冠状动脉微循环及评估方法简介
2016-12-16曹轲郭丽君
曹轲 郭丽君
100191 北京，北京大学第三医院心血管内科
·综述·
冠状动脉微循环及评估方法简介
曹轲 郭丽君
100191 北京，北京大学第三医院心血管内科
过去20年，研究者发现冠状动脉微循环功能障碍也是引起心肌缺血的原因之一，并且对于冠心病患者的远期预后存在影响。尽管无法直接通过影像学观察到冠状动脉微血管，但最新的有创及无创技术，可通过特定参数来反映冠状动脉微循环功能。这些技术包括通过导管检查获得的有创冠状动脉血流动力学参数，及无创的影像学检查，如磁共振、核素显像。尽管每项检查都有各自的优势及局限性，但通过这些检查让人们对冠状动脉微循环及整个冠状动脉体系的生理、病生理状态及调节有了更加深入的理解，并用于指导临床治疗。
冠状动脉微循环； 冠状动脉疾病； 功能评估
心脏属于高耗能器官。静息状态下，心肌代谢的摄氧量即可达血液氧含量的60%～80%[1]。因此，在运动等应激状态下，心脏难以通过提高组织的摄氧能力来满足心肌耗氧量增加的需求，而绝大部分是通过增加心肌血流量来保证心肌代谢的氧需要量[1]。心肌微循环占冠状动脉循环组成的95%，通过局部代谢产物、内皮、神经内分泌、肌源性等多种因素发挥调控心肌血流量的作用。研究显示，冠状动脉微循环功能异常是冠心病患者远期预后不良的重要预测因素。因此，如何精确地对冠状动脉微循环及整个冠状动脉系统进行功能学评估变得非常重要。本文将回顾冠状动脉血流调节的生理过程，并介绍和讨论冠状动脉循环功能学的检查技术，阐述其原理、优势及局限性。
1 冠状动脉循环组成和微循环调节
冠状动脉系统由三个功能不同的部分构成[2]。最近端的心外膜大血管(直径500 μm～5 mm)，主要起容量及传导作用，仅提供很小的血流阻力。当动脉硬化斑块限制冠状动脉血流时，则导致显著的跨病变压力阶差，产生明显的心外膜冠状动脉阻力。三个部分的中间部分为前小动脉(直径100～500 μm)，对心肌血流仅产生有限的血管阻力。最远端的一个组成部分被称为小动脉(直径小于100 μm)，血流通过这部分血管后，将有显著的压力丢失，是冠状动脉循环主要的阻力血管。前小动脉和小动脉组成微循环，又被称为冠状动脉阻力血管。
近端前小动脉主要通过感受局部血流对管壁造成的剪切力的变化来调节血管内径。这种现象又被称为“血流介导的血管舒张”[3]。Kuo等[3]发现这一过程由内皮产生的一氧化氮(NO)介导。此外，有研究显示，内皮功能受损时，一种被称为内皮来源的超极化因子(endothelium-derived hyperpolarizing factor，EDHF)的表达上调，代替NO成为介导血管舒张的主要途径[4]。远端前小动脉主要通过血管平滑肌对血管壁压力改变的感应，来调节血管内径，这一过程又被称为“肌源性应答”[5]。有研究显示，肌源性应答主要依赖于血管平滑肌细胞的钙内流，这一过程可能主要通过张力激活的L型钙离子通道完成[6]。
小动脉主要通过对局部代谢产物的应答，调节冠状动脉血管阻力及冠状动脉血流量[7]。心肌产生的代谢产物随着心脏做功等级的不同而变化，包括二氧化碳及活性氧，如过氧化氢[8]。这些代谢分子触发的血流调节则由多种机制介导，包括ATP敏感的钾离子通道及电压门控的钾离子通道[9]。最终，无论是对自身局部代谢产物或是血管舒张药物的应答，血管舒张都需要由血管平滑肌松弛来完成。这一过程主要通过平滑肌细胞内钙离子浓度下降及肌球蛋白轻链磷酸化来实现[10]。
此外，冠状动脉阻力血管同时表达α1和β2肾上腺素受体及毒蕈碱受体，并且同时被分布于血管壁上的交感神经和副交感神经(迷走神经)调控[11]。自主神经通路的微循环调控作用仅占次要地位。
不同因素对微循环血管的调控作用，大部分均依赖于功能完好的血管内皮细胞。内皮细胞通过特殊的膜受体感受化学刺激(乙酰胆碱)或物理刺激(剪切力)，使得细胞内钙离子浓度增加，进而激活一氧化氮合成酶(NOS)，产生内皮来源的NO[12]。NO扩散至内皮下的平滑肌细胞，与鸟苷酸环化酶结合，增加细胞内环单磷酸鸟苷(cGMP)浓度，最终导致血管舒张。
