中西医结合治疗活动性类风湿关节炎疗效与安全性评估

邱明山，张倩，陈进春，徐振兴，彭海聪，张怡燕，陈静，徐明

福建中医药大学附属厦门中医院风湿科，福建 厦门 361009

中西医结合治疗活动性类风湿关节炎疗效与安全性评估

邱明山，张倩，陈进春，徐振兴，彭海聪，张怡燕，陈静，徐明

福建中医药大学附属厦门中医院风湿科，福建 厦门 361009

目的 观察中西医结合治疗活动性类风湿关节炎（aRA）的临床疗效及安全性。方法 采用随机对照方法，将148例aRA患者分为观察组和对照组各74例。对照组口服甲氨蝶呤和来氟米特，观察组在对照组治疗基础上辨证服用中药，疗程3个月。观察2组治疗前后临床症状体征、红细胞沉降率（ESR）、中医证候积分、DAS28评分等疗效指标，并进行安全性观察。结果 最终完成136例，观察组69例，对照组67例。2组治疗后压痛关节数、肿胀关节数、ESR、DAS28评分及中医证候积分均较治疗前明显改善（P＜0.01）。治疗组压痛关节数、肿胀关节数、DAS28评分及中医证候积分均优于对照组（P＜0.01）。观察组总有效率为86.96%（60/69），对照组为76.12%（51/67），差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组显效率为11.59%（8/69），对照组为5.97%（4/67），差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组药物不良反应发生率低于对照组（P＜0.01）。结论 中西医结合治疗aRA较单纯西药治疗能更好地改善DAS28评分及中医证候，减少药物不良反应。

类风湿关节炎；中西医结合疗法；辨证论治；甲胺蝶呤；来氟米特；病情评价

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种病因尚未明确的自身免疫性疾病，以对称性、侵蚀性滑膜炎为特征，累及约1%的世界人口[1]。RA属中医“痹证（尪痹、顽痹）”“历节”范畴。本研究采用随机非盲平行对照方法，在甲氨蝶呤和来氟米特联合抗风湿的基础上，配合中医药辨证论治，观察中西医结合治疗RA的疗效及安全性。

1 临床资料

1.1 诊断标准

1.1.1 西医诊断标准 根据2009年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟（ACR/EULAR）的RA分类评分标准[2]，评分≥6.0分的患者明确诊断为RA。①受累关节：1个中到大的关节计0分；2～10个中大关节计1分；1～3个小关节计2分；4～10个小关节计3分；超过10个，其中至少1个为小关节计5分。②血清学：类风湿因子（RF）和抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体阴性计0分；2项测试至少有1项低滴度阳性（低滴度定义为超过正常值上限，但不高于3倍正常值上限）计2分；至少有1项高滴度阳性，如滴度超过3倍正常上限计3分。③滑膜炎持续时间：少于6周计0分；6周或更长的时间计1分。④急性期反应物：C反应蛋白（CRP）和红细胞沉降率（ESR）均正常计0分；CRP或ESR高于正常计1分。

1.1.2 中医证候诊断标准 参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》[3]及《实用中医风湿病学》[4]。①寒湿痹阻证：以关节肿胀冷痛，遇寒痛增为主证，舌淡红、苔薄白，脉浮紧。②痰（湿）瘀痹阻证：关节肿胀日久，僵硬变形，屈伸受限，疼痛固定，口干不欲饮，或皮下结节，舌紫黯、苔白腻或黄腻，脉细涩或细滑。③瘀热痹阻证：全身肢节酸痛，双上肢关节痛甚，关节红肿热痛，痛如锥刺，昼轻夜重，晨僵，屈伸不利，烦躁懊憹，大便黏滞不畅，溲短赤，舌质红、苔黄腻，脉滑或滑数。④阳虚寒湿证：以关节肿胀疼痛、强直变形，腰膝酸软为主证，伴见四末欠温，喜暖畏寒等，舌淡胖、苔白，脉微细。中医证型由2位具有丰富临床经验的风湿病专业副主任以上中医师判定，若有争议再请另一位主任中医师判定。

1.2 病例纳入标准

①符合RA西医诊断标准及中医证候诊断标准；②年龄18～80岁；③无相关药物使用禁忌症；无影响药品评价的其他因素，即受试者未接受其他中药治疗或接受过治疗但洗脱期＞1个月；④被告知治疗过程中的相关情况，同意接受治疗并参与研究，并签署知情同意书。

