子宫壁的力学特性及调节机制

郭培奋，刘芳，王彩霞武警广东省总队医院妇产科，内三科，广东广州50507

子宫壁的力学特性及调节机制

郭培奋1，刘芳2，王彩霞1
武警广东省总队医院1妇产科，2内三科，广东广州510507

目的子宫壁的力学特征包括子宫收缩与子宫壁抗张两个方面。子宫收缩导致子宫肌纤维形态、细胞外基质成分（ECM）以及子宫壁厚度的变化，难产或子宫瘢痕存在时，可能导致子宫壁破裂。研究表明，分娩史、难产史、剖宫产史均使子宫壁抗拉强度、刚度、应力松驰与蠕变等力学特征发生变化，其机制涉及子宫肌纤维与胶原纤维空间排列的变化、ECM中弹性成分与黏性分子（硫酸糖氨多糖等）量的改变，以及多种细胞膜离子通道的参与。

子宫壁；力学特性；应力松驰

子宫在妊娠期间拉伸以适应胎儿的增大，并维持静息状态直至妊娠足月或临产。子宫壁结构的异常（如手术瘢痕、发育异常），或收缩失调节（如高张不协调性收缩），可能导致妊娠期或产时子宫壁破裂。因而，研究子宫壁的力学特征与调节机制，预测瘢痕子宫妊娠期间及产时的破裂风险，对于临床有重要价值。子宫壁的力学特性包括子宫肌的收缩与子宫壁的抗张2个方面，这两方面相互影响，如子宫收缩后局部明显增厚，其刚度（硬度）增加［1］；收缩过程中，子宫外肌层顺应性更强。本文拟对这方面进行综述。

1　生物材料的力学指标

向相反方向牵拉子宫壁试样，直至不能回复到原来的形态。随着牵拉载荷的增大，组织块发生弹性变形（外力撤销后可以恢复原来形状）和塑性变形（外力撤销后，不能恢复原来形状）的两种变形，甚至组织部分或完全断裂。此过程中，涉及以下几个力学概念。（1）强度：指试样破坏前承受的拉力，计算方法是用载荷（F）除以初始横截面积（A）；（2）应力（σ）：是均匀作用在横截面积A上的力F与A的比值，计算方法与强度相同，单位是帕斯卡（Pa）；（3）应变（ε）：是样品的变形量△L与初始长度L0的比值，物理意义是样品受外力作用后产生变形的能力；拉伸矩状试样时，应变包括纵向线应变与横向线应变。拉伸试验中，还常用“伸长比（=（L0+△L）/L0）”计量拉伸变形［2］。

反应生物组织的力学指标有：（1）屈服强度，材料失去抵抗变形的能力，称为屈服；载荷超过弹性变形极限［2］后，试样进入屈服阶段，此时除弹性变形外，还发生塑性变形。屈服阶段的最小、最大应力分别称为下屈服点和上屈服点；下屈服点又称为起始点，数值较为稳定，常以它作为材料抗力的指标，称为屈服强度或屈服点（YP）；（2）抗拉强度，经过屈服阶段后，组织继续被拉伸，其横截面逐渐缩小直至断裂，记作断裂点（BP），常用BP代表抗拉强度；但有些材料发生破裂时，其负荷并非最大；（3）刚度，具有足够的刚度是物体保持一定形状的必要条件，应力与应变的比值越大，材料的刚度越高［3］。

生物组织具有粘弹性。短时间内发生应变，并保持应变程度不变（如伸长），应力随时间减小的现象称为应力松弛，应力松驰反应材料的静态粘弹性。保持应力不变，应变随时间增大的现象称为蠕变，反映组织的尺寸稳定性和长期负载能力。刚度、伸长比及上述指标等，可以用来衡量子宫组织在收缩、拉伸等过程中生物力学特性。

2　子宫壁的力学特性

2.1孕期及产时子宫壁长度与厚度的变化

对应于试样的纵向线应变与横向线应变，子宫壁的长度与厚度的变化，可直观地理解子宫壁的力学特性的变化。人子宫肌层非孕时厚约8 mm，孕期子宫平滑肌细胞增殖与肥大，使得子宫壁稍增厚。我国妇产科第八版教材描述，中孕期子宫厚度为20～25 mm［4-5］，较国外报道更为可信。Durnwald等［5］还发现，晚孕期开始时，子宫壁厚度开始减少，减少最明显的部位是宫底与子宫下段，大约减少1/3。这两个部位厚度的减少，可能与宫底肌瘤剔除、宫角妊娠术后再孕期间，该部位易发生自发破裂有关。

分娩发动后，子宫下段拉长、变薄的同时，宫体平滑肌缩复、增厚，在子宫前壁与子宫下段交界处，厚度变化最明显，甚至可达3 mm以上，表现为生理性子宫缩复环。判断缩复环的位置及子宫壁各部位厚度，可能有助于了解子宫下段的抗拉强度［6］。

