抗痛风药物非布索坦的合成

蔡志强，侯 旭，侯 玲，胡志泉，王志明

(沈阳工业大学石油化工学院， 辽宁辽阳111003)

抗痛风药物非布索坦的合成

蔡志强，侯 旭，侯 玲，胡志泉，王志明

(沈阳工业大学石油化工学院， 辽宁辽阳111003)

以廉价的对羟基苯甲酸为起始原料，经酯化、卤代、氨解、硫代、Hantzsch反应、Duff反应、醚化、水解等十步反应，成功地合成目标化合物非布索坦，总收率为10.87%。目标化合物结构经质谱、红外、氢谱和碳谱得到确证。研究结果表明：实验所采用的合成路线毒性小、成本低、操作简单，为工业化生产开辟了一条新的路线。

合成；高尿酸血症；痛风；非布索坦；黄嘌呤氧化酶

痛风(Gout)又称痛风性关节炎(Gouty arthritis)，是长期嘌呤代谢紊乱、血尿酸增高引起组织损伤的一种异质性疾病[1]。近年来，高尿酸血症及痛风的发病率逐渐上升，并有年轻化的趋势，成为当今社会的一种常见多发病。非布索坦(Febuxostat，TMX-67 or TEI-6720)是由Abbott/Takeda合资企业TAP 制药公司研发的一类新型的抗痛风药物，2008年4月获欧盟批准上市，随后分别于2009年和2013年在美国和中国上市。非布索坦与目前临床上所使用的其他抗痛风药物结构完全不同，属于非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂[2]，其抑制牛乳中黄嘌呤氧化酶及小鼠和大鼠肝脏中黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶的IC50分别为1.4、1.8和2.0 nmol，因此对非布索坦药物的合成研究具有非常重要的意义。

根据文献[3]～文献[16]报道，合成非布索坦大体上有四种方法，其中方法一[3]和方法二[4-6]都用到氰化物，由于氰化物的毒性较大，因此未采用这两条合成路线；方法三[6-9]和方法四[6-8]的设计思想相同，合成方法相似，均以对羟基硫代苯甲酰胺为原料，经过环合、甲酰化，先成醚再肟化脱水生成氰基，再经水解得到非布索坦，收率分别为8.5%和7.7%；并在合成中多次使用多聚磷酸，后处理较繁琐。本文综合了其路线的优点，并对其进行了工艺合成优化与改进，用三氟乙酸替换多聚磷酸，同时采用乙酸乙酯重结晶进行纯化，收率有所提高，总收率10.87%，后处理相对简单。本研究所选的关键中间体对羟基硫代苯甲酰胺，文献[10]采用对羟基苯甲腈和硫氢化钠在水溶液中反应半小时后，通硫化氢气体，加压到30～60 Psi，硫化氢毒性较强，不宜采用。本文所用的合成路线是以对羟基苯甲酰胺为起始原料，与五硫化二磷反应得到，后处理相对比较容易，操作简单，适合工业化生产的需要。对中间体化合物2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯的合成采用了Hantzsch噻唑环合法，用对羟基硫代苯甲酰胺与2-氯-乙酰乙酸乙酯环合而成。中间体化合物2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯的甲酰化方法很多，但由于Gattermann反应、Vilsmeier反应和Reimer-Tiemann反应存在毒性或容易水解等原因不适合此化合物的合成。本文最终选用了Duff反应，在强酸性条件下进行了2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯的甲酰化反应。这种改良的甲酰化方法不仅适用于活泼的芳香族化合物，亦适用于简单芳烃的甲酰化。在研究多条合成路线的基础上，本文选用了一条毒性小、操作简便的路线合成了目标化合物，以廉价的对羟基苯甲酸为起始原料，经酯化、卤代、氨解、硫代、Hantzsch反应、甲酰化、醚化、水解等十步反应，完成了目标化合物非布索坦的合成，总收率10.87%。合成路线见图1。

非布索坦的合成路线
Fig.1 Synthetic rout of Febuxostat

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

对羟基苯甲酸、浓硫酸、醋酐、乙酸乙酯、吡啶、二氯亚砜、四氢呋喃、乙酰乙酸乙酯、五硫化二磷、无水乙醇、二氯甲烷、六次甲基四胺、盐酸羟胺、丙酮、碳酸钾、溴代异丁烷、甲酸等均为分析纯。

