寨卡新认知与疫苗研发

李芸芸

寨卡疫情自2015年在美洲爆发以来，已有72个国家和地区发现该病，而且2016年美国、法国、德国、新西兰等11个国家均发现了寨卡病毒人际传播的证据。2016年8月末，英属维京群岛和新加坡成为寨卡病毒最新波及的地区和国家。

2016年9月9日，新加坡卫生部和国家环境局联合发表声明说，截至9日中午，新加坡境内寨卡病毒感染病例总数已突破300例，增至304例，其中包括2名孕妇和30名中国公民。

性传播病例增多

研究和临床治疗让人们获得了越来越多的对寨卡病的新认知，同时，这些认知也有助于制定合理和有效的防治寨卡病的新方法和新技术。

近日发表在英国《柳叶刀》杂志的一篇文章表明，男性感染寨卡病毒后，其精液中的寨卡病毒可以存留93天仍有活性。同时，研究人员推测，男性在感染寨卡病毒后，病毒可能会在男性的精液中长期存在，因此，寨卡病毒在

精液中的存活期可能远不止93天。至于存留如此长时间的寨卡病毒是否有传染性，还需要研究结果来证明。

不过，由于寨卡病毒可以在人体体液（包括精液和阴道液）中存留较长时间，研究人员推测寨卡病毒可以通过各种形式的性接触方式在人群中引发广泛传播，无论是同性恋、异性恋，也无论是男传女，还是女传男。这几方面现在都得到研究结果的初步证实。

美国疾病控制和预防中心（CDC）最近证实，纽约一名从寨卡病毒活跃地区回来的女性染上了寨卡病，她与其男友做爱时双方都没有用安全套，7天后，她的男友也出现了类似寨卡病的症状，如发烧、疲劳、皮疹和身体疼痛，健康部门检查后确定为寨卡病毒感染。虽然美国疾控中心目前还不是很清楚该女性的寨卡病毒是否通过阴道液或者其他体液传播给男方，但之前的研究显示在猴子和人当中，寨卡病毒的确会存在于阴道液中。

至于寨卡病毒的同性恋传播，2016年4月美国卫生局已经公开说明，寨卡病毒可以经男男性行为传播。在美国卫生局4月份公布的一个病例中，一名男性曾去委内瑞拉旅游并在当地感染了寨卡病毒。回国之后，这名男子将寨卡病毒传染给了他的男性伴侣，其男性伴侣没有外出旅游。二人均为对方的固定性伴侣，共同生活近10年。二者均出现发热，上身有皮疹并伴瘙痒，眼部感染结膜炎。经调查二人没有采取安全的性行为方式，因而推断为男男性行为传播。不过，目前还没有女女同性恋传播寨卡病毒的报道。

由于性传播途径传播寨卡病的病例逐渐增多，因而阻断性传播也成为未来减少寨卡病蔓延的一种重要方式。例如，以安全的方式进行两性生活，最好的方法就是使用安全套。

亲密接触可能染上寨卡病

寨卡病通过人与人的直接接触传播也已经显露端倪。2016年9月6日美国《细胞报告》杂志发表了一项华盛顿大学圣路易斯分校研究人员进行的研究，结果显示，寨卡病毒能在小鼠的眼睛里存活，并有可能通过眼泪传播。研究人员通过类似蚊子叮咬的皮下感染方法，让成年小鼠感染寨卡病毒。7天后，在小鼠的眼睛里发现了有活性的寨卡病毒；28天后，在小鼠的眼泪中还能发现寨卡病毒的遗传物质。

这个发现提示，一旦人感染寨卡病毒，有可能通过泪液传播寨卡病毒，因此人们日常的亲密行为，如亲吻、贴面等接触感染者的眼泪有可能被感染。同时，这也提出了另一种可能，寨卡病毒也可能藏匿于人的其他体液中，如汗液、唾液等，导致寨卡病更为广泛的传播。当然，感染者的汗液和唾液等体液中是否存留寨卡病毒，还需研究来证实。

