雷公藤多苷治疗糖尿病肾病的疗效及安全性评价

廖志敏 王利平

四川省凉山彝族自治州第二人民医院，四川 西昌 615000



雷公藤多苷治疗糖尿病肾病的疗效及安全性评价

廖志敏 王利平

四川省凉山彝族自治州第二人民医院，四川 西昌 615000

目的：探讨雷公藤多苷治疗糖尿病肾病的疗效及安全性。方法：计算机检索Corchrane图书馆随机对照实验库(CCTR)、MEDLINE、中国生物医学数据库(CBM)，清华期刊全文数据库(CNKI)，手工检索10余种中文文献，收集符合纳入与排除标准的文献29篇，治疗组1078例，对照组1043例共2111例糖尿病肾病患者。采用Revman5.2.1软件，对纳入的文献进行Meta分析。结果：①雷公藤治疗组降低24小时蛋白优于对照组(P<0.0001)。②雷公藤治疗组白蛋白呈下降趋势(P=0.002)。③雷公藤治疗组对肾功无明显影响。④治疗不良反应高于对照组，以肝功能损害为主(P<0.0001)。⑤纳入的实验存在一定的发表偏倚及方法学质量低下。结论：雷公藤多苷治疗糖尿病肾病有一定减少蛋白尿的作用，但伴随着血浆蛋白下降，对肾功无明显影响。

雷公藤；糖尿病肾病；疗效；安全性；Meta分析

糖尿病肾病(Diabetic Nephropathy，DN)是糖尿病患者最主要的微血管病变之一[1]。其临床表现以蛋白尿、水肿、高血压及进行性肾功能损害为特点。据美国、日本及许多西欧国家的统计资料表明，DN已经升为终末期肾病(ERSD)的首要病因[1]。糖尿病肾病发病机制复杂，其最终的肾脏病理电镜检查表现为肾小球毛细血管基底膜(GBM)均质性增厚和系膜基质增多，可见触突细胞广泛融合。雷公藤为卫茅科植物雷公藤的提取物，具有广泛的抗炎抑制免疫作用，近年有研究发现其具有修复足细胞的作用。目前对于雷公藤多甙治疗糖尿病有较多研究，本研究通过对近15年雷公藤多甙治疗糖尿病肾病的临床试验进行Meta分析，评价其疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索2000年至2015年Cochrane图书馆随机对照试验库(CCTR)、MEDLINE、Pubmed、清华期刊全文数。据库(CNKI)、万方数据库；中文检索词为雷公藤、雷公藤多甙，雷公藤多甘，糖尿病肾病，英文检索词为Tripterygium，Diabeticnephropathy，Leigongteng。

1.2 资料提取及文献质量评估 自拟资料提取表，两名研究者独立筛选文献，提取数据并评价文献质量，交叉核对数据，意见有分歧时讨论解决。以Jadad评分进行文献质量评价。评价内容包括：随机方法的隐藏，盲法，意向性治疗，退出及随访。

1.3 纳入标准 ①雷公藤多苷治疗糖尿病肾病的临床随机对照研究或半随机对照研究，研究对象符合糖尿病肾病的临床诊断标准或肾活检明确提示糖尿病肾病改变标准[2-10]。②是否采用盲法不限；③语言限于中文或英文发表的文献。

1.4 统计分析方法 利用国际Cochrane提供的Revman5.2.1软件对相关数据进行分析。研究结果的异质性采用χ2和I2检验，P>0.05采用固定效应模型(fixed effects model)进行合并分析，P<0.05采用随机效应模型(random effects model)进行分析。因结果均为计量资料，故采用计算加权均数差(WMD)及其95%CI绘制Meta分析森林图。发表偏倚采用倒漏斗图描述。

2 结果

2.1 文献检索结果及质量评价 依据标准，最终纳入文献29篇[11-39]，发表时间为2006年1月至2015年9月均为中文文献。 29篇文献中，1篇[33]采取抽签法，2篇[15,36]采取随机数字表法，1篇[25]采取信封法，1篇[31]采取随机区间法，1篇[14]未提及随机法，其余仅有随机字样。所有文献均未提及随机分配隐藏及盲法。29篇文献Jadad评分在1-3分之间，均属低质量研究。

