去势术后间歇性与持续性雄激素阻断治疗晚期前列腺癌的临床效果

聂军，罗卫平，蒋科，杭震宇，史涛

（溧阳市人民医院七病区，江苏213300）

去势术后间歇性与持续性雄激素阻断治疗晚期前列腺癌的临床效果

聂军，罗卫平△，蒋科，杭震宇，史涛

（溧阳市人民医院七病区，江苏213300）

目的观察比较晚期前列腺癌在去势术后行间歇性与持续性雄激素阻断治疗的疗效与不良反应。方法 选取2011年12月至2015年12月该院收治的晚期前列腺癌患者45例，均经前列腺穿刺活检病理确诊，按照治疗方式不同将其分为A组（21例）和B组（24例）。A组患者行持续性雄激素阻断：去势术后长期间歇性口服雄激素阻断药物（氟他胺250 mg，每天2次或者比卡鲁胺50 mg，每天1次），持续用药。B组行间断性雄激素阻断：去势术后口服雄激素阻断药物（氟他胺250 mg，每天2次或者比卡鲁胺50 mg，每天1次），血清前列腺特异性抗原（PSA）下降至小于0.2 ng/mL后维持2个月，停药，进入间歇期，间歇期内PSA＞10 ng/mL时重新开始服用药物治疗。比较两组患者疾病进展、生活质量及不良反应发生情况。结果治疗后B组患者PSA水平（0.24±0.03）ng/mL明显小于A组（0.27±0.04）ng/mL，差异有统计学意义（P＜0.05）。B组患者血胆固醇、三酰甘油、血糖水平明显低于A组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后B组患者排尿症、胃肠道症状、性功能评分明显低于A组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论去势术后间歇性抗雄激素内分泌治疗是一种安全、有效的治疗晚期前列腺癌的手段，效果满意，在一定程度能够改善患者生活质量，但对于适应证的选择及停复药时机的把握需进一步研究探讨。

前列腺肿瘤；雄激素拮抗药；前列腺特异抗原；生活质量

前列腺癌是欧美国家男性最常见的恶性肿瘤，随着人口老龄化及诊断水平的提高，我国前列腺癌总体发病率也有明显增高趋势。而且在基层医院发现的大部分患者为已失去适合行根治性切除机会的晚期前列腺癌患者，抗雄激素的内分泌治疗已经成为这部分患者的首选治疗方法。目前，国内外均在尝试间歇性内分泌治疗，但手术去势后间歇性雄激素阻断内分泌治疗研究较少，去势术后给予间歇性雄激素阻断是否能达到有效控制前列腺癌的进展并明显减少雄激素阻断后的不良反应有待研究。因此，本研究选取去势手术后的晚期前列腺癌患者45例，对比持续性雄激素阻断与间歇性雄激素阻断治疗的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2011年12月至2015年12月本院收治行去势术的晚期前列腺癌患者45例作为研究对象，年龄68～83岁，平均75.3岁。按照治疗方法不同将其分为A组（21例）和B组（24例）。所有患者均经直肠前列腺穿刺活检明确为前列腺癌，结合X射线、CT、MRI等影像学检查确定分期，因各种因素未行根治手术而行去势手术。其中前列腺癌组织学分级法（Gleason）评分5～9分。治疗前血清总前列腺特异性抗原（tPSA）23.62～100 ng/mL，中位数68.24 ng/mL（PSA＞100 ng/mL的患者PSA记为100）。两组患者在性别、年龄等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法A组：采用去势术后长期口服雄激素阻断药物（氟他胺250 mg，每天3次或比卡鲁胺50 mg，每天1次），持续用药，直到变为雄激素非依赖性前列腺癌后停止。B组：采用去势术后间歇性口服雄激素阻断药物（氟他胺250 mg，每天3次或比卡鲁胺50 mg，每天1次），血清PSA下降至小于0.2 ng/mL后维持3个月，停药，进入间歇期，间歇期内PSA＞10 ng/mL时重新开始下一个周期治疗，直到变为雄激素非依赖性前列腺癌后停止。采用生活质量量表EORTC QLQ-PR25对两组患者的整体生活质量和前列腺癌相关方面生活质量进行问卷调查，治疗前、治疗6个月后各收集1次数据。