熔点采用Thiele管测定，温度计未经校正；薄层色谱用硅胶GF25460型号；红外光谱采用BRUKER IFS 55型红外光谱仪测定；质谱采用Agilent1100系列液相色谱-SL离子泵质谱联用仪测定；核磁共振谱采用BrukerARX-300核磁共振仪测定。

1.2 实验方法

1.2.1 对乙酰氧基苯甲酸的制备

在500 mL圆底烧瓶中依次加入100 g(0.7 mol)对羟基苯甲酸、250 mL醋酐和3滴浓硫酸；加热到70 ℃反应4 h。冷却，析出晶体，抽滤，干燥，得白色片状晶体119.0 g。粗品用乙酸乙酯重结晶，得对乙酰氧基苯甲酸白色晶体102.6 g，收率为78.6 %。mp: 191 ℃～193 ℃(文献值为192 ℃～194 ℃[17])。1H-NMR (DMSO-d6):δ2.33(s, 3H), 7.20(d,J=8.7 Hz, 2H), 8.15(d,J=8.7 Hz, 2H), 11.22(s, br, 1H)。

1.2.2 对乙酰氧基苯甲酰氯的制备

依次将3滴吡啶、50.0 g(0.3 mol)对乙酰氧基苯甲酸和25 mL二氯亚砜加到250 mL的圆底烧瓶中，加热至60 ℃，待完全液化后，继续反应4 h，减压蒸出剩余的二氯亚砜，得淡黄色透明液体，直接进行下一步反应。(此步未纯化，故没有谱图数据)

1.2.3 对羟基苯甲酰胺的制备

在500 mL的圆底烧瓶中加入200 mL浓氨水，搅拌，冰浴冷却、将“1.2.2节”所得产品用20 mL四氢呋喃稀释，慢慢滴入浓氨水中，生成大量白色固体，滴完后继续反应1 h，直至完全反应，趁冷减压抽滤，得粗品34.5 g，无水乙醇重结晶，得对羟基苯甲酰胺精品30.5 g，收率为80.1 %。mp:160 ℃～162 ℃(文献值为162 ℃～163 ℃[7])。1H-NMR (DMSO-d6):δ7.02(d,J=6.3 Hz, 2H), 8.04(d,J=6.3 Hz, 2H), 9.21(s, 1H), 9.32(s, 1H), 11.50(s, 1H)。

1.2.4 2-氯乙酰乙酸乙酯的制备

在100 mL三颈瓶中加入26.0 g (0.2 mol)乙酰乙酸乙酯，用冰浴冷却，搅拌，通过恒压滴液漏斗慢慢将27.0 g(0.2 mol)硫酰氯滴入反应液中，控制反应温度不超过5 ℃，滴完之后撤去冰浴，室温反应过夜。减压蒸出剩余的硫酰氯(40 ℃～50 ℃)，得到淡黄色液体29.8 g，粗品收率为91 %。(此步未纯化，故没有谱图数据)

1.2.5 对羟基硫代苯甲酰胺的制备

在250 mL的圆底烧瓶中依次加入19.2 g (0.14 mol)对羟基苯甲酰胺、12.4 g(0.056 mol)的五硫化二磷和100 mL的四氢呋喃，搅拌，加热回流7 h，停止反应，冷却到室温，减压蒸出溶剂，得黄色固体。用300 mL 0.5 mol/mL的氢氧化钠溶液溶解，再用0.5 mol/mL的稀盐酸调pH到6～7，析出固体，减压抽滤，干燥，用无水乙醇重结晶，得12.9 g黄色固体，收率59.8 %。mp：176 ℃～178 ℃(文献值为175 ℃～177 ℃[9])。1H-NMR (DMSO-d6):δ7.12(d,J=6.3 Hz, 2H), 8.14(d,J=6.3 Hz, 2H), 9.35(s, 1H), 9.67(s, 1H), 11.62(s, 1H)。

1.2.6 2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯的制备

将11.0 g(0.072 mol)对羟基硫代苯甲酰胺用100 mL无水乙醇溶解，慢慢滴加17.8 g(0.11 mol) 2-氯乙酰乙酸乙酯，滴毕后加热回流4 h，停止反应，冷却到室温，减压蒸出50～60 mL溶剂，用冰浴冷却，析出黄色固体，减压抽滤，滤饼用水洗涤，干燥，得粗品17.2 g，无水乙醇重结晶，得纯品14.6 g，收率76.9 %。mp：180 ℃～181 ℃(文献值为179.5 ℃～181.0 ℃[13])。1H-NMR (DMSO-d6):δ1.33(t,J=6.0 Hz, 3H), 2.75(s, 3H), 4.33(q,J=6.0 Hz, 2H), 7.10(d,J=6.3 Hz, 2H), 8.11(d,J=6.3 Hz, 2H), 11.51(s, 1H)。