2.2 纳入实验的描述 共2111例DN患者，治疗组1078例，对照组1043例。其中813例为MenogensⅣ期患者，余未参考Menogens分期。均未提及病理分析。11个研究[12,20,22-24,30,32-33,35,37-38]以雷公藤多苷联合基础治疗对照基础治疗组，10个研究[11,17-18,21,25,27-29,34,39]以雷公藤联合ACEI/ARB对照ACEI/ARB治疗组，7[13-16,19,25,31]个研究采用雷公藤多苷联合中成药对照中成药治疗组，1[36]个研究采用雷公藤多苷对照ACEI组。18个研究[12-13,15,17,22-23,26-30,32-37,39]采用雷公藤多苷20mg Tid，6个研究[14,19-21,24,37]采用雷公藤多苷1mg/kg·d，2个研究[11,18]雷公藤剂量采用高中低(20、30、40mg/d)对照，1[39]个研究雷公藤多苷采用40mg/d, 1个研究[16]雷公藤多苷采用10mgtid, 1个研究[36]雷公藤多苷采用40mgTid。疗程4周至1年。所有实验血压、血糖均在理想范围。

2.3 雷公藤多苷对24小时蛋白尿的影响 29项实验[11-39]描述了GTW对24小时蛋白尿的影响。分析结果如图1：在降低24小时蛋白尿方面治疗组优于对照组，差异有统计学意义。[WMD=-0.85,95%CI=(-1.11,-0.59),Z=6.36(P<0.0001)]

2.4 雷公藤多苷对白蛋白的影响 16个实验[14,16-17,23-24,25-28,30-32,34,36,38]描述了雷公藤多苷对白蛋白的影响，各项实验有明显的异质性(chi2=161.74，P<0.00001)，采用随机效应模型进行合并分析，结果如图2所示，治疗组较对照组血浆蛋白下降，差异有统计学意义[WMD=2.91,95%CI=(1.05,4.76),Z=3.08(P=0.002)]。

2.5 雷公藤多苷对BUN的影响 13个实验[13,15-16,18,21,24,26,30,32-33,35,37,39]报道了雷公藤多苷治疗对BUN的影响，其中治疗组536例，对照组523例。各项实验有明显的异质性(chi2=120.18，P<0.00001)采用随机效应模型进行合并，结果如图3。如图3所示，治疗组与对照组对BUN的影响无统计学意义[WMD=0.14,95%CI=(-0.49,0.78),Z=0.44(P=0.66)]。

2.6 雷公藤多苷对Scr的影响 24[12-16,18,21-33,35-39]个研究报道了雷公藤多苷治疗对Scr的影响，其中治疗组905例，对照组866例。各项实验有无明显的异质性(chi2=413.56，P<0.000001)采用固定效应模型进行合并，结果如图4。如图4所示，治疗组Scr低于对照组[WMD=-4.35, 95%CI=(-5.14,-3.56),Z=10.78(P<0.000001)]。

2.7 不良反应 20个实验[11,13-18,24,26-31,34-39]报道了不良反应，结果如图5所示，治疗组不良反应高于对照组，差异有统计学意义[chi2=16.18，df=18, OR=3.01, 95%CI=(1.94,3.67),Z=4.90,(P<0.00001)]。不良反应以肝损害及白细胞减少为主要表现。治疗组776例，76例发生不良反应，对照组750例，22例发生不良反应43例患者出现肝损害， 14例患者出现白细胞减少，3例出现闭经，均为治疗组患者。

2.8 发表偏倚 所有纳入文献均观察了以雷公藤多苷治疗对24h蛋白尿的影响，故以此进行倒漏斗图分析，结果如图6。提示纳入文献质量不高且存在发表偏倚。

2.9 敏感性分析 仅2篇文献[30,36]描述退出患者情况，并且纳入文献质量偏低，因此无法进行敏感性分析

3 讨论

3.1 疗效及不良反应 Meta分析结果显示，雷公藤多苷可以降低蛋白尿，保护肾功能。但同时应注意，雷公藤多苷在降低24h蛋白尿的同时不能提高血浆白蛋白。是否和雷公藤多苷的肝损害有关需进一步研究。同时，本研究还提示，尽管无严重的不良或过敏反应，但雷公藤治疗组的不良反应高于对照组。其不良反应以肝损害，白细胞减少，腹胀，月经紊乱为主要表现。因此临床应用该药时需监测肝功能，血常规，必要时可能需要监测性激素水平。同时研究表明双倍剂量雷公藤多苷的疗效优于单倍剂量，仅1个实验[36]对此进行了描述。有2个实验[11,18]对了不同剂量雷公藤多苷的疗效。以上三个实验表明高剂量组雷公藤多苷疗效优于低剂量组。但尚需更多高质量研究支持。

