胰腺癌中STAT3信号通路作用及其机制的研究进展

周文涛(综述) 王单松(审校)

(复旦大学附属中山医院普外科 上海 200032)



胰腺癌中STAT3信号通路作用及其机制的研究进展

周文涛(综述) 王单松△(审校)

(复旦大学附属中山医院普外科 上海 200032)

信号转导与转录激活因子3 (signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)是介导细胞间信号转导的经典转录因子。异常活化的STAT3信号通路通过抑制细胞凋亡、加速炎症进展、诱导血管生成等方式参与胰腺癌的发生发展。阻断该信号通路的活性能显著抑制肿瘤细胞的恶性生物学行为。本文就STAT3信号通路在胰腺癌中的作用机制作一综述,以期为胰腺癌的临床治疗提供新思路。

信号转导与转录激活因子3; 信号通路; 胰腺癌; 机制

胰腺癌是一种恶性程度极高的消化系统肿瘤,中位生存期仅为4～6个月,五年生存率不足6%[1]。手术联合辅助性放化疗是目前治疗胰腺癌的主要方法。但是,大多数患者在就诊时已属局部晚期或发生远处转移,仅10%的患者具有手术切除的可能,且术后的复发和转移也导致胰腺癌的预后极差。因此,探讨胰腺癌的发病机制,并从中寻找有效的治疗靶点,以期能减缓甚至逆转胰腺癌的发生发展过程,将是未来研究的重点。

信号转导与转录激活因子3 (signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)是介导细胞间信号转导的重要转录因子,参与细胞分化、免疫应答、胚胎发育等多种生理过程。近年来,大量研究显示,STAT3在多种恶性肿瘤中异常活化,并与肿瘤细胞的增殖、凋亡、转移等生物学行为紧密相关[2]。越来越多的证据表明,STAT3信号通路在胰腺癌的发生发展中发挥了重要作用,将其作为靶点有望为临床治疗提供新思路。本文将围绕STAT3信号通路在胰腺癌发病机制及治疗中的作用进行综述。

STAT3的结构 信号转导与转录激活因子(signal transducers and activators of transcription,STATs)是由7种同源蛋白质,即STAT1-STAT4,STAT5a,STAT5b及STAT6组成的高度保守的蛋白质家族。其中,STAT3与肿瘤的关系最为密切。人类编码STAT3的基因位于第17号染色体(q21)。其蛋白质存在α、β、γ、δ 4种亚型,其中STAT3α是最主要的表达形式,行使STAT3绝大部分功能,其他3种亚型的作用尚不明确。STAT3具有STAT家族典型的蛋白质结构,即由N-端结构域、卷曲螺旋结构域、DNA结合结构域、连接结构域、Src2同源物(Src-homology 2,SH2)结构域以及C-端转录激活结构域组成,其中SH2结构域是帮助STAT3活化及稳定STAT3二聚体入核发挥作用的重要功能部分[3]。

STAT3信号通路的调控方式 STAT3信号通路存在多种激活途径,STAT3第705位酪氨酸残基(Tyr705)、第727位丝氨酸残基(Ser727)及第685位赖氨酸残基(Lys685)的化学修饰是其获得活性的关键步骤,尤以Tyr705位点磷酸化最重要。生长因子如表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等可通过与相应受体结合并使其发生二聚化而活化,后者利用内源性酪氨酸激酶活性直接结合并磷酸化STAT3(p-STAT3)。细胞因子如IL-6、IL-10等与受体结合后,由于后者不具备内源性酪氨酸激酶活性,需先招募JAK激酶(janus kinase,JAK),使受体的酪氨酸残基磷酸化,继而募集STAT3并借助JAK使STAT3的Tyr705位点磷酸化[4]。此外,胞质内还存在非受体型酪氨酸激酶,如Src激酶家族(Src family of kinases,SFK)等,能直接磷酸化STAT3。除了Tyr705位点的磷酸化,STAT3的Ser727残基也能被MAPK、PKC等丝氨酸激酶磷酸化,延长p-STAT3在核内的滞留时间并进一步增强其转录活性,而Lys685位点的乙酰化则与促进靶基因启动子甲基化及抑制其相关表达[5]。

