补肾活血法联合西药治疗骨转移癌疼痛25例

陈州华，黄立中，肖玉洁，周胜涟，徐 婪，丁 佩

(1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208；2.湘潭市第二人民医院肿瘤科，湖南 湘潭 411100)



补肾活血法联合西药治疗骨转移癌疼痛25例

陈州华1，2，黄立中1，肖玉洁1，周胜涟2，徐 婪2，丁 佩2

(1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208；2.湘潭市第二人民医院肿瘤科，湖南 湘潭 411100)

目的 观察补肾活血法联合西药治疗骨转移癌疼痛的疗效和安全性。方法 将50例骨转移癌疼痛患者按随机数字表法分为两组，对照组(25例)采用盐酸羟考酮缓释片联合唑来膦酸注射液治疗，治疗组(25例)在对照组基础上加用补肾活血法组方的中药，观察比较两组患者疼痛、骨转移病灶疗效，生活质量，骨转移无进展时间，骨转移后总生存时间(bone metastasis-overall survival，BM-OS)及不良反应。结果 治疗组疼痛、骨转移病灶疗效均优于对照组(P<0.05)。治疗后两组患者生活质量均较治疗前明显改善(P<0.05)，其中日常活动、情绪、人际关系和睡眠方面与对照组比较，治疗组患者改善更明显，差异均具有统计学意义(P<0.05)。治疗后治疗组骨转移无进展时间及BM-OS均较对照组延长，差异有统计学意义(P<0.05)。两组不良反应均可耐受。结论 补肾活血法联合西药治疗骨转移患者，具有更好的止痛、改善生活质量、延长无进展时间及生存期的作用。

补肾活血；羟考酮；唑来膦酸；骨转移癌；癌痛

骨转移癌是恶性肿瘤的晚期常见病变之一，60%～80%的恶性肿瘤患者会发生骨转移，最常见于肺癌、乳腺癌、前列腺癌和肾癌等，表现为剧烈疼痛、高钙血症、病理性骨折、脊髓压迫等骨相关事件，严重影响患者的生活质量及预后[1]。因此，减轻骨转移癌患者的疼痛，提高生存质量，延长生存期，减少骨相关事件的发生，是治疗晚期恶性肿瘤骨转移的主要内容。中医学认为此病归属于“骨瘤”“骨蚀”“骨疽”“骨痹”等范畴，中医药治疗骨转移癌经临床和实验研究证实有独特之处。本研究在应用西药治疗骨转移基础上，加用补肾活血中药治疗骨转移癌痛，取得一定疗效，现报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准

1.1.1 西医诊断标准 参照国际抗癌联盟(union for international cancer control，UICC)[2]的恶性肿瘤诊断标准。原发病灶经细胞学和(或)组织病理学确诊为恶性肿瘤。

(1)病理诊断：于患者的骨转移部位取活组织，经病理学明确诊断；

(2)符合以下1条即为影像学确诊：骨扫描提示多发骨转移；骨扫描阳性同时经CT或MRI或X线片任一检查手段证实；骨扫描阳性同时伴有临床症状，如局部疼痛或压痛，病理性骨折或截瘫者；PET-CT提示骨转移者。

1.1.2 中医诊断标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[3]中的血瘀证、肾阳虚证进行辨证。

1.2 纳入标准 全部病例均经病理或临床及影像学检查证实为恶性肿瘤多发性骨转移；性别不限，年龄≥18岁；组织学/细胞学诊断为恶性肿瘤；影像学证实肿瘤多发性骨转移；功能状态评分(performance status，PS)为0～4分；疼痛数字分级评分(numerical rating scale，NRS)≥4分；预计生存期>3个月；至少4周以上未行放疗或化疗，并不能再次耐受放疗、化疗；除外脊椎转移造成脊髓压迫或瘫痪者。

1.3 排除标准 原发性骨肿瘤患者；严重肝、肾功能障碍；严重呼吸系统疾病；严重心血管疾病；极度衰竭状态者；肠梗阻患者；有精神、意识障碍者；妊娠期或哺乳期女性。

1.4 一般资料 收集2012年5月至2014年5月湘潭市第二人民医院肿瘤科骨转移癌患者50例，根据随机数字表法分为补肾活血法联合西药组(治疗组)25例，西药组(对照组)25例。两组的一般资料比较，差异无统计学意义(性别：χ2=0.082，P=0.774；年龄：χ2=0.325，P=0.569；原发肿瘤：χ2=0.834，P=0.934；PS评分：χ2=0.081，P=0.777；疼痛程度：χ2=0.085，P=0.771)，具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般情况比较

