经尿道膀胱肿瘤电切术后不同药物膀胱灌注化疗对50例浅表性膀胱癌患者疗效及生存预后的影响

刘文政+谢群+蒋善福

摘 要 目的：探讨经尿道膀胱肿瘤电切术后不同药物膀胱灌注化疗对浅表性膀胱癌患者的疗效及生存预后的影响。方法：回顾性分析我院收治的浅表性膀胱癌患者100例，所有患者均给予常规尿道电切切除术治疗，依据治疗方法分为对照组（术后给予40 mg丝裂霉素化疗治疗）和观察组（术后给予30 mg吡柔比星化疗治疗）各50例，采用ELISA检测血清血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）水平，随访3年，统计分析所有患者治疗前后VEGF、FGF、MMP-9水平、不良反应、复发和生存情况。结果：治疗后，观察组患者血清VEGF、FGF、MMP-9水平明显低于对照组（P<0.05）；对照组和观察组患者不良反应发生率无显著性差异（P>0.05）；观察组患者0.5、1、2、3年累积生存率明显高于对照组，前者复发率明显低于后者（P<0.05）。结论：经尿道膀胱肿瘤电切术联合吡柔比星膀胱灌注化疗可有效减弱膀胱癌血管新生及癌细胞侵袭等恶性生物学行为，减少患者术后复发和改善生存预后，且无增加不良反应发生的风险。

关键词 膀胱灌注化疗 浅表性膀胱癌 疗效 生存预后

中图分类号：R730.53； R737.14 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2016）23-0032-04

Effects of bladder irrigation chemotherapy with different drugs on 50 patients with superficial bladder cancer after transurethral resection of bladder tumor and their prognosis*

LIU Wenzheng**， XIE Qun， JIANG Shanfu（Department of Urology， Boai Hospital of Zhongshan City， Zhongshan 528400， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the effects of bladder irrigation chemotherapy with different drugs after transurethral resection of bladder tumor on patients with superficial bladder cancer and their prognosis. Methods： One hundred cases of patients with superficial bladder cancer in our hospital were retrospectively analyzed， and they were treated with conventional transurethral resection and divided into a control group （underwent chemotherapy with 40 mg of mitomycin after surgery） and an observation group （underwent chemotherapy with 30 mg of pirarubicin after surgery） with 50 cases each. The levels of serum vascular endothelial growth factor （VEGF）， fibroblast growth factor （FGF） and matrix metalloproteinase-9（MMP-9） were determined by ELISA. All the patients were followed-up for 3 years. The levels of VEGF， FGF and MMP-9， the incidence of adverse reactions and recurrence and the survival condition before and after treatment were also analyzed. Results： After treatment， the levels of serum VEGF， FGF and MMP-9 were obviously lower in the observation group than in the control group （P<0.05）. The comparison of the incidence of adverse reactions in both groups showed no significant differences （P>0.05）. The cumulative survival rates in the 0.5， 1， 2 and 3 years after surgery were significantly higher while the recurrence rates were significantly lower in the observation group than in the control group （P<0.05）. Conclusion： Transurethral bladder tumor resection combined with intravesical irrigation chemotherapy with pirarubicin can effectively reduce the malignant biological behavior such as angiogenesis and cell invasion of bladder cancer and the postoperative recurrence and improve the prognosis， and not increase the risk of adverse reactions.

KEY WORDS bladder perfusion chemotherapy； superficial bladder cancer； efficacy； survival prognosis

膀胱肿瘤是临床上常见癌症之一，多发生在膀胱侧壁及后壁，年龄以50～70岁为多，可导致排尿困难、尿频、尿急等症状，随病情进展可发生转移，侵袭直肠、结肠、肝、肾等脏器，危害患者的生命健康[1]。目前，浅表性膀胱癌常规通过手术方式对肿瘤进行切除，可有效缓解患者的临床症状，其中经尿道膀胱肿瘤电切术是一种经尿道微创手术，具有创伤小、手术时间短等优点，但术后仍有较多患者出现复发，影响疗效，如何减少复发对确保患者预后具有重要的临床意义[2]。本研究通过给予患者尿道电切切除术联合吡柔比星膀胱灌注化疗治疗，探讨其对患者疗效及生存预后的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 临床资料