STAT3的磷酸化形式在正常细胞中仅能维持数分钟到几小时。这主要受控于广泛存在的内源性负性调节蛋白,如细胞因子信号转导抑制蛋白(suppressor of cytokine signaling proteins,SOCS)、活化STATs抑制蛋白(protein inhibitor of activated STATs,PIAS)及蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatases,PTPs)等[6]。SOCS家族通过结合JAK或受体阻断STAT3的磷酸化,形成对STAT3信号转导的负反馈调节。PIAS是一类小泛素化修饰体(small ubiquitin-like modifier,SUMO)连接酶,PIAS3可以使SUMO与STAT3共价连接,对STAT3进行翻译后修饰,从而抑制STAT3活性。而SHP-2等酪氨酸磷酸酶则通过对p-STAT3及其上游激酶去磷酸化来抑制STAT3信号通路[7]。

STAT3信号通路在胰腺癌发生发展中的作用正常胰腺组织中,STAT3 信号通路受到严密调控。近年来研究发现,IL-6R/JAK2/STAT3通路在胰腺癌中被异常激活,且p-STAT3的表达量是影响胰腺癌患者预后的独立危险因素。Gray等[8]研究发现,低氧环境能增强胰腺癌细胞中Src的活性从而上调STAT3的磷酸化水平并促进p-STAT3的入核定位。Scholz等[9]利用EGFR特异性阻断剂AG1517及中和抗体处理胰腺癌细胞后,发现STAT3的DNA结合活性被明显抑制,表明细胞分泌的EGFR刺激因子是STAT3活化的主要上游信号。此外,SOCS-1的表达缺失从而减弱对STAT3的负反馈抑制也是后者在胰腺癌中异常活化的重要原因。上述研究表明,STAT3信号通路在胰腺癌中存在多种激活方式,从而也提示该信号通路可能在胰腺癌的进展过程中具有重要作用。

STAT3信号通路与胰腺癌的发生 腺泡-导管化生(acinar-to-ductal metaplasia,ADM)及胰腺上皮内瘤变(pancreatic intraepithelial neoplasia,PanIN)均是胰腺癌重要的早期病理学改变。Corcoran等[10]运用雨蛙素诱导转基因小鼠(Pdx1-Cre;LSL-KRASG12D)观察胰腺癌发生过程发现,p-STAT3在ADM、PanIN及各期胰腺癌病变中均有异常活化,而正常对照组织中未检测到p-STAT3信号。在上述小鼠模型中进一步敲除STAT3基因发现,胰腺组织内ADM及PanIN病灶均显著减少且病变细胞增殖活性被明显抑制。此外,胰腺间质组织中也能发现STAT3的活化,提示STAT3信号通路可能在上皮及间质中共同作用促进胰腺癌的发生。

STAT3信号通路与胰腺癌的发展 肿瘤细胞的异常增殖及抗凋亡是肿瘤进展及治疗失败的重要原因。STAT3通过对BCL-2、FAS、survivin及Cyclin D1等靶基因的调控促进多种肿瘤的异常增殖。其中,BCL-2家族是胰腺癌中第一个被发现的STAT3信号抗凋亡靶点。STAT3通过作用于BCL-XL基因启动子促进其转录,阻断STAT3信号通路能明显减少BCL-XL的表达并推动FAS介导的凋亡过程[11]。MCL1是BCL-2家族又一重要成员,Huang等[12]在敲低STAT3后,发现MCL1的表达减少且胰腺癌细胞对肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TNF-related apoptosis-inducing ligand,TRAIL)的敏感性显著增加。Glienke等[13]利用姜黄素抑制STAT3的磷酸化可诱导胰腺癌细胞凋亡,同时抗凋亡蛋白survivin的表达明显下调,说明survivin可能是STAT3发挥抗凋亡作用的重要靶点。此外,STAT3通路能增强细胞周期蛋白活性,加速细胞周期进程而促进肿瘤细胞增殖。Cyclin D1是调控细胞周期的关键因子,通过与细胞周期依赖性蛋白激酶(cyclin dependent kinase,CDK)4、6形成活酶复合物调节下游基因表达而促进细胞周期从G1期进入S期。Toyonaga等[14]通过JAK特异性阻断剂AG490抑制STAT3通路活性后,发现胰腺癌细胞增殖活性显著降低且Cyclin D1的表达量明显减少。

