芪参益气滴丸预处理对老年瓣膜置换患者心肌保护研究

崔振田，魏万林， 刘建萍， 贾中玉，师洋

· 论著 ·

芪参益气滴丸预处理对老年瓣膜置换患者心肌保护研究

崔振田1，魏万林2， 刘建萍3， 贾中玉4，师洋5

目的 观察芪参益气滴丸预处理对体外循环下心脏瓣膜置换手术患者的心肌保护的影响。方法 选择陆军总医院2012年5月～2013年5月间满足诊断及入选标准的需在体外循环下行二尖瓣和（或）主动脉瓣瓣膜置换术患者120例，随机分成观察组和对照组各60例。术前对照组常规强心、利尿治疗基础上，应用安慰剂（与芪参益气滴丸色味相同的丸），每次0.5 g，3/d，餐后0.5 h 服用，连续7 d；观察组在常规治疗的基础上，应用芪参益气滴丸，每次0.5 g，3/d，餐后0.5 h服用，连续7 d。两组患者分别于麻醉前（T0）、手术后12 h（T12）和24 h（T24）抽血检测血清心肌损伤标志物磷酸肌酶同工酶（CK-MB）和肌钙蛋白I（cTnI），并记录手术时体外循环时间、辅助循环时间、升主动脉阻断时间，开放升主动脉后心脏自动复跳情况、体外循环停止后多巴胺用量、心律失常发生情况、术后停留监护室（ICU）时间。结果 观察组中男性28例，女性32例，平均年龄（55.20±9.20）岁，对照组中男性32例，女性20例，平均年龄（57.1±10.4）岁，两组患者在病种、术式、年龄、性别、体重、术前心功能分级、麻醉方法、术中用药、术后用药比较均无明显差异（P＞0.05）。两组患者的体外循环时间、辅助循环时间、主动脉阻断时间的比较差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组心律失常发生率低于对照组，两组患者的心律失常类型均为阵发性房颤，但在统计学上无显著差异性（P＞0.05）。手术后观察组平均多巴胺用量、开放升主动脉后心脏自动复跳情况、停留ICU时间均优于对照组，三个时间段cTnI和CKMB浓度低于对照组（P＜0.05）。结论 心脏瓣膜病患者术前常规治疗基础上加用芪参益气滴丸，可以减少心肌细胞内心肌酶的溢漏，保护因缺血再灌注受损的心肌细胞，对改善术后患者心脏功能，促进术后恢复具有重要作用。

芪参益气滴丸；药物预处理；风湿性心脏病；瓣膜置换；心肌保护

当今众多对体外循环下心脏瓣膜置换手术患者心肌保护的研究，多集中在心肌停搏液及停搏液中各种添加剂上，芪参益气滴丸是近年来中医药防治心力衰竭的创新成果[1]，本研究旨在研究现代中药制剂芪参益气滴丸预处理对体外循环下心脏瓣膜置换手术患者的心肌保护的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象及分组 选择陆军总医院2012年5月～2013年5月间满足诊断及入选标准的需在体外循环下行二尖瓣和（或）主动脉瓣瓣膜置换术（人工机械瓣置换术83例，人工生物瓣置换术37例）的风湿性心脏瓣膜病患者120例，主动脉瓣置换术22例，二尖瓣置换术72例，双瓣膜置换术26例。大部分血液动力学严重的瓣膜病患者，除非合并有手术禁忌症，一般无明显临床症状时也需手术治疗。诊断标准：参考欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲心胸外科学会（EACTS）联合颁发的2012年版瓣膜性心脏病（VHD）处理指南[2]确诊为风湿性心脏瓣膜病，并行二尖瓣和（或）主动脉瓣瓣膜置换术者。将芪参益气滴丸作为手术患者的心肌保护药物报医院伦理委员会批准同意，告知所有入选者研究方法及其意义，并自愿签署知情同意书。入选病例均在体外循环下进行。入选病例中男性60例，女性60例，随机分为两组，每组60例，对照组术前强心、利尿等基础治疗基础上，加用安慰剂，餐后0.5 h服用，每次0.5 g，3/d，连续服用7 d；观察组在常规治疗的基础上，应用芪参益气滴丸（天士力集团，国药准字Z20030139，0.5 g*9袋/盒），餐后0.5 h服用，每次0.5 g，3/d，连续服用7 d。观察组患者平均年龄（55.20±9.20）岁，男性20例，女性32例，对照组患者平均年龄（57.1±10.4）岁，男性32例，女性28例。另外，收集两组患者术式、年龄、性别、体重、术前心功能分级、麻醉方法、术中用药、术后用药等情况。两组患者均由同一组医师完成手术,术后患者均无死亡。