回顾性分析2010年9月至2012年12月期间我院收治的浅表性膀胱癌患者100例，依据治疗方法分为对照组（术后给予40 mg丝裂霉素化疗治疗）和观察组（术后给予30 mg吡柔比星治疗）各50例，对照组：男28例，女22例，依据肿瘤数量分为单发20例、多发30例，依据肿瘤类型分为腺癌8例、鳞癌9例和乳头状癌33例，年龄40～74岁，平均年龄（54.82±12.39）岁；观察组：男26例，女24例，其中单发22例、多发28例，腺癌7例、鳞癌8例、乳头状癌35例，年龄38～75岁，平均年龄（54.01±12.12）岁，两组患者在性别、肿瘤数量、类型、年龄等资料上比较无显著差异（P>0.05），一般资料具有可比性。

1.1.2 纳入和排除标准

纳入标准：①经CT或超声检查、临床症状、血尿常规、病史等证实为浅表性膀胱癌[3]；②无其他肿瘤；③无本次治疗药物过敏史。

排除标准：①伴有心、肝、肾等重要器官严重性疾病；②拒绝或中途退出本次研究者；③有血液系统严重性疾病。

1.2 方法

1.2.1 经尿道膀胱肿瘤电切术

所有患者均给予常规经尿道膀胱肿瘤电切术治疗，即常规抗感染、消毒等术前准备，完毕后行全身麻醉和取截石位，采用德国Storz 26F电切设备经尿道置入电切镜，参数设定为电切功率200～220 W，电凝功率80～100 W，电切液为无菌蒸馏水，详细观察肿瘤位置、数量、形态等，切除过程中从肿瘤最底部约1 cm位置正常黏膜处开始切除并由浅至深逐渐切至较深肌层，对肿瘤较小者，直接从蒂部切除瘤体，对肿瘤较大，可先用电切襻切除膀胱浅肌层外的瘤体，对多发者，从体积小到大进行切除，确认干净后将肿瘤及其他组织残余碎块吸出膀胱后进行冲洗，并常规留置尿管、止血等处理。

1.2.2 膀胱灌注化疗

对照组患者给予丝裂霉素化疗治疗，即术后7 d患者取俯卧位并抬高膀胱，常规消毒、放置导尿管、排空膀胱等准备，采用40 mg丝裂霉素+40 ml生理盐水混合液进行灌注，采用仰卧位、左侧卧位、俯卧位、右侧卧位变换体位，每个体位持续6 min，共保留30 min后拔出导尿管或排尿，30 min/次，1次/周，2个月后改为2次/月，持续4个月后改为1次/月，持续6个月，共灌注1年。观察组患者给予吡柔比星治疗，灌注前准备及灌注方法均同对照组，灌注液改为30 mg吡柔比星+40 ml生理盐水混合液。

1.3 指标观察和随访[4-5]

所有患者均采用ELISA法检测血清血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）、基质金属蛋白酶-9（matrix metalloprotein-9，MMP-9）水平，即患者清晨空腹，抽取左上臂静脉血6 ml置入无菌抗凝试管中，常规棉签止血后进行血清分离（3 000 r/min，持续10 min），取适量上清液平均置入A（用于VEGF检测）、B（用于FGF检测）、C（用于MMP-9检测）管中，并通过ELISA法进行检测，试剂盒均由上海信帆生物科技有限公司提供，所有操作均严格依据说明书及相关规定进行，同时通过电话、复诊等方式进行为期3年的随访，统计分析所有患者治疗前后VEGF、FGF、MMP-9水平、不良反应、复发和生存情况，其中不良反应主要包括恶心、呕吐、血小板减少、食欲不振等。

1.4 统计学数据处理

采用SPSS 20.0统计软件处理数据，对计数资料比较采用χ2检验，对计量资料采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后血清VEGF、FGF、MMP-9水平比较