STAT3信号通路与胰腺癌的血管生成新生血管是肿瘤细胞获取营养及发生转移的重要通路。在众多血管生成因子中,VEGF与肿瘤的血管生成较为密切。胰腺组织血供丰富,在正常胰腺的胰岛中存在大量VEGF,而胰腺导管上皮细胞中则相对较少。Itakura等[15]发现胰腺导管腺癌存在VEGF的异常高表达。Wei等[16]通过异位移植瘤小鼠模型发现阻断STAT3能减少胰腺癌组织中微血管的形成,且STAT3的活性与VEGF的表达量具有明显相关性。进一步研究发现,p-STAT3能显著激活VEGF启动子,提示p-STAT3在胰腺癌中可直接调控VEGF转录而诱导新生血管的形成。近来,有报道指出STAT3也能调节血管生成因子bFGF促进血管内皮细胞的增殖和迁移,但其在胰腺癌中的作用还有待研究。

STAT3信号通路与胰腺癌的转移是导致胰腺癌预后不良最为关键的因素,但目前对转移机制的认识尚未完全清楚。多种癌基因的突变、抑癌基因和转移抑制基因的失活、生长因子及其受体的异常表达等均是肿瘤转移进程中的重要分子机制。STAT3作为生长因子信号转导通路的关键位点,参与了多种肿瘤转移的调控。研究显示,p-STAT3的表达水平与胰腺癌患者的血管浸润、淋巴结转移等临床病理参数显著相关,提示STAT3信号通路可能参与胰腺癌的侵袭、转移等生物学行为。进一步研究发现,STAT3的活性与胰腺癌细胞体外侵袭能力呈明显正相关,阻断STAT3的磷酸化能减弱胰腺癌细胞对细胞外基质的黏附能力[17]。Qiu等[18]利用裸鼠模型研究发现,沉默STAT3可明显减弱胰腺癌细胞的体内侵袭和转移能力。此外,通过免疫组化分析胰腺癌肺转移组织发现,STAT3、VEGF及基质金属蛋白酶-2(matrix metallo-proteinases inhibits-2,MMP-2)均呈高表达,而在干扰STAT3表达的胰腺癌细胞中VEGF和MMP-2的mRNA水平均降低,提示VEGF及MMP-2可能是STAT3信号通路参与胰腺癌转移的重要靶点。最近,Huang等[19]发现STAT3通过调控snail基因参与上皮间质转化,这也是胰腺癌转移的一个重要机制。

STAT3信号通路与炎症 胰腺炎是胰腺癌公认的危险因素,能显著加速胰腺上皮内瘤变进展为胰腺癌,而炎性肿瘤微环境在推动胰腺癌发展中也具有重要作用。Fukuda等[20]在KRAS突变的胰腺炎小鼠模型中研究发现,STAT3的缺失可以明显减少PanIN病变的形成以及炎性细胞的浸润。进一步在胰腺癌小鼠中敲除STAT3后发现,肿瘤微环境中炎性细胞数量及细胞因子IL-6、IL-1β及炎性介质ICAM1、COX2等的表达均明显减少。Lesina等[21]研究表明,炎性细胞释放IL-6激活STAT3信号通路是促进炎症相关胰腺癌发生的关键因素。此外,胰腺癌基质中的巨噬细胞可分泌大量IL-6,与可溶性IL-6受体结合后使肿瘤细胞表面跨膜受体gp130形成同源二聚体,活化下游的JAK,从而激活STAT3通路发挥生物学作用。上述研究结果表明,炎症在胰腺癌的进展过程中扮演重要角色,而“抗炎”治疗可能使胰腺癌患者获益。

胰腺癌中STAT3信号通路与其他信号通路的关系 肿瘤的发生发展涉及多条信号通路的异常活化,STAT3作为转录因子,与众多促癌因子及抑癌因子间存在相互作用,从而使STAT3信号通路与其他信号通路交互影响,共同参与肿瘤的调控。