2 冠状动脉微循环的无创评估方法
2.1 经胸多普勒超声心动图
经胸多普勒超声心动图(transthoracic doppler echocardiography，TTDE)可以测量心外膜冠状动脉内的血流速度，因此可无创评价冠状动脉血流速度储备(coronary blood flow velocity reserve，CFVR)，即多普勒测得的最大充血状态下舒张期峰流速与静息状态下舒张期峰流速的比值。
TTDE测量CFVR多选择冠状动脉左前降支(LAD)进行，成功率可达90%。多项研究表明，TTED测量获得的冠状动脉血流速与冠状动脉内多普勒测得的冠状动脉血流速有很好的一致性[13-14]，并可评估冠心病患者的预后[15]。
TTDE测量CFVR的局限性包括准确性与操作者水平相关；除LAD外，其他血管所得数据可信性较差；难以区分心外膜血管狭窄与微循环障碍对心肌血流量的影响，仅能在排除大血管病变情况下用于评估冠状动脉微循环功能。
2.2 正电子断层扫描
PET用于评估冠状动脉微循环的最大优势在于，无论是静息状态还是最大充血状态，均能得到可靠的心肌血流数据。冠心病患者整体冠状动脉血流储备(coronary flow reserve，CFR)<2时(由13NH3-PET测量)提示心肌灌注异常，在10年随访过程中，这些患者有更高的主要心血管事件发生率及死亡率。然而，PET检查价格昂贵，花费时间长，限制了其临床广泛应用。同时，其空间分辨率仍低于理想状态，导致应用PET很难评估微小区域的心肌血流异常[18]。
2.3 心肌磁共振
心肌磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)利用钆造影剂的首过效应，及T1相增强的特点，采用心电图门控技术获取心脏成像。正常心脏首过期的心肌信号均匀增强，之后进入造影剂洗刷期。当某一区域信号增强延迟，或持续低信号，则提示该区域存在灌注异常[19]。通过计算特定区域在静息及最大充血时的信号强度曲线，CMR还可定量计算冠状动脉血流。
CMR评价的微循环状态用微循环阻塞(microvascular obstruction，MVO)来反映。T1相上MVO表现为在梗死区高信号背景上的低增强区域。研究显示CMR证实的MVO是远期不良预后的独立危险因素[20]。
CMR的局限性：首先，应注意CMR负荷显像过程中的边缘暗区伪影，它容易出现在左室心血池边缘的心内膜下，需要与真正的灌注缺损区进行区分[21]。第二，为了获得较好的图像质量，CMR需要应用相对大剂量的钆造影剂，临床中需要监测造影剂对肾功能的影响[22]。最后，心律失常、体内植入物及幽闭恐惧症等因素也阻碍了其应用。
3 冠状动脉微循环有创评估方法
3.1 CFR
CFR被定义为冠状动脉最大血流与静息血流的比值[23]。测量方法包括：(1)冠状动脉内多普勒导丝评价CFR：将多普勒导丝送入冠状动脉血管内(病变以远)直接测量静息和最大充血状态下冠状动脉内血流速度，即可计算出CFR。DEBATE研究显示成功PCI术后靶血管CFR>2.5的患者，无论是再发症状、再次血运重建、再狭窄的几率均低于CFR<2.5的患者[24]。近期研究显示，心肌血流储备分数(fractional flow reserve，FFR)降低而CFR正常的患者的预后与FFR及CFR均正常的患者基本相当[25]，再次表明了微循环功能障碍在冠心病预后中占有重要地位；(2)冠状动脉内热稀释曲线评价CFR：最新的双重感应导丝崁有温度-压力感受器，能直接感受冠状动脉内温度的变化，可获得静息和最大充血状态下的冠状动脉内热稀释曲线，采用血流平均传导时间替代冠状动脉流量速度来计算CFR。文献提示，热稀释法评价的CFR与多普勒导丝测得的CFR有很好的相关性[26]。
然而，尽管目前CFR<2.0被认为存在冠状动脉微循环异常，但CFR随年龄、性别不同存在很大的变异，并且受心率、血压、心肌代谢、侧支循环等多种情况影响[27]。这些导致CFR的可重复性较低，限制了其临床应用。
3.2 微循环阻力指数
