开启人体“时光倒流”之谜的钥匙——记福建农林大学、闽江学者特聘教授林同香

文/王硕 舒鹏 刘岩松

开启人体“时光倒流”之谜的钥匙——记福建农林大学、闽江学者特聘教授林同香

文/王硕 舒鹏 刘岩松

编者按：21世纪是科学时代，也是为人类健康长寿创造世界奇迹的时代。未来经济的主导将是信息技术和生物技术，其中干细胞研究是生物医药的关键领域之一。

《西游记》来自于中国近千年神话传说，成书于五百多年前，寄托着中国古代人们美好的愿望和想象。《西游记》中的齐天大圣孙悟空，不仅有七十二般变化，更重要的是具有拔毛再造无数孙悟空的神通。然而，古人的神话传说能否真正实现呢？闽江学者特聘教授林同香给出了肯定的回答。

林教授表示，每一个生命的起始，都源于性细胞的融合，由此产生的受精卵及其早期胚胎细胞是全能干细胞。几天后，细胞分裂分化形成了囊胚，其中含有万能干细胞。此后进一步分化，出现多能干细胞、寡能干细胞、单能干细胞等。继续分化，最终形成再也没有干细胞特性的各种特定成体细胞，构成了不同的人体器官。正常发育分化过程，不可能逆转方向。

如果能从成体细胞逆向重编程，诱导具有胚胎干细胞类似的全能干细胞（至少是所有身体细胞潜能的万能干细胞），通过这个诱导的万能干细胞，就能将没有干细胞特性的人类成体细胞作为“种子”，体外培育出人的所有组织器官，就可以实现再造人体的梦想，也就是说孙悟空拔毛再生就可以成为现实。这正是神话传说拔毛再生成为生物科学现实的关键问题。

体外再生成为可能

实现体外再生十分复杂，关键的是需要具备两大基本条件：1.体外自我复制干细胞；2.体外诱导干细胞，逆转成体细胞分化方向，重编程成为全能干细胞。其中，1981年小鼠胚胎干细胞体外培养的成功和1998年人类胚胎干细胞培养的成功为第一个条件提供了基础。但那时还无法实现更为关键的逆向重编程诱导干细胞。

2004年底，在美国加州大学圣地亚哥分校（UCSD）国际著名干细胞专家Yang Xu教授实验室，林同香博士作为第一作者发表了一篇研究报告（Nature Cell Biology，2005，7：165-171），首次发现p53及其相关基因调控系统，可以使小鼠胚胎干细胞（万能干细胞）发育分化过程经调控发生逆转，被称为“Stem Cell Switch，干细胞开关”。这一发现，从理论上提示，成体细胞逆向诱导胚胎干细胞（诱导万能干细胞）的可能性；从实践上，有效促成了成体细胞体外逆向重编程，获得诱导万能干细胞实验技术的最终成功。

2006年，林同香博士的研究成果被首篇诱导万能干细胞（iPSC）研究论文（（Takahashi & Yamanaka，Cell，2006，126(4)：663-676），该论文2012年获得诺贝尔医学奖）引用为关键机理之一。到2009年，5个研究小组和其它多项重要研究进一步证实，这个干细胞开关也是最重要的诱导万能干细胞（iPSC）的最关键的限制因子，并被中外科学家的多项研究发现所证实。由于人类的iPSC技术与小鼠的iPSC技术相同，因此也间接证明人类的iPSC具有全能性。也就是说，孙悟空拔毛再造能够获得成功。

2007年，两项类似但是不相同的研究几乎同时报道，人类诱导万能干细胞的诱导效率只有0.01%，是极为偶然的小概率事件；而且不同基因组合可以互相替代。这两项事实提示，所有诱导因素都不是最为重要的限制性因素。2009年，5篇Nature研究论文同时阐明，iPSC诱导必定要克服的关卡是p53。进一步证明他们在2004年底发现2005年初印刷的研究论文，p53是关键关卡。如果这个关卡存在，4个因子联合作用的iPSC诱导效率，只是极为偶然的0.01%。相反，如果没有这个关卡，诱导效率完全可以达到100倍以上，达到的10%的高效率（统计学上没有显著性，也就是说这种情况下成体细胞与iPSC没有差异）；同时被证明先前的4个因子中至少有2个因子并不是必须的。

