搐发作，并首次证明了MST治疗抑郁症的有效性与安全性。2003年，Lisanby[3]又在美国首先开展了电休克与MST对比的临床试验，而后又在2个研究中心进行了MST抗抑郁疗效的开放性实验研究。他们早期的临床研究证明了MST可行性，抗抑郁的有效性与优于电休克的安全性。然而，在疗效上似乎不如电休克。分析原因是当时的MST设备的功能不够强大，不能充分的诱发更强的抽搐发作。因此，研究人员开始着手开发高能MST设备，增加串刺激内的脉冲总数，用6倍以上的抽搐发作阈值的刺激强度，用100 Hz高强度连续10 s输出1000个脉冲，称之为高强度（HD）的MST。随后，一批学者把HD-MST用于猴子，用400～1000个脉冲串的HD-MST对比电休克，HD-MST对神经生理学、神经解剖学的影响小于电休克，神经认知仍然保留，仍然优于电休克。

2006年，Lisanby又在英国首先对人体进行了HD-MST对比电休克的实验，11名抑郁症患者实施了HD-MST，结果表现出HD-MST对抑郁症的可行性、有效性和比电休克快得多的恢复意识[16]。HD-MST在获得美国FDA的批准后，美国的多个医学中心也开展了与超窄脉冲电休克的对比实验。同时在发达国家的德国、加拿大、澳大利亚也相继开展了HD-MST试验。

2.2 MST的实施

同电休克一样，MST也需要麻醉，在抽搐发作前用镇静剂和肌肉松弛剂保护身体，以及有效地监测抽搐时的脑电图、心血管反应[17]。与电休克一样，要保护牙齿咬合软块（尽管看不到颚部收缩），同时要带耳塞对操作人员与患者的听力保护。

2.3 MST与ECT治疗抑郁症的对照实验

2011年，Kayser等[18]评估2种刺激方法产生抽搐发作的疗效与副作用差异，研究了7例难治性抑郁症患者进行交叉对比试验。比较参数包括抽搐发作的特性、运动活动、肌电图、脑电图和痉挛后的恢复和定向恢复时间。结果显示，2者诱发抽搐的电生理活动，肌肉收缩、肌电图和脑电图特征两者无明显差异，同时观察到MST自主呼吸恢复和定向功能恢复时间明显比ECT短得多，其特点表明MST诱导的是局灶性抽搐发作，有利于减少神经功能的副作用，减少对记忆认知损害。对治疗抑郁症，MST可能是一种比ECT更加有效、更加理想，几乎没有副作用的治疗方法。实验结果见图1。

图1 蒙哥马利抑郁量表（MADRS）评定MST与ECT[18]注：经评定，MST比ECT治疗效果好。

3 磁休克的核心技术

MST技术对设备的要求比TMS要高许多，主要表现在输出强度高、输出频率高、连续输出时间（串输出）长、设备功率大，刺激线圈要求能够更有效地刺激神经，更好的散热系统和连续工作[19]。

3.1 MST设备的发展

MST设备技术在过去的十几年间不断根据实验对诱发抽搐发作的需求在改进设计和性能，包括电子工程学上的改进，刺激线圈的优化，刺激参数、刺激强度的改进。见图2和表1。

图2 MST的改进历史（设备研制时间和地点）

表1 各代 MST的参数

第一代MST设备为英国Magstim 公司用8个充电单元组成，达到40 Hz，6.3 s的串刺激（252个脉冲每串），对非人类的灵长类动物可靠触发抽搐，同时也是第一台成功诱发人类磁抽搐的设备。第二代MST设备为第一代设备的扩展，该设备多达16个充电单元，并能够在100%输出强度不衰减的情况下提供50 Hz，8 s的连续刺激（400个脉）。此设备进行了大量的灵长类动物实验和临床试验证明MST的安全性、可行性，并进行抗抑郁功效试验。

第三代高强度HD-MST设备为增加远高于抽搐发作阈值的输出，特地定做的100 Hz，10 s内输出1000个脉冲的设备。用于评估HD-MST对非人灵长类的安全性和有效性。并使用到临床研究，包含θ-爆发式刺激模式（TBS）的设备来执行抑郁症患者的HD-MST实验。第四代HD-MST设备新推出的MST设备参数范围选择更大，允许更高的频率和更长的串刺激，但在最高频率（250 Hz）输出时，刺激强度有所衰减。设备配有新颖的双帽形线圈，便于进行更深一步的磁刺激，即使在异丙酚麻醉的情况下都能可靠的诱导抽搐发作。