微循环阻力指数(index of microcirculatory resistance，IMR)是近年来用于临床的微循环功能定量评价指标，测量需要采用温度/压力导丝获得冠状动脉内热稀释曲线和最大充血状态下的冠状动脉内压力。研究发现，根据热稀释原理向冠状动脉内弹丸注射室温生理盐水的平均转运时间与有创方法测得的血流速度呈负相关[28]。因此，平均传导时间的倒数约等于血流速度。由于流量与阻力成反比，而与跨心肌压差成正比，当腺苷等药物诱发心肌微循环最大扩张状态下，微循环阻力最小跨心肌压差等于冠状动脉灌注压。整理公式后，即为阻力等于灌注压除以流量。因此，IMR可以被定义为在微循环最大充血状态下，同步测量的远端冠状动脉内压力(Pd)与冠状动脉内弹丸注射生理盐水的平均转运时间(Tmn)的乘积，即 IMR=Pd×Tmn[29]。与CFR不同，IMR并不受心外膜动脉、心率、静息血管张力等条件影响，具有很好的重复性。需要注意的是当心外膜动脉存在严重狭窄时，则建议引入动脉内崁压来矫正狭窄所造成的血流动力学影响，校正公式为IMR=Pa×Tmn×[(Pd-Pw)/(Pa-Pw)][30]，其中Pa为导管测得的主动脉内压力，Pw代表冠状动脉内崁压，是在球囊充气完全封堵管腔后压力导丝测得的冠状动脉内压力，它也被假设为是一种用于反映侧支循环对灌注压力影响的指数。
目前，大多数关于IMR的文献并未直接测量侧支循环或考虑到心房压力、冠状动脉血流停止时的真实压力，导致IMR用于测量冠状动脉微循环功能的准确性一直存在争议。然而，已有研究证明，在ACS患者中，接受急诊PCI患者术后IMR>40，预示着更高的死亡率和更多的远期心力衰竭[31]。而在择期PCI患者中，IMR亦被证实可用来评估手术相关的微循环损伤[32]。尼可地尔作为一种K+通道激动剂，可激活内源性eNOS，从而导致冠状动脉微循环扩张。有研究显示，尼可地尔可显著改善急性心肌梗死患者急诊PCI术后的IMR[33-34]，进而抑制远期心血管不良事件。
4 小结
在过去20年间，科学家逐渐认识到冠状动脉微循环对心肌缺血影响的重要性。由于无法直接从影像上观察冠状动脉微循环的解剖变化，评估其功能有一定困难。但基于物理化学理论及微创导丝、导管的发展，越来越多的有创生理学评估方法正应用于对微循环及整个冠状动脉系统功能进行评价，并对临床决策起到重要作用。可以预见，对于冠状动脉微循环功能的评估，将更多地增加人们对心肌缺血病因及病生理的理解，最终帮助明确诊断、判断预后及指导治疗。
利益冲突：无
[1] Duncker DJ，Bache RJ.Regulation of coronary blood flow during exercise[J].Physiol Rev，2008，88(3)：1009-1086.DOI：10.1152/physrev.00045.2006.
[2] Camici PG，Crea F.Coronary microvascular dysfunction[J].N Engl J Med，2007，356(8)：830-840.DOI：10.1056/NEJMra061889.
[3] Kuo L，Davis MJ，Chilian WM.Endothelium-dependent，flow-induced dilation of isolated coronary arterioles[J].Am J Physiol，1990，259(4 Pt 2)：H1063-1070.
[4] Liu Y，Gutterman DD.Vascular control in humans：focus on the coronary microcirculation[J].Basic Res Cardiol，2009，104(3)：211-227.DOI：10.1007/s00395-009-0775-y.
[5] Miller FJ Jr，Dellsperger KC，Gutterman DD.Myogenic constriction of human coronary arterioles[J].Am J Physiol，1997，273(1 Pt 2)：H257-264.