3.2 问题与展望 本次系统评价纳入的29篇文献均提及随机，但仅5[14-15,31,33,36]篇提及具体随机方法，均未提及盲法，缺乏足够的信息判断实验是否科学合理，存在实施偏倚及测量偏倚的可能，并存在一定程度发表偏倚和方法学低下。因此，研究结论证据强度不高。综上所述，雷公藤多苷可能是糖尿病肾病有希望的治疗选择，但还需进一步开展设计合理的前瞻性，大样本，随机双盲研究。

[1]王海燕. 肾脏病学[M].3版.北京:人民卫生出版社，2008：1414,1415.

[2]刘关键，吴泰相.Meta-分析的森林图及临床意义[J].中国循证医学杂志,2004，4(3):198-200.

[3]陈志宏，颜勇，宋成军，等.糖尿病肾病发病机制研究进展[J].承德医学院学报,2010,27(2):184-186.

[4]钱荣立，项坤三，刘力生，等.中国糖尿病防治指南[M].北京：北京大学医学出版社，2004：132-134.

[5]Fornoni A,Ijza A,Tejada T,et al.Releofinflammation in diabetic neph rop-athy[J].Curr diabetes Rev,2008,4(1):10-17.

[6]高慧，马秀萍.内分泌诊断治疗学[M].北京：军事医学科学出版社，1994：84.

[7]Mognsen CE.Early diabetic renal involvement and nephropathy[M].The Diabtes Annual.Vol 3.Am-sterdam,Elsevier Scinence Publishers,1987:306.

[8]陆再英,钟南山.内科学[M].7版.北京：人民卫生出版社，2010：776.

[9]解放军肾脏病研究所学术委员会.糖尿病肾病诊断及治疗规范[J].肾脏病与透析肾移植杂志，2004,13(5):464-465.

[10]古家大佑，四方贤一.糖尿病肾病の危险因子.Diabetes and Kidney Disease[J].Time To act(日本语翻译版)，2003,1(1):17-25,33-39.

[11]蔡清亮.ACEI联合雷公藤多苷治疗糖尿病肾病蛋白尿162例疗效观察[J].中国民族民间医药，2010,4(15)：144-145.

[12]王芳，王臻，刘飞飞.雷公藤多苷片用于治疗糖尿病肾病临床观察[J].中国医药导报，2007,4(31)：50-88.

[13]张连云，和青松，郭明好，等.黄葵胶囊联合雷公藤多苷片治疗糖尿病肾病的临床疗效观察[J].现代中西医结合杂志，2010,9(12)：142-155.

[14]沈水娟，胡作祥，王时敏，等. 黄葵胶囊联合雷公藤多苷片治疗Ⅳ期糖尿病肾病的临床疗效观察[J].中国临床药理学及治疗学，2011,16(1)：85-88.

[15]张广斌，张效东.黄葵胶囊联合雷公藤多苷片治疗糖尿病肾病的临床疗效观察[J].中国药房，2014,25(36):3428-3430.

[16]杜先凤，高渝.黄葵胶囊联合小剂量雷公藤多苷片治疗糖尿病肾病蛋白尿的疗效观察[J].中国中西医结合肾病杂志，2012,12(9):822-823.

[17]崔培霞.雷公藤多甙对糖尿病肾病蛋白尿的影响[J].中国误诊学杂志，2010，10(27):6610-6611.

[18]聂春岩，陈莉明，常宝成，等. 雷公藤多甙对糖尿病肾病蛋白尿的影响[J].中国实用内科杂志，2009,29(6):517-519.

[19]许金来.雷公藤多甙联合丹红注射液治疗早期糖尿病肾病[J].河南科技大学学报，2015,33(1):27-29.

[20]陈小燕. 雷公藤多甙联合贝那普利治疗糖尿病肾病蛋白尿疗效观察[J].陕西中医，2013,34(8)1016-1017.

[21]徐白仙. 雷公藤多甙联合贝那普利治疗糖尿病肾病蛋白尿临床效果分析[J].白求恩医学杂志，2014,12(1):90-91.

[22]曹国富，刘海涛，陈冬. 雷公藤多片治疗糖尿病肾病蛋白尿的短期疗效[J].中国康复杂志，2007,22(5):354.

[23]周瑞琴，孟国政. 雷公藤多片治疗糖尿病肾病蛋白尿疗效观察[J].右江医学，2009,37(6):668-669.