STAT3信号通路和转化生长因子信号通路 转化生长因子(transforming growth factor β,TGF-β)信号通路是广泛认可的介导胰腺癌上皮间质转化,促进其侵袭、转移的关键信号通路。该信号通路通过Smad4依赖途径及非依赖途径参与下游转录因子对靶基因的调控。Zhao等[22]在回复Smad4表达的胰腺癌细胞中发现,TGF-β信号通路能显著抑制STAT3 Tyr705位点的磷酸化并可阻断IL-6介导的STAT3活化。进一步研究发现,该抑制作用主要通过Smad4依赖途径介导的ERK1/2的激活,后者能直接下调STAT3 Tyr705位点的磷酸化。此外,在Smad4缺失的胰腺癌细胞中敲低STAT3表达后,TGF-β信号通路调控的肿瘤细胞侵袭能力明显减弱。由于Smad4在多数胰腺癌组织中表达缺失,失去对STAT3信号通路的抑制作用,导致TGF-β信号通路与STAT3信号通路共同促进胰腺癌的进展。

STAT3信号通路和Wnt信号通路 Wnt信号通路在胰腺早期发育中具有关键作用,而其异常活化则与胰腺癌的发生发展密切相关。β-catenin是Wnt通路的关键调控因子,其在胞质中积聚并转运入核,与TCF结合后转化为TCF/β-catenin转录激活因子,最终调控特异性靶基因的转录。Pramanik等[23]研究表明,用IL-6激活STAT3或过表达STAT3均能上调β-catenin与TCF的水平并促进其靶基因Cyclin D1及c-Myc的表达,从而促进胰腺癌细胞的生长。糖原合酶激酶3β (glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)是Wnt通路的重要负调控因子,Baumgart等[24]发现GSK-3β通过介导p-STAT3与活化T细胞核转录因子c2(nuclear factor of activated T cells c2,NFATc2)形成稳定复合物进而维持胰腺癌细胞的增殖活性,提示针对GSK-3β靶点的单一Wnt通路靶向药物可能无法获得理想疗效。

STAT3信号通路与核因子信号通路 大量研究显示,核因子(nuclear factor-κB,NF-κB)信号通路在胰腺癌中处于持续活化状态,并且与肿瘤细胞的转化、侵袭等多种恶性生物学行为相关。Gong等[25]发现,NF-κB与STAT3在胰腺癌细胞胞质中存在相互作用,敲低STAT3表达可提高NF-κB启动子的活性并促进NF-κB在胞核中积聚。Zhang等[26]在研究吉西他滨诱导胰腺癌细胞多能性中发现,前者通过增加NF-κB核转位而活化NF-κB信号通路,抑制NF-κB活性则明显下调STAT3的磷酸化水平及其靶基因Bmi1、Sox2等的表达,同时胰腺癌细胞的多能性减弱,上述表明NF-κB信号通路与STAT3信号通路在吉西他滨诱导胰腺癌细胞多能性中发挥协同促进作用。

STAT3信号通路与胰腺癌的治疗 STAT3信号通路在胰腺癌的发病机制中起到了重要作用,因此,该通路有望成为治疗胰腺癌的潜在靶点。已有文献报道,酪氨酸激酶抑制剂、小分子化合物、RNA干扰等可显著抑制肿瘤细胞内STAT3活性,但都尚未应用于临床,其安全性和有效性还有待进一步验证。

酪氨酸激酶抑制剂 Tyr705位点磷酸化是STAT3获得转录活性的重要步骤,因此,通过阻断上游酪氨酸激酶能明显抑制该通路的活性。AG-490是JAK2特异性抑制剂,研究显示,AG-490能显著降低STAT3磷酸化水平,进而减少VEGF、MMP-2的表达,同时胰腺癌细胞的转移活性也被削弱[17]。最近,Gilabert等[27]利用胰腺癌小鼠研究发现,AG-490能改善胰腺癌所导致的恶病质。进一步研究表明,其主要是通过减少IL-6的产生进而阻断IL-6/JAK2/STAT3的正反馈环路。葫芦素是提取自葫芦科和十字花科植物的另一常见酪氨酸酶抑制剂。研究发现,葫芦素B、E能抑制胰腺癌细胞的增殖且呈剂量和时间依赖性,同时诱导细胞向G2/M期转化及促进肿瘤细胞凋亡,其机制主要是抑制了STAT3信号通路[28]。