这一研究也提供了寨卡病毒感染者为何出现眼病症状的解释。例如，一些寨卡病患者可能出现结膜炎，个别患者会出现虹膜、睫状体及脉络膜同时发炎的葡萄膜炎，后者可能造成永久性视力损害。还有三分之一在胎儿阶段感染寨卡病毒的新生儿会出现视神经炎、视网膜损伤甚至失明。

这种情况表明，改变生活方式的自我防控至关重要。对疑似感染者减少亲密接触，如接吻和贴面等。另外，由于新加坡寨卡病迅速增多，该国的防治措施也有了变化。当然，首先的措施还是灭蚊，新加坡国家环境局已经在发现寨卡病毒感染病例的社区和疑似感染区开展了大规模灭蚊行动。但是，新加坡卫生部也宣布了新的预防方法，将不再隔离怀疑感染寨卡病毒的病人，而是让他们在验血或验尿结果出来前，在家中休养。这也是目前对抗寨卡病的新加坡方式。

由于目前的证据主要表明寨卡病毒可以导致新生儿小头症，因此对于希望孕育孩子的家庭来说，夫妻一方如果从疫区回来，至少要留有一段时间的观察期，中国国家质检总局建议为8周，但从上述寨卡性传播周期时间来看，至少应有3～6个月的观察期。

寨卡研究的一些新认知也会导致医疗方式的改变。2016年8月18日发表在美国《细胞-干细胞》杂志上的一项研究指出，寨卡病引发的后果不只是新生儿小头症，而是包括其引发的

多种并发症，如视力、听觉并发症和癫痫等，因而可以称寨卡综合征。同时，寨卡病毒不仅可以影响胎儿大脑，也可以影响成年人的大脑。因为，对成年鼠的研究表明，寨卡病毒可以使小鼠的成年神经干细胞增殖速率下降70%～90%。

因此，未来的治疗是需要对寨卡综合征进行全面治疗。

疫苗研发快马加鞭

对新加坡本土传播的寨卡病毒的基因组测序表明，当地的寨卡病毒源自东南亚，很可能是20世纪60年代已在东南亚传播的寨卡病毒亚洲变种，但目前还没有足够证据表明新加坡本土传播的寨卡病毒和南美洲的寨卡病毒在病理严重性或类型方面有差异。

世界卫生组织（WHO）认为，需要对不同寨卡病毒株之间是否有关联等做进一步的研究。这或许会影响到寨卡疫苗的研发，但是，目前的疫苗研发已经有了一些初步结果。

寨卡疫苗的研发现在有几个方面的好势头。首先，全球都重视对这一疾病的疫苗研发，尤其是很多医药公司，甚至连实力不太强的小公司也加入到这一疫苗研发的竞争中。世界卫生组织2015年的统计表明，已经超过15家在国际上比较有名的医药公司参与了竞争研发寨卡疫苗。

其次，寨卡疫苗的研发已经快马加鞭进入人体试验阶段，而且有两种疫苗被美国食品与药物管理局（FDA）批准进行人体试验。抢得先机的是Inovio医药公司，2016年6月，美国食品与药物管理局批准了该公司的名为GLS-5700的疫苗进行人体试验。这个疫苗将对40名健康志愿者进行注射，以评估该疫苗的效果和安全性。

GLS-5700是一种DNA疫苗，其原理是，采用寨卡病毒的质粒基因，在对皮肤进行电子辐射后，使质粒直接进入人体细胞，随后产生寨卡病毒蛋白以刺激人体免疫系统，由后者产生抗体，阻止寨卡病毒的入侵。在之前老鼠和猴子的试验中，GLS-5700疫苗已经让动物产生了较多的抗体和强烈的抗体反应。

与此同时，2016年8月3日，美国食品与药物管理局又批准了美国国立卫生研究所（NIH）下属的国家过敏症和传染病研究所对人体进行另一种寨卡疫苗的试验，这个试验将至少在80名18～35岁的健康志愿者身上测试，其中一半人注射2剂疫苗，另一半人注射3剂疫苗。试验分别在国立卫生研究院位于马里兰州贝塞斯达的总部、马里兰大学医学院和埃默里大学三处进行。