3.2 刺激线圈

MST具有比一般的TMS设备有更高的刺激频率和更强的脉冲幅度，会使刺激器本身和刺激线圈发热。刺激器本身可以把体积扩大，功率增大，散热加强，可以连续工作。目前由于是实验设备，线圈最多工作10 s就可以完成一次MST治疗。各厂家都没有配备刺激线圈的散热系统。

例如Magtim的刺激线圈刺激1次，线圈内部的温度可升高到100 ℃以上，为了保证设备正常工作，把线圈外壳做厚，（这样也同时增加了线圈对脑的刺激距离，减小了刺激强度）外面在包上隔热胶带，可以防止线圈内部的高热马上传导出来烫伤头皮，并要求刺激一次后，将线圈放在冰箱冷冻室冰冻45 min以后再做下一次刺激。为了达到连续工作，必须多配备几个线圈轮流冷冻、轮流工作。或者用冰袋包裹线圈，预冷到5℃以后再进行实验。

MST线圈的大小、形状与刺激部位对诱发抽搐也很重要，一般用大线圈、聚焦差的线圈作为MST的刺激线圈，如圆形线圈、帽状线圈、双锥形和对称双线圈刺激颅顶中间部位，使刺激点靠近双侧运动皮质，容易诱发抽搐。平常在TMS中常用的8字形线圈由于聚焦点太小而难以诱发抽搐。常用的几种MST刺激线圈见图3。

图3 用蒙哥马利抑郁量表（MADRS）评定常见的几种MST刺激线圈

3.3 充电电源

过去Magstim需要8～16个充电模块或8个单台TMS并联工作才能满足MST的功率需要，见图4。MST要求有高功率充电电源，达到高频100 Hz、高电压、大电流100%的输出强度连续驱动刺激线圈，产生强大的脉冲磁场才能引起磁抽搐的效果。如现在一体化的Magnetic的MST设备需要接3相220 V电源，每相电源＜26 A，总功率超过17 kW。

图4 Magstim用8台TMS设备并联工作，可达到MST的要求

由于现在电子器件的发展，大功率的半导体器件的导通内阻不断减小，使得MST的充电模块功率密度可以做得更大，损耗更小。

一般MST的充电电源都是AC到DC的高压脉冲充电电路，由功率因数调节电路、升压整流电路、高压保护电路、放电开关驱动电路组成。关键是要求充电电源要有功率余量，高效而又稳定的升压变换器，尽量小的电磁干扰和良好的通风散热系统。每个充电模块以3～5 kW设计，如果每个模块能保证100%输出时达到20 Hz，10 s的串刺激不衰减，用5台这样的充电器，轮流通过电子开关向同一个刺激线圈并联放电，就可以达到MST输出要求。

4 总结与展望

从1995到现在，MST的研究已经有20年，目前发表的文章数量有限，但结果相当一致。MST在各方面都优于ECT[22]。治疗范围更广（更适合于老年患者），尤其是几乎没有副作用，更没有ECT的对认知与记忆的损害，相反还有增强认知与记忆的作用，而且治疗效果也不亚于ECT[23]，所以MST技术的发展有希望取代ECT[24]。

但是MST技术对设备的要求较高，高电压、大功率的连续刺激使设备和线圈发热而需要优良的散热系统。设备成本高、体积大是限制MST普及的一个主要因素。今后要利用最新的现代电子技术，不断提高设备的充电效率，减少刺激线圈的放电损耗，减少设备体积与成本，优化刺激线圈的形状、材料与结构，改变刺激波形（如方波脉冲刺激），提高磁场强度的时间变化率，提高磁刺激的生物效应。还需要做更多的设备研究和临床试验，优化刺激参数和刺激模式。有希望在不久诞生第五代能够普及的MST[25]。

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Principle of Magnetic Seizure Therapy and Its Key Techniques

LIAO Jia-hua1, LI Xiao-li2
1.Wuhan Yiruide Medical Equipment Co.,Ltd., Wuhan Hubei 430074, China; 2.National Key Laboratory of Cognitive Neuroscience and Learning, Beijing Normal University, Beijing 100875, China

Magnetic Seizure Therapy (MST) is a new brain modulation method. In this paper, we reviewed the history of electroconvulsive therapy, and the inevitability of MST. The comparison between the MST and electroconvulsive therapy was made and the key technologies on the MST were addressed. Finally, the development direction of the MST was pointed out, the magnetic seizure therapy will take place of the electroconvulsive therapy for the treatment of brain disorder.

R318.03

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2016.02.002

1674-1633(2016)02-0006-05

国家自然科学基金（61273063）；中央在京高校重大成果转化项目（北京市教委）。

李小俚，教授。

通讯作者邮箱：xiaoli@bnu.edu.cn

Abstract:: magnetic seizure therapy; depression; electroconvulsive therapy; repetitive transcranial magnetic stimulation; seizure