Buhimschi等［4］用超声监测产时子宫各部位厚度。发现子宫体肌层厚度，宫口＞4 cm时，较临产前薄，如前壁中部（5.8±0.3 mm vs 8.8±0.5 mm）；S头+3时，子宫前壁与宫底肌层厚度分别为13.0±0.6 mm与10.6±1.6 mm；提示子宫底与体壁厚度的增加，与子宫底与体部收缩力量的增加相一致。拉伸矩状试件时，纵向线应变为正值，横向线应变为负值；而子宫壁的不同部位，被拉长的同时厚度亦可能增加，即横向应变亦为正值，提示子宫壁平滑肌具有特殊的力学特性。

剖宫产术后再孕期间，人们常通过超声测量子宫下段厚度与结构，以评估子宫下段能否耐受继续妊娠或试产产生的拉伸载荷。这方面的研究相当多，但结果并不一致［4，6］。无剖宫产史者，孕周与下段厚度负相关，子宫下段厚度明显厚薄于有剖宫产史者（5.9±2.0 mm vs 4.6±2.0 mm）［8］，这些与我国学者的发现一致［5］。产次、剖宫产次数与下段厚度无相关；只有孕周及剖宫产史与LUS厚度相关：每增加1周，LUS厚度减少0.13 mm［7］。临产与否不影响LUS的厚度：膀胱反折以上（临产前4.7±0.5 mm vs产时4.7±0.4 mm）；膀胱反折以下（临产前5.1±0.7 mm vs产时4.3±0.2 mm）［9］。

2.2子宫壁力学特性变化

产程中子宫收缩会改变子宫壁的力学特征。获得经历分娩与无分娩史的兔子宫壁组织，进行拉伸实验，组织刚度分别为0.95 MPa与0.65 Mpa；最大伸长比分别为1.1和1.2。分娩组子宫应变＜9%、未分娩组应变＜16%时，应力应变呈良好的指数关系。说明经历分娩的子宫组织变形能力变差［9］。分娩后，部分子宫平滑肌仍保持增生肥大；因而随着产次增加，子宫壁厚度亦增加［11］；进而子宫壁刚度增加，变形能力减少。保持兔子宫试样应变不变，应力随时间逐渐减小（应力松驰）的速度与程度，分娩组均更慢、更小；反之（蠕变）亦如此。根据该实验结果，可以理解为，当胎儿大小与羊水量等影响子宫容量因素相当时，经产妇的子宫壁，能够在同等时间内产生更强的耐力或维持相当耐力的时间更久；对应于胎心监测，可能表现为宫缩平台期与退行期，经产妇维持同等子宫压力的时间更久，或同样应变程度时，宫缩压力（应力）更大。因而，除了经产妇软产道阻力减小的因素以外，子宫壁力学特征的变化，也使得经产妇的产程更短。临床实践表明，经历多次自然分娩的人子宫，并不易于发生破裂，尽管文献称子宫破裂者多为经产妇，但这些经产妇中80%以上有剖宫产术史［12］。但在病理状态下，如难产，或子宫壁强直收缩时，子宫肌的力学特征将发生明显变化。

难产时子宫下段肌层组织伸长比降低，可能与肌肉内部结构改变有关，如胶原纤维排列变化［11］。类似于其他肌性组织，子宫肌组织力学特性还包括各向异性、非线性弹性与不均一性，拉伸与压缩的不对称性［12］。剖宫产子宫切口分别位于返折腹膜上或下2 cm时，取材全厚子宫壁，反复拉伸模拟子宫收缩；发现下段肌层的刚度、YP与BP等指标无明显差异［8］，提示膀胱附着上下2 cm区域力学特征相对稳定。

3　子宫壁的力学特性改变的部分机制

子宫壁由交错排列的平滑肌细胞（SMC，约70%）、纤维细胞及胞外基质（ECM，约30%）构成，以及力学分子结构与排列方式，均会影响其力学特性［13］。

3.1子宫肌纤维与胶原纤维空间排列的影响

子宫肌纤维排列方向与分布上的差异，调节了子宫壁的力学特性。子宫肌层分内外两层，纵向走行的外肌层厚约1 mm，内肌层束状环形排列，内外肌层中间有一个0.5～1.0 mm厚的过渡带，交叉排列在血管周围，不仅可以压迫血管控制子宫出血，还能增加子宫壁抗拉强度等力学特性［14］。

因为难产而行剖宫产术中，组1切口位于返折腹膜下2 cm，组2切口位于返折腹膜上2 cm，对切口上下缘分别取材。尽管组间力学特性无明显差异；但子宫切口下缘胶原含量高于上缘，而反应胶原交联程度的吡啶酚，在切口下侧显著低于上侧［9］。这提示，胶原纤维的分布与三维排列，比胶原含量与交联程度，对于维持子宫下段完整性与组织强度，意义更大。反映胶原纤维排列结构的检测方法是测量胶原蛋白的双折射，实验发现子宫瘢痕处的胶原含量更高（39.8±0.7 units），但较非瘢痕子宫的胶原双折射低，提示瘢痕存在时，胶原通过新的排列以增强组织的抗拉强度。