美国国家过敏症和传染病研究所进行人体试验的寨卡疫苗也是一种DNA疫苗，它包含病毒的一小段环状DNA片断，即质粒。当疫苗被注射到人的肌肉细胞中后，人体细胞会读取质粒基因，编码产生寨卡病毒蛋白，这些蛋白会自我组装成类似寨卡病毒的颗粒，引发机体免疫反应。在此前的动物试验中，这种疫苗已显示了相当好的效果。

这两种进行人体试验的寨卡疫苗都可能在2016年底或2017年初获得初步结果，但是令人担忧的是，这两种疫苗的原理比较一致，显示了同质化。

针对不同的机理研发疫苗

最近在《自然》杂志发表的另一篇论文公布了一个好消息，寨卡疫苗可以有不同的类型。

寨卡疫苗可以有两种形式，即DNA疫苗和由灭活病毒形式制成的疫苗。这两种疫苗都进行了动物试验，能让动物产生抗体，从而有效保护它们不受寨卡病毒的感染。在对小鼠试验时，这两种疫苗都能让小鼠体内产生抗体，然后把小鼠暴露于在巴西东北部地区暴发的寨卡病毒下，结果让小鼠获得了保护（未被感染）。

不过，另一种灭活病毒形式制成的疫苗的研究同样令人鼓舞。美国沃尔特里德陆军研究所的研究人员最近研发了一种寨卡纯化灭活病毒疫苗（ZPIV），对非人灵长类动物进行试验有了较好的结果。该疫苗能够在初次接种之后的两周诱导结合抗体和中和抗体产生，在第四周

进行第二次接种能够进一步促进上述反应。接种了疫苗的恒河猴在暴露于寨卡病毒后，其血液、尿液和其他分泌物中检测不到病毒存在，说明它们得到了全面保护。该疫苗的人体试验也有望在2016年开始。

不过，无论是DNA疫苗还是灭活病毒疫苗，要进入临床使用还需要较长时间。另一方面，寨卡疫苗研发还存在一些瓶颈，最大的瓶颈在于寨卡病毒与其他黄热病病毒的相似性和联系，使得研发疫苗陷入较为复杂的境地。寨卡病毒属于黄病毒，与其相似的是登革热病毒，它们都属于黄病毒科黄病毒属，两者有大量的抗原重叠。

黄病毒属的病毒有一个称为抗体依赖性增强作用（ADE）的特点，不同黄病毒的交叉反应抗体可以促进该病毒对某些类别细胞的感染，导致病毒产量增加，从而增强其致病性。《美国科学院院刊》上新发表的一项研究表明，人抗登革热病毒单克隆抗体（HMAb）在体外会与寨卡病毒发生交叉反应，前者不但不能中和寨卡病毒，反而能提高寨卡病毒的感染性。这就是抗体依赖性增强作用。

同时，人登革热病毒免疫血清对寨卡病毒有不同程度的部分中和作用，但同样能增强寨卡病毒的致病性，这也是抗体依赖性增强的结果。研究人员认为，抗体依赖性增强作用的产生是因为抗体经过修饰，经过修饰的抗体与细胞上免疫球蛋白Fc结合的位点被封闭了。

从这种情况看，寨卡疫苗的研发既充满复杂性和不确定性，同时也充满希望。前者指的是，针对登革热和寨卡病研发的疫苗在进行使用后，是否会交叉增强这两种病毒的致病性，即接种了寨卡疫苗后让人可能更容易染上登革热，反之接种了登革热疫苗后更可能让人染上寨卡病。后者指的是，既然二者有抗体依赖性增强作用，而且都是通过结合免疫球蛋白在细胞上的结合位点，就有可能研发针对两种疾病的联合疫苗。当然，最终要等寨卡疫苗研发出来后，才能知道疫苗的作用和安全性，以及与其他黄病毒属疾病有无联系。

同时，研究人员发现新加坡的寨卡病毒与拉美的寨卡病毒在基因变异上有差异后，也意味着，针对拉美寨卡病毒的疫苗也许对亚洲的寨卡病毒无效或效果较小，因此需要分门别类地进行针对性的疫苗研发。

【责任编辑】张田勘