2 方法

2.1 治疗方法

2.1.1 对照组 予以唑来膦酸注射液联合盐酸羟考酮缓释片治疗。唑来膦酸注射液(每支4 mg，江苏正大天晴药业股份有限公司生产，批号 H20041346)4 mg+0.9%氯化钠注射液100 mL，静脉滴注15 min，28 d为1个疗程。同时予以盐酸羟考酮缓释片[规格分别为10 mg、40 mg，萌蒂(中国)制药有限公司生产，国药准字 J20110016]，最初应用本品者，从每12 h服用10 mg或20 mg开始，每隔12 h按时服用1次，根据镇痛效果调整剂量，以及随时增加剂量。

2.1.2 治疗组 在对照组的基础上予以补肾活血法中药汤剂，每日1剂，煎2次，水煎取汁200 mL，每次口服200 mL，早晚温服。基本方：桑寄生、鸡血藤各15 g，熟地黄、续断、补骨脂、当归、菟丝子、肉苁蓉各10 g、甘草5 g。随症加减：上肢痛甚者加桑枝10 g；下肢痛甚者加怀牛膝15 g；胁肋痛甚者加柴胡10 g；寒盛者加桂枝、干姜各10 g；湿盛者加薏苡仁20 g、白术10 g；气血虚者加黄芪30 g，人参、枸杞子各10 g；阴虚者加生地黄15 g、知母10 g；阳虚者加淫羊藿、仙茅各10 g。以28 d为1个治疗周期。

2.1.3 不良反应的处理 出现恶心、呕吐者，予以5-羟色胺阻滞剂止呕；便秘患者口服大便软化剂或灌肠。

2.2 观察指标及方法 评价患者的疼痛控制情况、骨转移病灶疗效、生活质量、骨转移无进展时间、骨转移后总生存时间(bone metastasis-overall survival，BM-OS)及不良反应。采用电话及门诊的形式随访，随访10～24个月。随访时间截至2016年3月30日。存活时间以月表示。

2.2.1 疼痛疗效标准 ①NRS评分[4]：无痛，0分；轻度疼痛，1～3分；中度疼痛，4～6分；重度疼痛，7～10分。②疼痛疗效评价[5]：根据NRS法，0度为未缓解(NRS评分无减少)；1度为轻度缓解(NRS评分减少≥25%，且<50%)；2度为中度缓解(NRS评分减少≥50%，且<75%)；3度为明显缓解(NRS减少≥75%)；4度为完全缓解(NRS减少到0分)。

2.2.2 骨转移病灶疗效评价 按照WHO评估标准[6]进行评价。完全缓解(complete response，CR)：X线片及骨扫描都证实病灶全部消失至少4周；部分缓解(partial response，PR)：溶骨性病灶体积缩减或再钙化，或成骨性病灶密度减低，维持时间都在4周以上；稳定(no change，NC)：病灶变化发展缓慢，故需治疗8周后方能评定；进展(progression disease，PD)：病灶范围增大或出现新病灶。

2.2.3 生活质量评价 按照2015年版《NCCN成人癌痛治疗指南》[7]，评估疼痛对患者正常工作、日常活动、情绪、行走能力、人际关系、睡眠和生活享受7个方面的影响，分为0～10级，0为无干扰，10为严重干扰。

2.2.4 骨转移无进展时间 每2个月复查骨病灶X线片、ECT，必要时行CT、MRI检查，记录患者从治疗开始至出现新的骨转移灶或转移灶增大的时间(以周为单位计算)，即为骨转移无进展时间。

2.2.5 BM-OS 患者自确诊骨转移时开始随访，确诊骨转移时至病死或随访结束为总生存时间(以月为单位计算)。

2.2.6 安全性评价 按国家癌症研究所常见术语不良反应事件标准(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI CTC-AE)3.0[8]，分为0～Ⅳ级。治疗前后每周复查血常规、肝肾功能。按可能出现的不良反应，如便秘、恶心、呕吐、头晕症状观察记录。

