脑钠肽在急性心力衰竭诊疗中的研究进展

赵方圻，刘新民

(1.首都医科大学第六临床医学院,北京朝阳 100029；2.首都医科大学附属北京安贞医院)



脑钠肽在急性心力衰竭诊疗中的研究进展

赵方圻1,2，刘新民1,2

(1.首都医科大学第六临床医学院,北京朝阳 100029；2.首都医科大学附属北京安贞医院)

在过去几十年中，心脏生物标志物的出现为心力衰竭的诊断和治疗开辟了新方法。在众多心力衰竭的诊断、治疗和判断预后的指标中，脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)颇受瞩目，同时重组人脑钠肽(recombinant human brain natriuretic peptide,rhBNP)作为一类治疗心力衰竭的新型药物越来越被临床医师重视。本文就BNP在急性心力衰竭的诊断、指导治疗以及rhBNP作为新药在急性心衰治疗方面的应用进展进行综述。

1 BNP的发现

1981年，Bold AJ等[1]观察到小鼠在注射心房肌提取物时，水钠排泄增加,从而第一次发现了利纳肽的作用。1990年，Kambayashi[2]从人的心房组织中分离纯化得到人脑钠肽。

2 BNP的生物学特征

人BNP编码基因位于1号染色体，长度1 472 bp，含3个外显子和2个内含子。BNP由108个氨基酸组成的前脑钠肽在蛋白水解酶作用下裂解,其中氨基端1-76氨基酸为N末端B脑钠肽原(N-terminal pronatriuretic peptide,NT—proBNP)，剩下的77-108位氨基酸即为BNP。BNP含有由两个半胱氨酸形成的二硫键，并由此形成17个氨基酸组成的环形结构，是与受体结合的部位。BNP的生物学作用主要通过膜受体介导发挥[3]。BNP从血浆中清除，一是在细胞内由溶酶体酶溶解；二是由在肺及肾中含量较高的中性肽链内切酶降解。NT-proBNP主要由肾排泄清除。BNP与NT-proBNP呈等摩尔分泌，BNP的生物半衰期约为23 min，NT-proBNP生物半衰期约为60～120 min，由于NT-proBNP比BNP更稳定，人们认为临床上测NT-proBNP更能反映体内脑钠肽的水平；但也有学者观察到，部分心力衰竭患者能检测出较高的NT-proBNP，但心衰的临床症状改善却不明显，因此认为进行床边BNP的即时检测，更能反映BNP在体内的真实水平。

3 BNP产生部位及作用机制

BNP由心室分泌，是对心肌细胞过度伸长或心脏压力负荷过大做出反应的肽类激素。当血管容积扩张，心房充盈量增加时，心室肌细胞有明显的BNP免疫反应和基因表达[4]。BNP可与其受体结合,具有以下生物学作用：(1)抗血管平滑肌细胞及内皮细胞增殖的作用，改善左室重构；(2)舒张血管的作用,使周围血管的阻力降低,心脏指数增加，对心率没有影响；(3)对抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性，抑制醛固酮、儿茶酚胺、血管紧张素Ⅱ等缩血管物质的合成，发挥促进排尿、排钠,对人体水和电解质平衡、心血管、内分泌系统的调节起着重要作用[5]。

4 BNP与急性心力衰竭

4.1 BNP在急性心力衰竭诊断中的临床应用 目前BNP及NT-proBNP的血清浓度增高已成为临床诊断心衰的客观指标[6]。我国专家对BNP有如下的共识[7]：如BNP<100 ng/L或NT-proBNP<300 ng/L为排除心衰的临界值，同时应注意测定值与年龄、性别和体质量等。

在急诊科，有时很难区分由心力衰竭引起的呼吸困难或由因其他疾病引起的呼吸困难。对此Nakata等[8]对其在急诊科收治的269例呼吸困难患者进行回顾性分析，对病人进行床旁BNP水平监测，研究BNP水平与急性心力衰竭诊断的相关性。他们通过分析ROC曲线确定BNP诊断急性心力衰竭的临界值。结果发现：ROC曲线下面积为0.934，检测心衰的最佳界限值为234 ng/L，敏感度和特异度分别为87.0 %和85.5 %。即血浆BNP水平的临界值234 ng/L可用于在急诊科临床指导诊断心力衰竭。

Roberts 等[9]运用系统回顾和诊断的荟萃方法，分析在急诊过程中急性心力衰竭病人血清BNP数值，其结果显示：在37个独立的研究组，48个测试评估报告共15 263个测试中，BNP可诊断为急性心力衰竭的低阈值为300 ng/L，而NTproBNP阈值为100 ng/L，BNP和NTproBNP具有的敏感性分别为0.95(95%可信区间为0.93至0.96)和0.99(0.97至1)，阴性预测值分别为0.94(0.90至0.96)和0.98(0.89至1)。显示急诊中可根据患者血浆BNP及NT-proBNP，对急性心力衰竭做出快速准确的排除诊断，但是随着二者阈值升高敏感性逐渐下降，所以诊断心力衰竭还需做影像学及其他检测。