1.2.7 2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯的制备

在250 mL的圆底烧瓶中加入13.0 g(0.05 mol)2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯和100 mL三氟乙酸，溶解后分3次加入14.0 g(0.1 mol)六次甲基四胺，80 ℃反应8 h，停止反应，冷却后将反应液慢慢加入到500 mL冰水中，搅拌30 min后抽滤，干燥，得到粗品12.1 g，无水乙醇重结晶，得2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯晶体10.3 g。收率为70.4 %。mp：113 ℃～115 ℃(文献值为114 ℃～116 ℃[9])。1H-NMR (DMSO-d6):δ1.30(t,J=6.0 Hz, 3H), 2.72(s, 3H), 4.32(q,J=6.0 Hz, 2H), 7.06(d,J=6.3 Hz, 1H), 7.86(d,J=6.3 Hz, 1H), 8.22(d,J=6.3 Hz, 1H), 10.03(s, 1H), 11.66(s, 1H)。

1.2.8 2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯的制备

将8.7 g (0.03 mol) 2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯溶于100 mL甲酸中，加入3.13 g (0.045 mol) 盐酸羟胺和3.26 g (0.48 mol) 甲酸钠，加热回流4 h，停止反应，冷却到室温，将反应液慢慢倒入到500 mL冰水中，搅拌30 min后抽滤，水洗，干燥，称重，得粗品8.5 g，乙酸乙酯重结晶，得2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯晶体7.9 g，收率为91.4 %。mp：217 ℃～219 ℃(文献值为218 ℃～219 ℃[7])。1H-NMR (DMSO-d6):δ1.32(t,J=6.0 Hz, 3H), 2.71(s, 3H), 4.34(q,J=6.0 Hz, 2H), 7.01(d,J=6.3 Hz, 1H), 7.65(d,J=6.3 Hz, 1H), 8.18(d,J=6.3 Hz, 1H), 11.35(s, 1H).

1.2.9 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯的制备

将7.2 g (0.025 mol) 2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯溶于100 mL无水丙酮中，加入13.7 g (0.1 mol) 溴代异丁烷及13.8 g (0.1 mol) 无水碳酸钾，回流8 h，停止反应，减压蒸去溶剂，加入200 mL水，充分溶解后抽滤，得到的滤饼用水洗，干燥，得到粗品6.75 g，乙酸乙酯重结晶，得2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯精品5.6 g，收率为65.1 %。mp：174 ℃～176 ℃(文献值为174 ℃～175 ℃[15])。1H-NMR (DMSO-d6):δ1.10(d,J=6.0 Hz, 6H),1.35(t,J=6.3 Hz, 3H), 2.15-2.33(m, 1H),2.72(s, 3H), 4.04(q,J=6.3 Hz, 2H), 4.22～4.25(m,2H),7.22(d,J=6.3 Hz, 1H), 8.15(d,J=6.3 Hz, 1H), 8.33(d,J=6.3 Hz, 1H)。

1.2.10 2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯的制备

将8.7 g (0.03 mol) 2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯溶于100 mL无水丙酮中，加入16.5 g (0.12 mol) 溴代异丁烷及16.6 g (0.12 mol) 无水碳酸钾，回流10 h，停止反应，减压蒸去溶剂，加入200 mL水，充分溶解后抽滤，得到的滤饼用水洗，干燥，得到粗品8.2 g，乙酸乙酯重结晶，得2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯精品6.9 g，收率为66.3 %。mp：158 ℃～160 ℃(文献值为160 ℃～162 ℃[8])。1H-NMR (DMSO-d6):δ1.12(d,J=6.0Hz, 6H),1.33(t,J=6.3 Hz, 3H), 2.12～2.35(m, 1H),2.72(s, 3H), 4.01(q,J=6.3 Hz, 2H), 4.21～4.24(m,2H),7.32(d,J=6.3 Hz, 1H), 8.25(d,J=6.3 Hz, 1H), 8.21(d,J=6.3 Hz, 1H), 10.12(s, 1H).