1.3 病例排除标准

①晚期畸形严重，关节功能Ⅳ级者；②重叠其他风湿病，如系统性红斑狼疮、干燥综合征或严重的膝关节炎者；③合并严重消化性溃疡者；④合并心脑血管、肝、肾和血液系统等严重疾病者；⑤有精神异常者；⑥妊娠或哺乳期妇女，过敏体质或对多种药物过敏者；⑦未按规定服药、不愿合作、无法判断疗效、资料不全等影响疗效或安全性判断者。

1.4 脱落病例标准

①受试者依从性差，影响有效性和安全性评价；②自动退出者；③其他原因退出试验，失访或死亡者。

1.5 终止研究标准

①治疗中病情加剧或出现严重并发症（该病例按恶化纳入统计）；②治疗中出现严重不良反应；③患者主动要求退出临床试验；④用药疗程过半患者临床症状无好转者（该病例按无效纳入统计）。

1.6 样本量估算与一般资料

样本量计算依据：初步估算对照组有效率约75%，观察组有效率约85%，取α＝0.10，β＝0.20，根据公式n＝（Uα＋Uβ）22P（1－P）÷（P1－P0）2，得出2组共需134例，加假设本试验预计的病例退出率为10%，算得每组病例数为74例。

148例RA患者均来源于2010年10月－2014年6月本院风湿科就诊患者。按随机数字表法分为中西医优化治疗组（观察组）74例（寒湿痹阻证34例，痰瘀痹阻证26例，瘀热痹阻证11例，阳虚寒湿证3例）和常规治疗组（对照组）74例，经齐同性检验，2组患者性别、年龄、病程差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。本研究获本院医学伦理委员会审议批准。

组别 例数男 女性别 年龄（—x±s，岁）病程（—x±s，月）观察组74 9 65 53.12±13.0.7 51.30±27.23对照组74 7 67 51.50±12.65 52.07±27.05统计量 χ2＝0.280 Z＝-1.631 Z＝-0.567 P值 0.597 0.387 0.570

2 方法

2.1 治疗方法

对照组：参照EULAR 2009年推荐的RA治疗指南[2]。口服甲氨蝶呤片[上海医药（集团）有限公司信谊制药总厂，批号111003]7.5 mg/周始，此后每周递增2.5 mg，至15 mg/周维持治疗；来氟米特片（福建汇天生物药业有限公司，批号110102）10 mg/d；双氯芬酸钠缓释片[山德士（中国）制药有限公司，批号ML011]75 mg/d，按需给药（关节疼痛时服用，疼痛缓解停服）。12周为1个疗程。

观察组：在对照组治疗基础上配合中医辨证分型治疗。①寒湿痹阻证：治以散寒化湿，方选芥龙温痹汤（桂枝10 g，制附片10 g，生姜15 g，大枣10 g，炙甘草5 g，白芍15 g，桃仁10 g，地龙10 g，僵蚕10 g，胆南星10 g，芥子6 g，山慈菇5 g）。②痰（湿）瘀痹阻证：治以化痰活血、通络除痹，方拟化痰通络方（僵蚕10 g，胆南星10 g，桃仁10 g，地龙10 g，山慈菇5 g，大枣10 g，生姜6 g）。③瘀热痹阻证：治以清热活血，方选四妙勇安汤加味（当归30 g，金银花10 g，忍冬藤20 g，玄参30 g，甘草20 g，薏苡仁30 g，穿山龙30 g，牛蒡子15 g，僵蚕10 g）。④阳虚寒湿证：治以温阳化湿、活血通络，方选阳和汤合真武汤加味（鹿角胶10 g，熟地黄15 g，麻黄6 g，生姜15 g，桂枝10 g，芥子10 g，红花8 g，制附片10 g，茯苓15 g，白术6 g，黄芪15 g，姜黄10 g，蜂房10 g，炙甘草3 g）。所用饮片均由康美药业股份有限公司提供，为同一批号产品，由本院制剂室统一煎煮（采用东华原医疗煎药包装机），为真空包装袋煎剂，每剂2袋（约200 mL/袋），冰箱存储，即时加热，早晚餐后1 h温服。每日1剂，12周为1个疗程。