4.2 BNP在判断急性心力衰竭预后中的临床应用 BNP升高对于急性心力衰竭的分层及预测很有价值，随着左心室扩大程度的增加、心力衰竭分期程度的进展，BNP水平也随之增高。经治疗后，患者血浆BNP水平随着心力衰竭的好转而下降。

Gong等[10]对395例纽约心脏病协会(new york heart association，NYHA)分级Ⅱ-Ⅳ和左心射血分数≥45 %的心力衰竭患者续随访21个月和63个月(平均持续时间35.8个月)，观察其并发症如心源性死亡、心脏病或其它原因再住院。结果显示：BNP>100 ng/L的患者并发症发生率明显高于BNP≤100 ng/L的患者，(37.07 %vs23.93 %；RR=1.55)。并且血浆BNP的值与患者的生存时间之间呈负相关的关系。

4.3 BNP在指导急性心力衰竭治疗中的安全性 研究表明，以降低脑钠肽为治疗目的的治疗方式可以显著地降低心血管事件及其他并发症的发生率[11,12]。

Gandhi等[13]为了研究脑钠肽在心力衰竭治疗中的安全性，对151例有症状的收缩性心力衰竭患者进行随访。分析患者与治疗相关的严重不良事件，包括急性肾功能衰竭、头晕、低/高钾血症、低血压和晕厥。经过平均10个月随访得出结论：脑钠肽治疗心衰是安全的。

4.4 rhBNP用于急性心衰治疗 rhBNP是与内源性人脑钠肽具有相同的氨基酸排序和立体结构的新型药物，其生物活性与脑钠肽相同。2001年，冻干重组人脑利钠肽由美国食品药品管理局批准，在国内，也有同类药物上市，适用于急、慢性心衰，急性心肌梗死，肺动脉高压等，临床广泛应用于心内科、老年科、急诊科、重症监护室、心外科等多个科室。

为了探讨rhBNP治疗急性失代偿性心力衰竭和慢性心衰急性发作患者的安全性，比较不同剂量和给药时间的疗效差异，国内学者选择了2 160例急性心衰和慢性心衰急性加重期患者进行了多中心、随机、开放、剂量控制研究。结果显示：在安全性方面，rhBNP在治疗5～7 d后低血压的发生率是1.44 %，30 d再入院率为5.65 %，死亡率为9.44 %。在药效方面，在用药后30 min及用药后24 h呼吸困难明显改善。给药后7 d血浆NT-proBNP下降40.29 %。由此得出结论：静脉注射rhBNP临床应用对急性失代偿性心力衰竭是安全有效的[14]。

Lv等[15]进行了一项荟萃分析以比较rhBNP和多巴酚丁胺在治疗心力衰竭患者的治疗效果，结果显示rhBNP治疗组患者比多巴酚丁胺治疗组住院死亡率和再入院率的显着减少。此外，在治疗后超过6个月随访显示，rhBNP治疗组患者比多巴酚丁胺组患者具有更高的存活率。当rhBNP治疗组剂量在0.015-0.03单位之间时，随着剂量降低，病人再住院率逐步降低，相同rhBNP剂量的再住院率明显低于多巴酚丁胺治疗组。说明rhBNP治疗心衰患者与多巴酚丁胺治疗相比，住院死亡率和再入院率较低。

Pan等[16]将105个左室射血分数<40 %的急性失代偿性心力衰竭患者根据入院时血浆BNP水平随机分组，分为高BNP组(BNP≤3000 ng/L)和超高BNP组(BNP>3 000 ng/L)，比较了rhBNP和多巴酚丁胺在高和超高BNP组患者的影响。结果显示在高BNP组，rhBNP改善NYHA分级比多巴酚丁胺更有效，降低血浆BNP水平，增加左室射血分数，并减少住院天数。而在超高BNP组，患者心血管不良事件的发生类似于多巴酚丁胺，rhBNP治疗显示没有更优越的治疗效果。结果表明患者血浆BNP水平≤3 000 ng/L时，rhBNP比多巴酚丁胺能更有效的改善心功能急性失代偿性心力衰竭，然而当患者血浆BNP水平非常高时(>3 000 ng/L)，rhBNP治疗比多巴酚丁胺治疗并无优势。

5 BNP在急性心力衰竭应用的前景与注意事项

血浆BNP浓度与心功能状态密切相关。BNP浓度正常基本可以排除急性心力衰竭的可能性，在心力衰竭发生后BNP明显增高，而且升高程度与心衰严重程度(NYHA分级)相关，随NYHA分级程度的加重而明显升高，随心衰患者病情改善，血浆BPN浓度降低。但BNP不是特异性的诊断指标，BNP测定值与年龄、性别和体质量等有关。同时，患有急性冠脉综合征、慢性肺疾病、肾功能不全等时也会引起BNP测定值升高，所以应结合临床资料进行鉴别。目前测量BNP的方法是通过静脉采血来测量血浆BNP，采血的过程、监测时间和可靠性等诸多不稳定因素会成为密切监测患者BNP的障碍。但随着研究的不断深入，BNP对急性心力衰竭的诊断、预测价值正逐渐明朗，对心力衰竭的危险分层和预后评价更加准确、方便。

在治疗方面，rhBNP安全性高，在心衰的治疗中有广阔的应用前景，同时在国内外的临床实验中，存在许多药物与rhBNP合用的情况，所以注射用rhBNP与其他药物的相互作用、长期疗效和不良反应仍然需要大量研究来进一步论证。

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2016-06-15)