3 结果

3.1 两组患者疼痛疗效比较 两组疼痛缓解程度比较，差异有统计学意义(P<0.05)，结合平均秩次可以认为治疗组疼痛缓解程度优于对照组。见表2。

表2 两组患者疼痛疗效比较

3.2 两组患者骨转移病灶疗效比较 两组患者骨转移病灶疗效比较，差异具有统计学意义(P<0.05)，结合平均秩次可以认为治疗组患者骨转移病灶控制优于对照组。见表3。

3.3 两组患者生活质量评价比较 治疗前两组患者各项评分比较，差异均无统计学意义 (P>0.05)。治疗后两组患者在正常工作、日常活动、情绪、行走能力、人际关系、睡眠和生活享受方面均较治疗前有所改善(P<0.05)；其中，日常活动、情绪、人际关系和睡眠方面与对照组比较，治疗组患者改善更明显，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表3 两组患者骨转移病灶疗效比较

表4 两组患者生活质量评价比较±s)

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组差值比较，△P<0.05。

3.4 两组患者骨转移无进展时间比较 除对照组有1例出现高位截瘫外，其余49例患者均按期检查。经Log-rank检验，两组骨转移无进展时间比较，差异有统计学意义(χ2=6.030，P=0.014)。见表5、图1。

表5 两组骨转移无进展时间比较

注：与对照组比较，#P<0.05。

图1 两组患者骨转移无进展时间曲线

3.5 两组患者BM-OS比较 经Log-rank检验，两组骨转移BM-OS比较，差异有统计学意义(χ2=8.670，P=0.003)。见表6、图2。

表6 两组患者BM-OS比较

注：与对照组比较，#P<0.05。

图2 两组患者BM-OS曲线

3.6 两组安全性比较 50例患者治疗过程中出现的不良反应均为Ⅰ～Ⅱ度，主要出现恶心、便秘、头晕和乏力等症状，予以对症处理后缓解。所有患者均可耐受不良反应。

4 讨论

殷商时期甲骨文即有“瘤”的记载。《灵枢·刺节真邪论》云：“骨疼而肉枯，内伤骨为骨蚀，为骨瘤，以手按之坚……则为骨疽。”《外科正宗·瘿瘤论》曰：“骨瘤者，形色紫黑，坚硬如石，疙瘩高起，推之不移，昂昂紧贴于骨。”《外科证治全书》曰：“贴骨瘤，贴骨而生，极疼痛”。

骨转移癌疼痛病机不外虚实，即“不通则痛”和“不荣则痛”，前者多因外邪侵犯或病久邪气与气血相搏结，气机升降失常，气滞血瘀，瘀阻脉络，不通则痛。后者多见于虚证，《外科枢要》曰：“若劳伤肾水，不能荣骨而为肿瘤，名为骨瘤”。肾藏精，主骨，生髓。肿瘤日久，久病及肾，肾中精气耗损，肾虚不能养髓生骨，气血虚弱，无法荣养经络，不荣则痛。

西医认为骨转移癌属恶性肿瘤晚期，癌细胞侵犯骨骼组织，刺激破骨细胞活性增强，造成骨质破坏，产生疼痛感。同时肿瘤侵犯骨膜或周围神经，并分泌一系列疼痛介质刺激末梢神经引起疼痛[9],所产生的疼痛及其骨事件严重影响患者的生活质量。因此缓解骨疼痛，提高生活质量是癌症骨转移治疗的首要目标。阿片类药物是控制中、重度癌痛的主要药物，以盐酸羟考酮缓释片为代表，其具有双相释放、双相吸收的特点，具有38%即释，相当于即释吗啡5.7～7.6 mg，和62%控释，起效快速，平均镇痛时间长达12.6 h，无封顶效应[10]。双磷酸盐是目前西医治疗骨转移的基础药物，其中唑来膦酸药理活性最强[11]，与骨有高度的亲和力，抑制癌细胞黏附和侵袭骨基质，减少肿瘤各种细胞因子的释放，降低破骨细胞活性。但仅有50%～60%的患者能从该治疗中获益，因此，有必要进一步寻找提高临床疗效的方法。