1.2 麻醉和体外循环方法 全部手术均采用全身麻醉。麻醉诱导药物采用咪唑安定、芬太尼、顺苯磺阿库溴铵依次缓慢静推，气管内插管，术中予异丙酚、芬太尼、顺苯磺阿库溴铵及吸入异氟烷维持麻醉机械通气，指标：潮气量8～10 ml/kg，频率12～15 次/min，氧流量1 L/min。体外循环使用滚压泵和膜肺，中度低温下进行，预充液量为30 ml/kg（包括乳酸钠林格氏液、血安定、碳酸氢钠），灌注流量控制在30～50 ml/kg，灌注压力维持在50～80 mmHg，持续监测静脉氧饱和度，大于65%，肝素用量标准为3 ml/kg，ACT维持在480 s以上，停体外循环后鱼精蛋白中和肝素（0.8～1.2:1）。

1.3 观察指标 在麻醉前（T0）及手术后12 h（T1）和24 h（T2）两组患者分别抽血检测血清心肌损伤标志物磷酸肌酶同工酶（CK-MB）和心肌肌钙蛋白I（cTnI），并记录手术时体外循环时间、辅助循环时间、升主动脉阻断时间，开放升主动脉后心脏自动复跳情况、体外循环停止后多巴胺用量、心律失常发生情况、术后停留监护室（ICU）时间。心律失常的发生标准为术前没有心律失常的患者术后出现心律失常。

1.4 统计学分析 所得数据使用SPSS 16.0系统软件进行处理分析，计量资料采用平均数±标准差（±s）表示，计数资料用百分比表示，组间比较采用单因素方差分析，组内比较采用重复测量的数据方差分析。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床资料描述及比较 两组患者在病种、术式、年龄、性别、体重、术前心功能分级、麻醉方法、术中用药、术后用药均无明显差异（P＞0.05）。

2.2 两组患者手术相关资料描述及比较 两组患者体外循环转机时间、主动脉阻断时间、辅助循环时间比较无显著差异（P＞0.05）。心脏复跳后对照组心律失常发生稍高于观察组，均为阵发性心房纤颤，但差异无统计学意义（P＞0.05）。升主动脉开放后观察组患者除颤心脏复跳例数、体外循环停止后平均多巴胺使用量、在ICU病房的时间均明显低于对照组（P＜0.05）。

2.3 两组患者术后实验室指标变化 两组患者T0、T1、T2三个时间段cTnI浓度呈上升趋势，于术后24 h达到峰值，两组基线cTnI比较差异无统计学意义（P＞0.05），而对照组cTnI峰值高于观察组（P＜0.05）。术后两组患者T0、T1、T2三个时间段CK-MB浓度均是呈上升趋势，于术后12 h达到峰值，两组基线CK-MB比较差异无统计学意义，对照组CK-MB峰值高于观察组（P＜0.05），于术后24 h开始下降，与对照组相比，观察组下降更明显（P＜0.05）（表3）。

表1 两组患者临床资料描述及比较

表2 两组患者手术相关资料描述及比较

表3 两组患者三个时间段cTnI及CK-MB浓度比较（±s）

表3 两组患者三个时间段cTnI及CK-MB浓度比较（±s）

注：cTnI：心肌肌钙蛋白I；T0：麻醉前；T1：术后12 h；T2：术后24 h；CK-MB：肌酸激酶同工酶

项目观察组对照组P值cTnI（ng/ml）——T00.14±0.070.16±0.060.121 T11.58±0.340.77±0.230.029 T21.030±0.2241.580±0.3410.296 CK-MB（U/L）——T013.21±3.1514.34±2.120.421 T117.32±6.0126.89±5.040.015 T214.13±5.2822.36±5.370.037