2.2 观察指标

2.2.1 疗效性指标 ①治疗前后评估关节肿胀数（SJC）、关节压痛数（TJC），采用视觉模拟程度标尺法（VAS）评估整体健康状态（GH），检测ESR、CRP、RF、抗CCP抗体。②治疗前后依据《中药新药临床研究指导原则（试行）》[3]进行中医证候评分。③治疗前后采用DAS28ESR计算软件进行DAS28评分。

2.2.2 安全性指标 治疗2、6、12周各检测1次血、尿、粪常规，心电图及肝、肾功能。

2.3 疗效标准

参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》[3]评定中医证候疗效，并计算尼莫地平值[（治疗前积分－治疗后积分）÷治疗前积分]。显效：治疗后中医证候积分为0或减少≥70%；有效：治疗后中医证候积分减少≥30%；无效：治疗后中医证候积分减少＜30%；恶化：治疗后中医证候积分超过治疗前。

2.4 统计学方法

3 结果

3.1 脱失病例

观察组中有1例门诊患者因节假日未按时随诊服药中断而脱落，3例在1个月后因中药口感不佳难以坚持而退出研究，1例因联合生物制剂治疗而退出；对照组中有4例门诊患者因要求服用中药而退出研究，3例患者因联合生物制剂治疗而退出。共136例完成了整个治疗过程并按时进行相关检查。

3.2 2组治疗前后指标比较

治疗后2组SJC、TJC、ESR、GH等指标均明显改善，且观察组明显优于对照组（P＜0.05），见表2。

表22 组aRA患者治疗前后各项指标比较（±s）

表22 组aRA患者治疗前后各项指标比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＝0.000；与对照组治疗后比较，△P＝0.000

组别时间例数SJC TJC ESR/（mm/h）GH/分观察组治疗前699.33±3.70 13.97±5.09 67.01±24.955.67±1.71治疗后692.81±1.25*△3.90±1.52*△28.64±7.19*△2.30±0.66*△对照组治疗前678.85±3.83 13.55±5.40 63.07±22.905.41±1.69治疗后674.43±3.92*4.76±1.74*31.30±9.59*3.01±0.88*

3.3 2组治疗前后DAS28评分比较

治疗后2组DAS28评分均较治疗前明显降低，且观察组明显低于对照组（P＜0.05），见表3。

表32 组aRA患者治疗前后DAS28评分比较（±s，分）

表32 组aRA患者治疗前后DAS28评分比较（±s，分）

组别 例数治疗前 治疗后 Z值 P值观察组69 6.19±1.13 3.03±0.59 18.1300.000对照组67 6.15±1.12 3.53±0.68 16.7250.000 F值 0.073 -21.52 P值 0.780 0.000

3.4 2组治疗前后中医证候积分比较

治疗后2组中医证候积分均明显降低，且观察组中医证候积分下降更为显著（P＜0.05），见表4。

表42 组aRA患者治疗前后中医证候积分比较（±s，分）

表42 组aRA患者治疗前后中医证候积分比较（±s，分）

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3.5 中医证候疗效比较

观察组总有效率与对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组显效率显著优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；2组尼莫地平值比较，观察组明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。结果见表5。

表52 组aRA患者中医证候疗效比较

3.6 安全性评价

患者入组时及研究结束时血、尿、粪常规及肝、肾功能检查各项指标均在正常值范围内。治疗过程中，观察组3例出现食欲减退，1例胃脘胀闷，均在服用中药5～7 d后症状缓解；2例在治疗第6周转氨酶轻度升高，予甘草甜素、肌苷片口服2周后复查转氨酶正常；2例口腔溃疡，均在1周内自行缓解。观察组不良反应发生率为11.59%。对照组8例腹胀闷、恶心欲呕，予奥美拉唑、甲氧氯普胺对症处理后症状缓解；7例在治疗2～6周时出现转氨酶轻、中度升高，予甘草甜素、肌苷片口服2～4周后复查转氨酶正常；2例头晕，休息后自行缓解；2例口腔溃疡，均在1周内自行缓解。对照组不良反应发生率为28.36%。2组比较，χ2＝4.966，P＝0.025，差异有统计学意义。