研究[12-13]表明，中西医结合治疗骨转移临床疗效较单纯西医治疗骨转移显著。中医认为骨转移病机关键是肾虚血瘀，故以补肾活血为法。本研究采用补肾活血法联合西药(唑来膦酸、羟考酮)治疗，发现骨转移癌疼痛缓解程度治疗组优于对照组，骨转移病灶控制情况治疗组亦优于对照组。在生活质量方面，治疗后两组患者在正常工作、日常活动、情绪、行走能力、人际关系、睡眠和生活享受方面均较治疗前有所改善(P<0.05)；在日常活动、情绪、人际关系和睡眠方面与对照组比较，治疗组患者改善更明显，差异具有统计学意义(P<0.05)。研究结果表明，治疗组骨转移无进展时间及BM-OS较对照组延长，差异有统计学意义(P<0.05)。

补肾活血法基本方包括熟地黄、桑寄生、续断、补骨脂、鸡血藤、当归、菟丝子、肉苁蓉、甘草。方中补骨脂可促进新生大鼠成骨细胞分化、增殖[14]；熟地黄甘温质润，益精填髓；与续断、桑寄生相伍补肝肾、强筋骨、调血脉。如此四药相配辅益，共为君药。当归与鸡血藤具有活血生血养血、化瘀止痛之功，合为臣药，发挥通络止痛化瘀的效果。菟丝子、肉苁蓉为佐，性甘温平，善于补肾益精助阳。甘草调和诸药为使，又可调护脾胃。诸药合用，共奏补肾生髓、益精壮骨、活血祛瘀、通络止痛之功效。

研究结果表明，补肾活血法联合西药治疗骨转移，在骨病灶控制，减轻骨痛，延长骨转移灶无进展时间及生存期，改善生活质量方面疗效均优于西药组。故补肾活血汤联合西药治疗恶性肿瘤骨转移是一种有效、安全的方法，特别是不能耐受放射治疗和化学治疗的患者。这为中西医结合治疗恶性肿瘤骨转移提供了一个新的思路。

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Clinical Effect of Kidney-tonifying and Blood-activating Method Combined with Western Medicine in Treatment of Bone Metastasis Pain

CHEN Zhou-hua1,2, HUANG Li-zhong1, XIAO Yu-jie1, ZHOU Sheng-lian2, XU Lan2, DING Pei2

(1. Hunan University of Chinese Medicine, Hunan Changsha 410208, China; 2. Department of Oncology, The Second People’s Hospital of Xiangtan, Hunan Xiangtan 411100, China)

Objective To investigate the clinical effect and safety of kidney-tonifying and blood-activating method combined with Western medicine in the treatment of bone metastasis pain. Methods A total of 50 patients with bone metastasis pain were divided into two groups using a random number table. The 25 patients in the control group were treated with oxycontin hydrochloride sustained-release tablets combined with zoledronic acid injection, and the 25 patients in the treatment group were treated with the kidney-tonifying and blood-activating prescription in addition to the treatment for the control group. The pain, clinical outcome of bone metastatic lesions, quality of life, bone metastasis progression-free survival, bone metastasis-overall survival (BM-OS), and adverse events were observed and compared between the two groups. Results The treatment group had significantly better improvements in pain and clinical outcome of bone metastatic lesions than the control group (P<0.05). Both groups had a significant improvement in quality of life after treatment (P<0.05), and the treatment group had significantly better improvements in daily activity, emotion, interpersonal relationship, and sleep compared with the control group (P<0.05). After treatment, the treatment group had significantly longer bone metastasis progression-free survival and BM-OS than the control group (P<0.05). All the patients were tolerant to adverse events.Conclusion In patients with bone metastasis, the kidney-tonifying and blood-activating method combined with Western medicine has a better pain-relieving effect and can improve quality of life and prolong progression-free survival and survival time.

Kidney-tonifying and blood-activating;Oxycontin;Zoledronic acid;Bone metastasis;Cancer pain

湖南省教育厅重点项目(15A139)；湖南省研究生科研创新项目(CX2016B355)

陈州华(1980-)，女，硕士，副主任医师

黄立中，hlz992002@163.com

R730.5

10.3969/j.issn.2095-7246.2016.06.007

2016-06-07；编辑：曹健)