3 讨论

缺血预处理 （IPC）是心脏经历一次或多次短暂的缺血后，对较长时间的再缺血产生的耐受现象[3]。可大大提高心脏对缺血再灌注损伤的适应性和耐受性，显著缩小患者心肌缺血坏死的区域，推迟其发生时间，显著改善心功能，降低缺血再灌注后心律失常的发生率，减轻对血管内皮细胞的损伤。IPC能减少细胞脂质过氧化损伤、减轻心肌细胞水肿、增强心肌细胞膜稳定性和保护缺血再灌注未成熟心肌的形态结构[4]。由于缺血预适应的有创性及临床上较难的推广性，促进了药物预适应（PPC）的出现，PPC是指预先用某种药物，以调动机体对后续长期有害刺激（如缺血、缺氧等）的抵抗力，其具有良好的临床应用前景。目前研究较多的用于PPC的药物有腺苷、去甲肾上腺素、血管紧张素及K通道激活剂等[5]。本研究以芪参益气滴丸预处理对体外循环下心脏瓣膜置换手术患者的心肌保护的影响。

近年来，国内外学者运用现代科学研究手段和方法，对中药防治MIRI的作用机理进行了大量研究，不断有中药单体或中药复方制剂被应用到新的人群来减轻缺血再灌注心肌细胞的损害，给心肌保护治疗带来新途径[6]。

芪参益气滴丸是由黄芪、丹参、三七、降香经科学配伍，提取有效化学成分精制而成的现代中药滴丸剂型。近年来，随着研究领域不断深入，芪参益气滴丸已广泛应用于临床缺血再灌注损伤的防治中。研究发现：芪参益气滴丸可使炎症及平滑肌增生得到抑制，清除氧自由基的能力得以提高，从而降低支架植入术后血栓形成及再狭窄的几率。同时发现：芪参益气滴丸可使肾性高血压大鼠左室肥厚得以有效抑制，其机制可能与其具有抗氧化活性以及心肌p-ERK1/2表达下调相关。大量临床研究及动物实验均表明芪参益气滴丸能有效清除氧自由基及其代谢产物丙二醛含量，保护心肌酶和保护心肌细胞超微结构、提高SOD的活性，拮抗自由基等作用。

cTnl仅存于心肌细胞中，可以阻止肌动蛋白和肌球蛋白的相互作用，并抑制ATP酶活力。当各种原因导致心肌损伤后，cTnl会释放到血液中，cTnl因持续从受损心肌细胞内逸出而在血液中可持续4～8 d，这也成为了诊断窗口期[7]。CKMB在人体内主要来源于心肌细胞、骨骼肌细胞和脑细胞。因心肌缺血再灌注导致心肌损伤，CK-MB被释放入血，由于其敏感度低，诊断窗口期短，在临床应用上有一定局限。研究表明当心肌细胞受损后, 血清中cTnl水平在心肌缺血再灌注、炎症及应激情况下明显升高，比较CKMB在心肌轻微受损时要敏感得多[8]。而且cTnl的心肌特异性很高，是心肌的特异性抗原[9]。由于cTnl的敏感度高、特异性强，在诊断心肌损伤时其浓度水平与心肌损伤的严重程度呈正相关，是目前公认最理想的心肌梗死确定标志物。本研究可看出，体外循环手术后各组患者的cTnl的水平进行性升高，直至术后24 h时达到峰值，而CKMB的水平在术后12 h达峰值，术后24 h有所降低但仍高于术前，与相关研究[10]符合。cTnl的水平在CPB开始前后升高显著，具有高度的心肌特异性、敏感性；而CK-MB达到峰值的时间早于cTnl，可以及时、快速地监测到心肌损伤[11]。所以，临床CPB下心肌损伤程度可利用cTnl与CKMB这两种心肌标志物特点，取长补短，为其提供准确的诊断依据。