4 讨论

活动期RA病情进展较快，若未能得到有效快速控制，将严重影响患者的生活、工作。2008年ACR[5]、2010年EULAR[6]均明确指出：治疗RA的主要目标是控制症状、预防关节结构损害、保持机体功能和社会角色的正常，尽可能提高患者远期生活质量，并强调甲氨蝶呤是治疗RA的“锚定”药物，如无禁忌证应包括在初治药物中。以其为基础的缓解病情抗风湿药（DMARDS）联合用药已成为风湿病学界公认的RA治疗方案[7]。Kremer等[8]随机双盲研究表明，来氟米特联合甲氨蝶呤治疗RA较甲氨蝶呤有更好的效果。陆氏等[9]报道二者联合治疗RA，其不良反应发生率与单药相比明显增加，不良反应常常是应用DMARDS治疗的又一棘手问题。近年来，多种生物制剂的应用使RA的快速、有效控制成为可能，但昂贵的价格、可能的并发症如感染等不良事件限制其长期、广泛应用；另外，RA作为自身免疫性疾病亦存在高度异质性，需要个体化的治疗方案。个体化的辨证论治恰恰是中医药治疗的核心。

我们结合历代医家对痰瘀致痹的认识，发现痰瘀既是RA的致病因素，又是疾病发展、演变过程的病理产物，是RA发病的重要病理机制[10]。既往动物实验研究表明，化痰通络法对胶原诱导性关节炎大鼠的滑膜炎形成具有抑制作用[11]。因此，我们在甲氨蝶呤联合来氟米特治疗基础上，以化痰活血法（如僵蚕、胆南星、芥子、桃仁等）为基础进行辨证论治，在缓解病情、提高患者整体健康状态自我评估、降低疾病活动性、改善中医证候及减轻不良反应等方面取得较好疗效。说明中医药辨证论治联合甲氨蝶呤＋来氟米特治疗RA在提高疗效、减少细胞毒药物不良反应具有独特优势。我们希望今后通过多中心病例对照研究、更长的治疗周期来进一步评估其疗效，并通过更多的基础研究来揭示其作用机制。

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Efficacy and Safety Assessment for Treating Active Rheumatoid Arthritis Patients by Integrated Traditional Chinese and Western Medicine

QIU Ming-shan, ZHANG Qian, CHEN Jin-chun,

XU Zhen-xing, PENG Hai-cong, ZHANG Yi-yan, CHEN Jing, XU Ming (Department of Rheumatology, The Affiliated Xiamen Hospital of Fujian University of Traditional Chinese Medicine, Xiamen 361009, China)

Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of integrated traditional Chinese and Western medicine in treating active rheumatoid arthritis (aRA). Methods A prospective randomized controlled study was carried out. Totally 148 aRA patients were divided into the control group and the treatment group, 74 cases in each group. Control group was treated with MTX (methotrexate) and LEF (leflunomide), while the treatment group took traditional Chinese medicine based on syndrome differentiation, on the basis of treatment with MTX and LEF. The therapeutic course for all was 3 months. Efficacy indexes, like clinical symptoms and signs, ESR, TCM syndrome integrals, DAS 28 score, and safety indexes were observed. Results This study finally completed 136 cases, including 69 cases in the treatment group and 67 cases in the control group. In the two groups, significant improvement of clinical signs and symptoms, ESR, DAS28, and TCM syndrome integrals after treatment were shown, with statistical significance (P<0.01). Better effects were obtained in the treatment group in lessening tender joint numbers and swollen joint numbers, DAS28, and TCM syndrome integrals (P<0.01). The total effective rate of the TCM syndrome efficacy was 86.96% (60/69) in the treatment group, and 76.12% (51/67) in the control group, without statistical significance (P>0.05). The significant efficiency of the treatment group was 11.59% (8/69), and the control group was 5.97% (4/67), with statistical significance (P<0.05). Adverse reactions occurred fewer in the treatment group than in the control group (P<0.01). Conclusion Compared with single traditional Chinese medicine, integrated traditional Chinese and Western medicine for treating aRA can better improve DAS28 and TCM syndrome integrals, and reduce the incidence of adverse reactions.

rheumatoid arthritis; integrated traditional Chinese and Western medicine; treatment based on syndrome differentiation; methotrexate; leflunomide; DAS28

R259.932.2

A

1005-5304(2016)01-0031-04

2015-03-01）

（

2015-03-31；编辑：陈静）

福建省卫生厅重点课题（zlcnfm03）

陈进春，E-mail：cjc06@sohu.com

10.3969/j.issn.1005-5304.2016.01.007