小分子化合物 小分子化合物主要通过在转录或转录后水平干扰STAT3表达以及在蛋白水平影响STAT3功能而发挥作用。Lin等[29]最近研发了针对胰腺癌的新型化合物FILL31及FILL32,其能在体外抑制STAT3的磷酸化、DNA结合能力以及转录活性而阻断多种癌基因参与的胰腺癌进程。同时,FILL32也能在体内抑制肿瘤增殖、血管生成以及诱导胰腺癌细胞凋亡。此外,AUH-6-96、STA-21、P-V等化合物也被证实可以通过不同机制干扰STAT3信号通路活性,但其在胰腺癌中的作用还有待研究。

RNA干扰 RNA干扰(RNA interference,RNAi)作为转录后水平调控基因表达的分子生物学技术,早已广泛运用于生命科学领域,其有效性及可行性也在多种肿瘤的研究中被充分证明。Huang等[30]利用短发卡RNA(short hairpin RNA,shRNA)沉默STAT3基因后发现,CyclinD1、Bcl-XL等靶基因的表达明显下调,同时胰腺癌细胞体内外增殖、侵袭和转移能力被显著抑制。这说明RNAi技术可以有效干扰STAT3信号通路活性而改善胰腺癌的生物学行为。此外,为了获得长期稳定的RNAi效应,还需借助逆转录病毒、腺病毒、慢病毒等表达载体,其中慢病毒载体可以安全有效地作用于人体。Yang等[31]通过构建STAT3小干扰RNA(small interfering RNA,siRNA)序列的慢病毒并感染细胞后,得到稳定敲低STAT3表达的胰腺癌细胞。进一步研究发现,干扰STAT3表达能抑制VEGF及MMP-2等靶基因的转录从而明显减弱胰腺癌的侵袭能力。RNAi技术给胰腺癌的治疗提供了新的策略,然而该技术并不能彻底敲除目的基因以及存在脱靶效应导致其干扰效率差异较大。另外,siRNA会触发机体固有免疫应答,因而其安全性还有待论证。最近,CRISPR/Cas9技术给肿瘤的基因治疗提供了新方法,它将明显提高靶基因的敲除效率,在胰腺癌的治疗领域拥有广阔前景。

其他除了上述几种常见的方法外,已有研究发现,反义寡核苷酸和诱饵寡核苷酸能在mRNA水平调控STAT3的表达,磷酸肽可以有效抑制STAT3的转录活性,但其在胰腺癌中的治疗作用鲜有报道,有待进一步研究。

胰腺癌缺乏明显的前期症状,进展迅速,因而手术切除率低。此外,术后的局部复发及远处转移,导致其疗效不佳。大量证据显示,STAT3信号通路在胰腺癌的发生发展中发挥着重要作用,而阻断STAT3信号通路可以显著改善胰腺癌细胞的生物学行为,使STAT3信号通路有可能成为治疗胰腺癌的药物靶点。综上所述,对STAT3信号通路进行更深入的研究,不仅能对胰腺癌的发病机制有更深入的认识,还能为胰腺癌的治疗提供新的方法。

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Advances in the role of STAT3 signaling pathway and its mechanisms in pancreatic cancer

ZHOU Wen-tao, WANG Dan-song△

(DepartmentofGeneralSurgery,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) is a classic transcription factor that mediates intracellular signal transduction.Aberrant activation of STAT3 signaling pathway takes a vital part in the initiation and progression of pancreatic cancer via inhibiting apoptosis,promoting inflammation,inducing angiogenesis and so on.Blocking this signaling pathway may suppress the malignant biologic behaviors of tumor cells.In this review,we discussed recent advances in the role of STAT3 signaling pathway and its mechanisms in pancreatic cancer,which would provide novel clinical strategies for the treatments.

signal transducer and activator of transcription 3; signaling pathway; pancreatic cancer; mechanism

R735.9

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2016.06.020

2016-03-28;编辑:沈玲)

△Corresponding author E-mail:wang.dansong@outlook.com