[6] Davis MJ，MA H，Kuo L.Local regulation of microvascular perfusion[M].Boston：Elsevier，2008.
[7] Camici PG，Olivotto I，Rimoldi OE.The coronary circulation and blood flow in left ventricular hypertrophy[J].J Mol Cell Cardiol，2012，52(4)：857-864.DOI：10.1016/j.yjmcc.2011.08.028.
[8] Deussen A，Ohanyan V，Jannasch A，et al.Mechanisms of metabolic coronary flow regulation[J].J Mol Cell Cardiol，2012，52(4)：794-801.DOI：10.1016/j.yjmcc.2011.10.001.
[9] Duncker DJ，Bache RJ，Merkus D.Regulation of coronary resistance vessel tone in response to exercise[J].J Mol Cell Cardiol，2012，52(4)：802-813.DOI：10.1016/j.yjmcc.2011.10.007.
[10] Webb RC.Smooth muscle contraction and relaxation[J].Adv Physiol Educ，2003，27(1-4)：201-206.
[11] Feigl EO.Coronary physiology[J].Physiol Rev，1983，63(1)：1-205.
[12] Moncada S，Palmer RM，Higgs EA.Nitric oxide：physiology，pathophysiology，and pharmacology[J].Pharmacol Rev，1991，43(2)：109-142.
[13] Caiati C，Montaldo C，Zedda N，et al.Validation of a new noninvasive method(contrast-enhanced transthoracic second harmonic echo Doppler)for the evaluation of coronary flow reserve：comparison with intracoronary Doppler flow wire[J].J Am Coll Cardiol，1999，34(4)：1193-1200.
[14] Lethen H，Tries HP，Brechtken J，et al.Comparison of transthoracic Doppler echocardiography to intracoronary Doppler guidewire measurements for assessment of coronary flow reserve in the left anterior descending artery for detection of restenosis after coronary angioplasty[J].Am J Cardiol，2003，91(4)：412-417.
[15] Cortigiani L，Rigo F，Gherardi S，et al.Implication of the continuous prognostic spectrum of Doppler echocardiographic derived coronary flow reserve on left anterior descending artery[J].Am J Cardiol，2010，105(2)：158-162.DOI：10.1016/j.amjcard.2009.08.669.
[16] Kaufmann PA，Gnecchi-Ruscone T，Yap JT，et al.Assessment of the reproducibility of baseline and hyperemic myocardial blood flow measurements with 15O-labeled water and PET[J].J Nucl Med，1999，40(11)：1848-1856.
[17] Schindler TH，Schelbert HR，Quercioli A，et al.Cardiac PET imaging for the detection and monitoring of coronary artery disease and microvascular health[J].JACC Cardiovasc Imaging，2010，3(6)：623-640.DOI：10.1016/j.jcmg.2010.04.007.
[18] Kaufmann PA，Camici PG.Myocardial blood flow measurement by PET：technical aspects and clinical applications[J].J Nucl Med，2005，46(1)：75-88.
[19] Klem I，Heitner JF，Shah DJ，et al.Improved detection of coronary artery disease by stress perfusion cardiovascular magnetic resonance with the use of delayed enhancement infarction imaging[J].J Am Coll Cardiol，2006，47(8)：1630-1638.DOI：10.1016/j.jacc.2005.10.074.
[20] Larose E，Rodes-Cabau J，Pibarot P，et al.Predicting late myocardial recovery and outcomes in the early hours of ST-segment elevation myocardial infarction traditional measures compared with microvascular obstruction，salvaged myocardium，and necrosis characteristics by cardiovascular magnetic resonance[J].J Am Coll Cardiol，2010，55(22)：2459-2469.DOI：10.1016/j.jacc.2010.02.033.
[21] Coelho-Filho OR，Rickers C，Kwong RY，et al.MR myocardial perfusion imaging[J].Radiology，2013，266(3)：701-715.DOI：10.1148/radiol.12110918.
[22] Kuo PH，Kanal E，Abu-Alfa AK，et al.Gadolinium-based MR contrast agents and nephrogenic systemic fibrosis[J].Radiology，2007，242(3)：647-649.DOI：10.1148/radiol.2423061640.