3.2子宫壁ECM的影响

子宫壁ECM包括弹性成分（Ⅰ型、Ⅲ型胶原纤维和弹力纤维等）、黏性分子（硫酸糖氨多糖、蛋白聚糖等）以及具有多样生物效应的蛋白因子［12］。ECM各成分的改变，调节着子宫壁的刚度、屈服强度等力学特性。

分娩过程中，子宫下段ECM成分发生显著变化，特别是难产或有瘢痕时。Buhimschi等［1］对68例剖宫产子宫分组研究：（1）难产组，宫口开大4 cm，行子宫下段剖宫产；（2）未临产剖宫产组，足月未临产、择期剖宫产组；（3）瘢痕组，择期重复剖宫产组。胎儿娩出后取材切口上缘子宫全层，测定子宫下段ECM成分。研究发现：（1）硫酸粘多糖：未临产剖宫产组346.4±100.0 mg/g，瘢痕组514.5±137.5 mg/g，难产组为427.2±70.2 mg/g，未临产剖宫产组显著低于另两组，提示它在分娩过程中被合成，可能有助于增强组织的抗拉强度；（2）胶原交联：吡啶酚、脱氧吡啶酚是I型胶原分子之间的交联物，起着稳定胶原链的作用；实验发现吡啶酚/脱氧吡啶酚的比值，未临产组显著高于另两组；（3）组织内胶原/肌肉比值，未临产组（20.4±0.3）%，明显高于瘢痕子宫组（16.5%±0.3）%及难产组（15.3%±0.1）%。而且，未临产组胶原含量与BP之间显著相关；正常分娩组胶原交联程度与刚度、YP呈负相关，但与BP无明显相关；硫酸粘多糖与肌肉力学指标（刚度和BP）间均无明显相关。

胶原是ECM的主要成分，孕期人子宫胶原总量（测定羟脯氨酸含量）增加7～8倍［13］。以胶原为支架，将胶原与血管内皮生长因子（VEGF）的N末端结合，形成融合蛋白CBD-VEGF，注射至非孕大鼠子宫损伤模型，能促进大鼠子宫壁全层修复与力学指标的改善［15］。

3.3子宫肌收缩与子宫壁粘弹性的相互影响

子宫肌细胞非孕时长20 μm、宽20 μm；至足月时子宫肌细胞长500 μm、宽10 μm［16］；胞质内富含肌动蛋白（actin）与肌球蛋白（myosin），二者之间滑动产生收缩力。肌动蛋白异构体（α、γ-actin）主要构成收缩性肌丝。子宫环状肌妊娠前半期表达γ-actin水平低，后半期显著增加；子宫纵向肌在全孕期均高表达γ-actin，早中孕以胞质表达为主，孕晚期细胞膜附近表达为主。γ-actin表达的时空差异，提示分娩前子宫肌的收缩与子宫壁力学特性的改变，进行了大量的物质准备，如肌细胞的肥大、组织内收缩蛋白含量增加，黏着斑-肌动蛋白骨架力学感受器的形成、缝隙连接蛋白重新分布等［17］。

激素作用或机械拉伸，使细胞膜离子通道与胞外基质交联发生复杂变化，子宫肌的拉伸可以活化TREK-1钾离子通道［18］。机械拉伸活化多种钙、钾离子通道，引发钙内流以及肌浆网内钙离子释放，增加缩宫素受体、细胞因子与缝隙连接蛋白的表达［19］。钙离子活化的K+通道活性增强，有利于维持孕期子宫肌静息状态，临产前其活性下降，则能够促进子宫肌的活动［20］。

机械拉伸影响宫缩的频率与持续时间。例如，胎儿较大时，子宫的拉伸程度增加，宫缩频率增加但持续时间更短。晚孕期，子宫纵向肌层在收缩时顺应性更强，而在拉伸时不易被拉伸；纵向肌层的收缩以缩短子宫长度与排出胎儿［10］。过子宫肌纤维可通过表达拉伸活化的聚焦粘附蛋白，调节子宫肌细胞上张力感受器与压力传导器，抑制子宫收缩的强度与频率。

产时子宫壁不断拉伸，胞外胶原纤维与弹力纤维增多与空间重排，导致子宫壁的屈服与抗拉强度、应力松驰与蠕变等力学指标发生变化。理解力学特征的变化规律，将有助于产科临床对子宫壁功能的准确把握，如子宫壁变薄过程中（特别是子宫下段），还能继续承受多大、多久的宫腔压力，这方面的研究非常有限，深入研究子宫壁生理与病理状况下力学特性与调节机制，将揭开产科新的研究篇章。

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2015-12-23

广东省医学科学基金（A2011457）

郭培奋，博士，主治医师，E-mail:guopeifen@aliyun.com