1.2.2 疗效评价对所有患者都进行定期随访，随访时间截止2015年12月，随访时间1.7～4.0年。（1）随访期间定期检测血清PSA、血生化指标，并进行影像学检查，明确疾病有无进展并观察治疗的不良反应。（2）测定患者疾病有无进展生存时间，测定终点为局部病灶加重，转移灶扩大或出现新的转移灶，出现血尿、骨痛等系列临床症状。（3）生活质量调查，运用欧洲癌症研究治疗组织专门制订的关于前列腺癌患者生活质量调查量表EORTC QLQ-PR25进行生活质量调查。两组患者在治疗前、治疗6个月后各收集1次数据（B组患者治疗6个月后基本都进入治疗间歇期）。

1.3 统计学处理应用SPSS15.0统计软件进行数据分析，计量资料以±s表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗6个月后PSA及血生化指标比较治疗前A、B组患者的PSA水平分别为（69.05±14.32）、（67.32±16.25）ng/mL，治疗6个月后两组患者的PSA水平均很快且明显下降，A、B组患者分别为（0.27±0.04）、（0.24±0.03）ng/mL，差异均有统计学意义（P＜0.05）；B组患者血胆固醇、三酰甘油及血糖水平明显低于A组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者治疗6个月后PSA及血生化指标比较（±s）

表1 两组患者治疗6个月后PSA及血生化指标比较（±s）

组别三酰甘油（mmol/L）21 24 n PSA（ng/mL）血糖（mmol/L）胆固醇（mmol/L）A组B组0.27±0.04 0.24±0.03 6.89±1.23 5.92±1.13 6.74±1.62 5.23±1.48 1.65±0.57 1.24±0.34

2.2 两组患者疾病进展情况A组患者随访11～38个月，平均19个月，发生前列腺癌进展13例（61.9%），中位进展（27±3）个月。B组24例患者，随访13～43个月，平均22个月，发生前列腺癌进展13例（54.2%），中位进展（29±5）个月。两组患者随访期间死亡7例（A组5例，B组2例），其中A组1例因前列腺癌死亡，3例因心脑血管疾病死亡，B组1例因心脑血管疾病死亡，1例因肺部疾病死亡。B组患者中3例临床分级较低且停药超过2年以上，但有2例临床分级较高的患者停药2个月后PSA即反跳，并且再次用药效果欠佳且进展加快。

2.3 两组患者治疗6个月后前列腺癌特异相关生活质量评分比较B组患者在排尿症状及胃肠道症状方面评分较A组明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05），但性功能评分高于A组，差异无统计学意义（P＞0.05）；A、B组在治疗后尿路症状、胃肠道症状及骨痛评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；不良反应方面：治疗后两组患者均有明显潮热及乳房胀痛等不良反应，但B组患者在潮热及乳房胀痛方面的评分明显低于A组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗6个月后前列腺癌特异相关生活质量评分比较（±s，分）

表2 两组患者治疗6个月后前列腺癌特异相关生活质量评分比较（±s，分）

注：与A组比较，aP＜0.05。

指标A组B组尿路症状肠道症状骨痛性功能治疗相关症状（潮热及乳房胀痛等）29.67±14.32 3.15±5.46 32.14±21.13 8.35±4.76 18.79±12.41 27.56±13.34a2.84±4.35a33.17±24.75 14.52±4.21a15.64±9.35a