治疗前，两组患者血清VEGF、FGF、MMP-9水平基本相同，无显著性差异（P>0.05），治疗后，观察组患者血清VEGF、FGF、MMP-9水平明显低于对照组，有显著性差异（P<0.05，表1）。

2.2 不良反应发生情况比较

对照组和观察组患者不良反应发生率基本相同，无显著性差异（P>0.05，见表2）。

2.3 3年内生存和复发情况比较

观察组患者0.5、1、2、3年累积生存率明显高于对照组，前者复发率明显低于后者，有显著性差异（P<0.05，表3）。

3 讨论

膀胱癌是临床上最常见的泌尿系统肿瘤之一，多为浅表性膀胱癌，其病因尚未明确，主要与代谢异常、吸烟、感染等有关，其常用的治疗方法为经尿道膀胱肿瘤电切术，通过切除病灶可有效控制患者的病情，但由于膀胱癌生物学行为复杂多变，术后易出现复发[6-8]。有研究显示，膀胱癌患者术后经膀胱灌注治疗可以有效降低复发的风险，其中丝裂霉素是一种烷化剂，对肿瘤细胞具有良好的凋亡作用，在癌症化疗治疗中具有良好的临床疗效[9-10]。而余大海等[11]和楼小彬等[12]研究表明，吡柔比星则是一种蒽环类抗生素，可有效灭杀癌症患者体内的肿瘤细胞，有利于避免复发、转移等情况发生。

对此，本研究通过在尿道电切切除术后给予患者不同药物膀胱灌注化疗治疗，发现观察组患者治疗后血清VEGF、FGF、MMP-9水平和复发率明显低于对照组，前者0.5、1、2、3年累积生存率明显高于后者，二者不良反应发生率基本相同，表明该治疗方法可有效减少患者术后复发和改善生存预后，有利于减弱膀胱癌血管新生及癌细胞侵袭等行为，且具有良好的安全性。本研究结果提示在治疗过程中，经尿道膀胱肿瘤电切术通过尿道入路可有效在电切镜辅助下可清晰观察病灶实际情况，避免手术对腹部无关组织和器官的创伤，进而准确对病灶实施切除；且术后通过膀胱灌注丝裂霉素，可能通过其与DNA链形成交联来抑制肿瘤细胞DNA复制而发挥其抗肿瘤的作用，但可能由于其毒副作用较大，不可大剂量用药而致疗效欠佳[13-14]。而本研究观察组所用的吡柔比星是一种新型蒽环类抗肿瘤药物，可能由于其直接作用于肿瘤细胞DNA的化学结构，对机体其他正常组织的毒性作用较低，进而可使其有针对性地直接嵌入肿瘤细胞DNA双链间，抑制DNA聚合酶和阻碍DNA的复制及转录，在G2期终止细胞分裂，进而更有效、更精确地抑制肿瘤的生长，灭杀手术后残留体内的肿瘤细胞，从而减少患者术后复发和改善生存预后[15-16]。

此外，有研究显示，MMP-9是具有破坏肿瘤细胞侵袭的组织学屏障和促进肿瘤细胞侵袭转移的作用，FGF则可促进血管内皮细胞游走增殖，VEGF为血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因子，可在体内诱导血管新生。因此，肿瘤细胞在生长、转移过程中，可能会刺激分泌大量的VEGF、FGF，诱导血管的新生，以维持其恶性增长，同时合成大量的MMP-9以促使其侵袭转移[17-18]。而本研究在吡柔比星膀胱灌注化疗过程中，可能由于吡柔比星破坏了肿瘤细胞的生长周期，使其有丝分裂停留周期停留在G2期，进而破坏了肿瘤细胞合成和分泌VEGF、FGF、MMP-9等因子，使肿瘤细胞的血管新生及癌细胞侵袭等恶性生物学行为得以遏制而阻止残留肿瘤细胞的生长增殖，有利于抑制肿瘤的复和改善患者的生存预后，且在适宜的用法用量下，不增加患者不良反应的发生，具有良好的安全性[19-20]。

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