另外，4个基因组合OSKM在内的所有iPSC诱导成功，均需要打开p53为核心的开关系统，包括其上游的p19和下游p16、p21。当然，这些研究结果均表明，iPSC诱导因子和开关系统，与人类癌症发生的相应系统十分相似，提示人们必须十分慎重对待iPSC技术的安全性。

可以说，干细胞无限再生的能力，为科学家研究人类严重疾病和解析生命之谜，提供了重要工具。考虑到诱导干细胞与人类癌症发生的相似性，避免肿瘤发生成为关键议题。林同香教授目前着重研究安全、高效、可控、低成本的干细胞技术，用于药物筛选，移植治疗，阐明生命之谜。希望能更好地为人类健康事业服务。

中医药学亟待发展

众所周知，干细胞研究属于西医范围，也许有人会认为，林同香教授作为该领域的研究专家，应该与中医没有什么联系。然而，事实却不然。他在研究中发现，传承了几千年的中医药学，只能通过望、闻、问、切进行表象的诊断，人体内部的情况很难看清楚。这让复杂的人体和中医两者都是如同黑箱子，很多时候诊断疾病都需要医生的想象和猜测，给患者以不踏实的感觉。另一方面，中医药类目繁多，一些中医药机理一直是千年未解之谜，总给人一种云山雾罩之感。

对此，林同香教授表示，干细胞技术将成为拨开中医药千年迷雾的“神器”。他表示，干细胞技术不仅可以追朔到最早的生命阶段，而且具有条件可控、数量无限、逼真再现等优点。这就可以帮助中医在人体“黑箱”上打开一扇窗口，了解人体状况。让干细胞作为模型，不再局限于医师个人的经验。通过干细胞模型，既可以深入到细胞，再到单个关键分子，由整体到细微进行研究；反之，也可以由细微再现统一的整体状态。这些均为中医诊断、预防和治疗的提高提供可靠保证。

2007-2011年在美国Scripps 研究院（The Scripps Research Institute），林博士与国际著名药物专家、干细胞领域杰出科学家Sheng Ding教授等人一起完成了一系列药物调控和诱导干细胞分化和发育的速度、方向和再生的重要理论和系列发明创造。基于这些理论和技术，林同香教授已经实现了体外追朔最早期的疾病起始，并且在培养皿上再现正常发育和疾病发展的过程。另外，他们开展了一些天然产物影响干细胞维持和分化的研究工作，将避免过去因为人体本身和中医药两者都是复杂系统极难研究的问题，同时揭开天然药物的未解之谜。

如今，林同香教授带领课题组已经建立帕金森病人的干细胞研究系统，包括诱导的万能干细胞、神经干细胞、多巴胺神经元细胞，将有助于揭开中医药治疗神经系统等疾病的谜底。采用这个研究系统体外模拟疾病状态，已经取得疾病发生发展、药物筛选和干细胞治疗等系列理论和技术的重要进展，正在做中药复方增效减毒的优化研究，已经获得一些数据，将有助于提高中医药理论和临床疗效。

林同香教授的这些研究将充分发挥中医药特色与优势，避免中医药存在的一些局限性，也有利于确保我国在中医药领域的国际优势。

林同香教授坦言，应用“时光倒流”的干细胞技术，结合中医药几千年的理论和技术，将极大促进疾病发生学、药物筛选和干细胞治疗等基础和应用的发展。同时，还能再造人体正常的甚至年轻的组织器官，从而替换自身病变的或衰老的组织器官。或许将来有一天，“天山童姥”都不再是想象。