[24]郑晓鹏. 雷公藤多甙治疗糖尿病肾病的疗效观察[J].临床和实验医学杂志,2009,8(7):134-135.

[25]张勇军，孙永萍，刘冬. 雷公藤多苷和厄贝沙坦治疗2型糖尿病肾病的效果观察[J].中国医药导报，2012,9(34)：73-74.

[26]崔江涛，雷公藤多苷联合当归黄芪汤治疗糖尿病肾病的临床效果[J].中国当代医药，2015,22(13)：164-166.

[27]吴胜斌，曹振东，张薇，等.雷公藤多苷联合缬沙坦治疗大量蛋白尿糖尿病肾病临床观察[J].现代中西医结合杂志，2012,21(4)：394-395.[28]贺海东，王伟，陈桢，等. 雷公藤多苷联合缬沙坦治疗慢性肾脏病1-3期糖尿病肾病疗效观察[J].时珍国医国药，2010,21(11)：3032-3033.

[29]赵润英，唐补生，施肖力，等.雷公藤多苷联合缬沙坦治疗糖尿病肾病46例临床疗效观察[J].中国中西医结合肾病杂志，2012,12(9)：812-813.

[30]李静.雷公藤多苷联合缬沙坦治疗糖尿病肾病临床观察[J].中国社区医师，2011,1(284):43.

[31]陈杰斌，吕佩佳，赖伟兰，等.肾康丸联合雷公藤多苷治疗糖尿病肾病Ⅳ期临床观察[J].中国中西医结合肾病杂志，2013，14(7)：611-613.

[32]苏惠娟，钱莹，李红帅，等.雷公藤多苷片治疗临床蛋白尿期糖尿病肾病的疗效观察[J].武汉大学学报，2013,34，(2)：296-298.

[33]喻自峰.雷公藤多苷片治疗糖尿病肾病的临床效果探讨[J].医学信息，2011,6(1)：2440-2441.

[34]谭永顺，王敏.雷公藤多苷与厄贝沙坦联合治疗糖尿病肾病大量蛋白尿临床观察[J].中国医药前沿，2010,5(17):32-33.

[35]陈秋牛，周秩权，谢安艳.雷公藤多苷治疗糖尿病肾病的临床疗效观察[J].中国中西医结合肾病杂志，2009,10(8)：717-718.

[36]葛永存，谢红浪，李世军，等.雷公藤多苷治疗糖尿病肾病的前瞻性随机对照临床试验[J].肾脏病与透析肾移植杂志，2010,9(6)：501-533.

[37]高世平. 雷公藤多苷联合缬沙坦治疗糖尿病肾的随机对照研究[J].海南医学，2012,23(14)：31-32.

[38]石咏军，刘征宇，王川,等.雷公藤多苷治疗早中期糖尿病肾病的临床研究[J].现代中西医结合杂志，2006,15(8)：987-988.

[39]曹青松.缬沙坦分散片联合雷公藤多甙对糖尿病肾病蛋白尿的疗效观察[J].中国实用医药，2010,5(30):156-157.

(编辑：穆丽华)

Systematic Review of the Therapeutic Effect and Safty of GTW on DN

LIAO Zhimin WANG Liping

The Second People’s Hospital of Liangshan Yi ,Xichang 615000,China

Objective It is to evaluate the therapeutic effect andsafty of GTW on DN.Methods Randomized controlled trials(RCTs) were indentified from CCTR,MEDLINE,CNKI,CBM.More than10 kinds of chinese journal were handsearched.29 studies(2111patients) which were fit the internalizing standardwere identified.Revman5.2.1sofeware was use for Meta-analyses. Results ①.Compared with the conventional treatementthe tripterygium showed more effects in reduceing the 24-hour urinary protein (P<0.0001).②.The treatment group compared with the control group albumin decreased.③.The treatment group had no significant effect on renal function.④Adverse reactions higher than the controlgroup, mainly to liver damag.⑤ There is a certain publication bias andlow-qualitytrials of these studies.Conclusion Tripterygium glycosides treatment of diabetic nephropathy have a rolein reducing proteinuria, but accompanied by a decrease in plasma proteins, no significant effect on renal function.

Tripterygium;Diabetic Nephropathy;Efficacy Safty;Meta-analysis

2016-08-27

廖志敏(1982-)，男，硕士研究生，主治医师，研究方向为肾脏疾病。E-mail:llzm1982@sina.com

R

A

1007-8517(2016)21-0061-05