本研究结果显示，两组患者在体外循环下瓣膜置换手术结束后心肌酶指标CK-MB、cTnl均有上升的趋势，说明心肌细胞因缺血再灌注有急性损伤，但对照组患者的心肌酶指标CK-MB、cTnl升高水平显著高于观察组（P＜0.05），由此判断经过芪参益气滴丸预处理的患者在体外循环过程中能减少心肌细胞内心肌酶的溢漏，很好的保护因缺血再灌注受损的心肌细胞。临床统计结果显示观察组患者术后的心脏自动复跳率、多巴胺用量及在ICU停留时间均显著优于对照组，说明芪参益气滴丸可显著地改善患者心脏功能，对心肌细胞有保护作用，降低术后心律失常的发生率。本研究入选病例较少，研究时间较短，观察指标较单一，是今后研究中需要进一步解决的方向，目前国内使用中药预处理对心肌缺血再灌注的研究很多，但大多只局限于动物模型的研究上，本次研究显示芪参益气滴丸预处理的应用对于瓣膜置换手术患者具有抗心肌缺血再灌注损伤、保护心肌组织、抑制炎症反应的作用，具有一定临床意义。

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本文编辑：阮燕萍

Protective effect of Qishenyiqi Gutta Pills preconditioning on myocardium in elderly patients with valve replacement

CUI Zhen-tian*, WEI Wan-lin, LIU Jian-ping, JIA Zhong-yu, SHI Yang.*Department of Cardiovascular Surgery, Chinese PLA Army General Hospital, Beijing 100700, China.

Objective To observe the influence of Qishenyiqi Gutta Pills preconditioning on myocardial protection in patients with open-heart valve replacement. Methods The patients (n=120) accorded with diagnosis and inclusive criteria and undergone open-heart mitral valve and/or aortic valve replacements were chosen from the Chinese PLA Army General Hospital from May 2012 to May 2013, and randomly divided into observation group and control group (each n=60). The control group was given placebo (as same as Qishenyiqi Gutta Pills in color and smell) 0.5 g/time and 3 times a day, and 0.5 h after meal for 7 d continuously on the base of conventional cardiotonic and diuretic therapies before the surgery. The observation group was given Qishenyiqi Gutta Pills 0.5 g/time and 3 times a day, and 0.5 h after meal for 7 d continuously on the base of the same therapies in the control group before the surgery. The levels of creatine phosphokinase MB (CK-MB) and cardiac troponin I (cTnI) were detected at the time points of before anesthesia (T0), 12 h after the surgery (T12) and 24 h after the surgery (T24). The time of cardiopulmonary bypass (CPB), assisted circulation time, time of ascending aortic occlusion, heart auto-rebeating situation after opening ascending aorta, dopamine dosage after stopping CPB, incidence of arrhythmia and stay time in ICU were recorded in 2 groups. Results There were 28 male cases and 32 female cases, and average age=(55.20 ±9.20) in observation group, and 32 male cases and 20 female cases, and average age=(57.1±10.4) in control group. The differences in disease, surgery, age, gender, weight, preoperative cardiac function grading, anesthesia method, medication during surgery and postoperative medication had no statistical significance between 2 groups (P＞0.05). The difference in CPB time, assisted circulation time and time of aortic occlusion had no statistical significance between 2 groups (P＞0.05). The incidence of arrhythmia was lower in observation group than that in control group and the type of arrhythmia was paroxysmal atrial fibrillation, but there was no significantly statistical difference between 2 group (P＞0.05). The average dopamine dosage, heart auto-rebeating situation after openingascending aorta and stay time in ICU were superior in observation group to those in control group, and levels of cTnI and CK-MB were lower in observation group than those in control group at 3 time points (P＜0.05). Conclusion Qishenyiqi Gutta Pills used based on preoperative conventional therapies can reduce the overflow of myocardial enzymes, protect cardiomyocytes injured by ischemic reperfusion, and improve postoperative heart function and recover in patients with heart valve disease.

Qishenyiqi Gutta Pills; Medical preconditioning; Rheumatic heart disease; Valve replacement; Myocardial protection

R542.5

A

1674-4055(2016)11-1337-04

1100700 北京,陆军总医院心血管外科;2100700 北京,陆军总医院心血管内科;3100000 北京,海军司令部技侦一局六处卫生队;4100000 北京,总政金沟河干休所;5100700 北京,陆军总医院干二科

魏万林,E-mail:wei_wanlin@126.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.11.15