[23] Gould KL，Lipscomb K，Hamilton GW.Physiologic basis for assessing critical coronary stenosis.Instantaneous flow response and regional distribution during coronary hyperemia as measures of coronary flow reserve[J].Am J Cardiol，1974，33(1)：87-94.
[24] Serruys PW，di Mario C，Piek J，et al.Prognostic value of intracoronary flow velocity and diameter stenosis in assessing the short- and long-term outcomes of coronary balloon angioplasty：the DEBATE Study(Doppler Endpoints Balloon Angioplasty Trial Europe)[J].Circulation，1997，96(10)：3369-3377.
[25] van de Hoef TP，van Lavieren MA，Damman P，et al.Physiological basis and long-term clinical outcome of discordance between fractional flow reserve and coronary flow velocity reserve in coronary stenoses of intermediate severity[J].Circ Cardiovasc Interv，2014，7(3)：301-311.DOI：10.1161/CIRCINTERVENTIONS.113.001049.
[26] Spaan JA，Piek JJ，Hoffman JI，et al.Physiological basis of clinically used coronary hemodynamic indices[J].Circulation，2006，113(3)：446-455.DOI：10.1161/CIRCULATIONAHA.105.587196.
[27] McGinn AL，White CW，Wilson RF.Interstudy variability of coronary flow reserve.Influence of heart rate，arterial pressure，and ventricular preload[J].Circulation，1990，81(4)：1319-1330.
[28] Ng MK，Yeung AC，Fearon WF.Invasive assessment of the coronary microcirculation：superior reproducibility and less hemodynamic dependence of index of microcirculatory resistance compared with coronary flow reserve[J].Circulation，2006，113(17)：2054-2061.DOI：10.1161/CIRCULATIONAHA.105.603522.
[29] Pijls NH，De Bruyne B，Smith L，et al.Coronary thermodilution to assess flow reserve：validation in humans[J].Circulation，2002，105(21)：2482-2486.
[30] Melikian N，De Bondt P，Tonino P，et al.Fractional flow reserve and myocardial perfusion imaging in patients with angiographic multivessel coronary artery disease[J].JACC Cardiovasc Interv，2010，3(3)：307-314.DOI：10.1016/j.jcin.2009.12.010.
[31] Fearon WF，Low AF，Yong AS，et al.Prognostic value of the Index of Microcirculatory Resistance measured after primary percutaneous coronary intervention[J].Circulation，2013，127(24)：2436-2441.DOI：10.1161/CIRCULATIONAHA.112.000298.
[32] Ng MK，Yong AS，Ho M，et al.The index of microcirculatory resistance predicts myocardial infarction related to percutaneous coronary intervention[J].Circ Cardiovasc Interv，2012，5(4)：515-522.DOI：10.1161/CIRCINTERVENTIONS.112.969048.
[33] Ito N，Nanto S，Doi Y，et al.High index of microcirculatory resistance level after successful primary percutaneous coronary intervention can be improved by intracoronary administration of nicorandil[J].Circ J，2010，74(5)：909-915.
[34] Kostic J，Djordjevic-Dikic A，Dobric M，et al.The effects of nicorandil on microvascular function in patients with ST segment elevation myocardial infarction undergoing primary PCI[J].Cardiovasc Ultrasound，2015，13：26.DOI：10.1186/s12947-015-0020-9.
(本文编辑：谭潇)
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In the past 20 years，dysfunction of the coronary microcirculation was recognized as one of the causes of myocardial ischemia and associated with long-term prognosis.Although coronary microvasculature cannot be directly imaged，a number of invasive and noninvasive techniques can be used as special parameters to assess coronary microcirculation function.These techniques include invasive coronary hemodynamic parameters via coronary catheter，and noninvasive imaging such as cardiac magnetic resonance and radionuclide imaging.Each method has relative advantages and limitations，however，these techniques have provided novel insights into the physiological and pathophysiological status，the regulation of the whole coronary artery system，and guide clinical therapy to the coronary artery disease.
Coronary microcirculation； Coronary artery disease； Functional assessment
郭丽君，电子信箱：guo_li_jun@126.com
10.3969j.issn.1007-5410.2016.05.015
2016-07- 04)
Assessment of coronary microcirculation and functionCaoKe，GuoLijun
DepartmentofCardiology，PekingUniversityThirdHospital，Beijing100191，China