3 讨论

在欧洲及美洲国家前列腺癌是最常见的男性恶性肿瘤，随着中国社会老龄化、经济社会发展、饮食习惯等的改变，前列腺癌在我国的发病率也呈逐年上升趋势。前列腺癌是一种雄激素依赖性恶性肿瘤，在治疗晚期前列腺癌方面内分泌治疗已成为一种主要的治疗手段。

近年来，有研究显示，间歇性抗雄激素内分泌治疗能明显延迟雄激素依赖性前列腺癌肿瘤细胞向非依赖性肿瘤细胞的转变，这样一来也就减少药物的使用剂量和药物的不良反应，明显改善前列腺癌患者的生活质量并明显降低患者的治疗费用[1-2]。目前，对于前列腺癌的间歇性雄激素阻断内分泌治疗的相关研究主要用于药物去势的晚期前列腺癌，而手术去势后间歇性的雄激素阻断内分泌治疗研究较少，因为睾丸不复存在，是否可以进行间歇性抗雄激素内分泌治疗，从理论上讲，接受去势手术后的患者肾上腺网状细胞分泌的睾酮仍能发挥作用。

本研究结果显示，B组患者中3例临床分级较低（Gleason＜3+3 PSA＜40 ng/mL）患者停药超过2年以上，但有2例临床分级较高的患者（Gleason＞4+4 PSA＞100 ng/mL）停药2个月后PSA即反跳且再次用药效果欠佳进展加快。所以对于去势术后间歇性抗雄激素治疗的适应证、停药及复药的指征仍存在一定的争议。一项多中心比较研究提示，高PSA、高磷酸酶、肿瘤负荷大、分化程度低、骨转移病灶大于5个的患者，间歇性抗雄激素内分泌治疗效果较差，而对于局限性前列腺癌患者的治疗效果则较好[3]。也有研究显示，首次治疗的患者在治疗6～7个月后PSA水平低于4 ng/mL，可行间歇性内分泌治疗[4-5]。本研究结果提示，抗雄激素内分泌治疗早期如果效果明显、PSA明显下降的患者可以选择进行间歇性抗雄激素内分泌治疗，其治疗的间歇性周期也较长，能够反复进行的治疗周期也较多，更加适合采用间歇性抗雄激素内分泌治疗；而治疗早期效果不明显、PSA水平仍高于20 ng/mL的患者，间歇性抗雄激素内分泌治疗的效果则较差，建议进行持续性抗雄内分泌治疗。有研究显示，间歇性内分泌治疗复药指征主要为PSA水平进行性升高及前列腺癌的进展情况，再启动治疗的标准具体应该按患者个体情况来制订，应结合治疗前患者对抗雄激素内分泌治疗的耐受情况、临床症状、临床分期、PSA速率及PSA水平为依据制订[6]。本研究发现，B组有1例患者在治疗间歇性虽然PSA升高不明显，但复查CT及X射线发现局部肿瘤进展及骨转移明显加重，所以作者认为何时停药、何时复药除了需对PSA进行观察外还要对骨转移及局部浸润情况进行评估。

有相关研究显示，前列腺癌患者行手术去势后，由心血管、内分泌代谢疾病所致的非特异性死亡率已超过前列腺癌本身的特异性死亡率[7]。本研究发现，A组患者治疗后血胆固醇、三酰甘油及血糖水平较B组偏高，但A组患者有3例死于心脑血管意外明显高于B组，由于本研究样本量较少，所以间歇性雄激素阻断是否能明显降低去势术后患者心血管疾病的发生值得进一步研究。

综上所述，去势术后间歇性抗雄激素内分泌治疗是一种安全有效的治疗晚期前列腺腺癌的手段，效果满意，在一定程度能够改善患者的生活质量并降低患者的治疗费用，但对于适应证的选择及停复药时机的把握需进一步研究探讨。

参考文献

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.23.032

B

1009-5519（2016）23-3668-03

2016-07-24）

△通讯作者，E-mail：LLLLWWWWPPPP@163.com。