1.2.11 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯的制备

将5.2 g (0.015 mol) 2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯溶于60 mL甲酸中，加入1.6 g (0.023 mol) 盐酸羟胺和1.63 g (0.024 mol) 甲酸钠，加热回流7 h，停止反应，冷却到室温，将反应液慢慢倒入到300 mL冰水中，搅拌30 min后抽滤，水洗，干燥，称重，得粗品4.9 g，乙酸乙酯重结晶，得2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯晶体4.34 g，收率为84.2 %。mp：174 ℃～176 ℃(文献值为174 ℃～175 ℃[15])。1H-NMR (DMSO-d6):δ1.10(d,J=6.0 Hz, 6H),1.35(t,J=6.3 Hz, 3H), 2.15～2.33(m, 1H),2.72(s, 3H), 4.04(q,J=6.3 Hz, 2H), 4.22～4.25(m,2H),7.22(d,J=6.3 Hz, 1H), 8.15(d,J=6.3 Hz, 1H), 8.33(d,J=6.3 Hz, 1H)。

1.2.12 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸(非布索坦)的合成

将5.16 g (0.015 mol) 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯用40 mL无水乙醇溶解，加入10 mL 2.5 mol/L的氢氧化钠溶液，60 ℃反应30 min，停止反应，减压蒸去溶剂，加入50 mL水使之溶解，用1 mol/L的盐酸溶液中和至pH为2，水层用(20 mL×3)乙酸乙酯提取，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得白色固体4.5 g，无水乙醇重结晶，得非布索坦4.17 g，收率为87.9 %。mp：201 ℃～202 ℃。1H-NMR (DMSO-d6):δ1.00(d,J=6.6 Hz, 6H), 2.05(m, 1H), 2.64(s, 3H), 3.80(d,J=6.3 Hz, 2H), 7.33(d,J=9 Hz, 1H), 8.20(dd,J=9 Hz,J=9 Hz, 2H), 13.43(s, 1H);13C-NMR (DMSO- d6):δ17, 19, 28, 75, 102, 114, 116, 123, 125, 132, 133, 160, 162, 163, 166; IR(KBr)v/cm-1: 3 432.7, 2 962.9, 2 229.2, 1 689.3, 1 605.8, 1 511.1, 1 429.7, 1 295.4; MS:m/z: 317(C16H17N2O3S+), 316(C16H16N2O3S), 301(C15H13N2O3S+), 260(C12H8N2O3S), 216(C11H8N2OS)。

2 结 语

本文以廉价的对羟基苯甲酸为起始原料，经酯化、卤代、氨解、硫代、Hantzsch反应、Duff反应、醚化、水解等十步反应，成功地合成了抗痛风药非布索坦，总收率为10.87%。该方法合成操作简单，收率高，对环境污染小，不需柱层析纯化，适合工业化生产。

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(责任编辑 张晓云 梁碧芬)

Synthesis of the anti-gout drug Febuxostat

CAI Zhi-qiang, HOU Xu, HOU Ling, HU Zhi-quan, WANG Zhi-ming

(School of Petrochemical Engineering, Shenyang University of Technology, Liaoyang 111003, China)

The target compound Febuxostat was synthesized from the cheap materialp-hydroxylbenzoic acid by a ten-step reaction, including esterification, halogeno, ammonolysis, thio, Hantzsch reaction, Duff reaction, etherification, and hydrolysis. The total yield was 10.87%. The structure of Febuxostat was confirmed by IR, MS,1H-NMR and13C -NMR. The research results indicated that the toxicity and the cost of this synthetic route were reduced, the operation was simple. This method was suitable for industrial manufacture.

synthesis; hyperuricemia; gout; Febuxostat; xanthine oxidase

2016-07-28；

2016-09-21

国家自然科学基金资助项目(51203091)，辽宁省教育厅科学研究一般项目(L2015383)，沈阳工业大学博士启动基金资助项目(521422)

蔡志强(1980—)，男，辽宁阜新人，沈阳工业大学讲师，博士;E-mail：kahongzqc@163.com。

蔡志强，侯旭，侯玲等.抗痛风药物非布索坦的合成[J].广西大学学报(自然科学版)，2016，41(6)：2044-2048.

10.13624/j.cnki.issn.1001-7445.2016.2044

R914

A

1001-7445(2016)06-2044-05