黄芩类制剂辅助牙周基础治疗对慢性牙周炎的疗效分析*

童钰鑫 陈 悦 黄若文 吴 谦 罗 宁 石 磊 应 绚

西安交通大学口腔医学院牙周科(西安 710004)



黄芩类制剂辅助牙周基础治疗对慢性牙周炎的疗效分析*

童钰鑫△▲陈 悦△▲黄若文□吴 谦□罗 宁△▲石 磊△▲应 绚△▲

西安交通大学口腔医学院牙周科(西安 710004)

目的：通过系统评价及Meta分析，评价黄芩类制剂局部应用辅助牙周基础治疗对慢性牙周炎的临床疗效。方法：检索Pubmed、CochraneLibrary、WebofKnowledge、CNKI、CBM数据库，查找黄芩制剂辅助牙周基础治疗局部应用于慢性牙周炎的随机对照实验。资料提取和质量评价后，选取空白对照研究，对探诊深度、临床附着丧失的改变按照用药方法的不同分亚组进行Meta定量分析，对其他临床指标进行系统评价。结果：共9篇文章、652例受试者纳入本研究。结果显示：黄芩类制剂的局部辅助治疗慢性牙周炎，在降低探诊深度[MD=-1.49，95%CI(-2.15，-0.38)，P<0.00001]，改善牙龈出血及细菌学指标方面，疗效优于单纯基础治疗，未出现明显临床不适；对于附着丧失的改善，有待观察[MD=-0.32，95%CI(-1.01，0.38)，P=0.03]。结论：黄芩类制剂局部辅助慢性牙周炎的治疗，是有效的手段。

菌斑微生物是牙周炎的始动因子，牙周基础治疗是目前清除菌斑最行之有效的方法，但刮治术不易彻底消除侵入牙龈的细菌，牙周炎的控制还需改变龈下菌群的组成,以降低复发[1-2]。基础治疗后局部辅以抗菌药物可减少龈下菌斑的重新定植,相关试验表明药物治疗是有效的辅助手段，可以提高疗效[3-4]。抗生素的长期使用在清除牙周致病菌的同时破坏口腔的微生态平衡, 且易造成过敏反应；局部应用非甾体类抗炎药物会掩盖炎症自身发展变化[5-6]。相关实验表明，中成药单独或配伍使用(五味子、黄芩等)可抑制牙周致病菌，阻断内毒素对牙周膜细胞的毒性作用，具有抗炎，抗肿瘤，抗凝血等作用[7-8]。因此, 开发安全、有效的药物，特别是中药具有重要的意义[9]。

黄芩为唇形科多年生草本植物黄芩(Scutellaria baicalensis Geor gi)的干燥根,有效成份是黄酮类化合物。相关基础研究表明，黄芩苷可以从抑制牙周病原菌的增殖、阻断胶原的破坏及炎症细胞的浸润等几方面防治牙周病[10]。同时可促进成纤维细胞的增殖分化和胶原蛋白的合成与释放[7,11]。临床实验研究黄芩制剂局部应用在牙周疾病防治中的效果，但研究质量不一，缺乏可比性，结论也不尽相同。并且尚无黄芩制剂局部应用辅助牙周基础治疗的系统评价与Meta分析。本研究旨在结合科学的检索、评价方法，提高研究结果的可信性[12]，并对临床研究的设计与实施提供指导。

临床资料 纳入标准 参照《牙周病学》第四版慢性牙周炎诊断标准[4]；随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)；治疗组与对照组患者均行牙周基础治疗(龈上洁治术和龈下刮治术)，实验组辅以以黄芩为主要原料的制剂行局部治疗(包括缓释条、汤剂、黄芩漱口液等)；主要测量指标:探诊深度(probing depth, PD) 、附着丧失(attachment loss, AL)；次要测量指标: 菌斑指数(plaque index, PLI)、有效率、 副反应。

排除标准 侵袭性牙周炎；3个月内服用过抗生素和非甾体类药物；合并严重器质性疾病及并发症者；女性患者妊娠或哺乳。

研究方法 文献检索 计算机检索Pubmed、Cochrane Library、Web of Knowledge、CNKI、CBM，采用“主题词”+“自由词”的检索方法(主题词来自CBM检索结果)，并追索纳入文献的参考文献。检索时间为建库至2016年3月31日。中文检索策略：“#1 黄芩；#2黄芩苷；#3主题词：黄芩/全部树/全部副主题词； #4牙周病；#5牙周炎；#6牙周炎/全部树/全部副主题词；#7随机%#8随机对照实验/全部树/全部副主题词；#9随机对照实验(主题)/全部树/全部副主题词；#10 (#1 or #2 or #3)and (#4 or #5 or #6)and(#7 or #8 or #9)”。

英文检索策略：“#1Periodontitis[Abstract];#2"Periodontitis"[Mesh];#3"Chronic Periodontitis"[Mesh];#4"AggressivePeriodontitis"[Mesh];#5scutellariabaicalensis[Title/Abstract];#6baikalskullcap[Title/Abstract];#7skullcap[Title/Abstract];#8scutellariae[Title/Abstract];#9"Scutellariabaicalensis"[Mesh];#10"Scutellaria baicalensis extract" [Supplementary Concept];#11(#1 OR #2 OR #3 OR #4) AND (#5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10)”。

文献筛选 两名作者独立按纳入排除标准对检索到的文章进行评估。意见不统一时，讨论解决。按资料提取表提取信息，所需的资料不全时与原作者联系获取资料。

质量评价 采用Cochrane 5.3手册推荐的方法，评价条目包括：随机方法；分配方法；实施盲法；失访、退出情况；基线是否可比。将实验评为A(是)、B(不清楚)、C(否)3 级。如各评价条目均为A级，为低度偏倚；有1 个或多个条目为B，为中度偏倚；有1 个或多个条目为C，为高度偏倚。分歧由两位研究者讨论解决。

统计学方法 采用RevMan 5.3软件对PD及CAL两项指标进行Meta分析，根据用药方式的差异分为袋内置药与含漱用药亚组。各研究间的异质性通过χ2检验及I2统计量进行评估。如P>0.05，I2<50%，则采用固定效应模型进行Meta分析；如果P<0.05，I2>50%，存在统计学异质性，采用随机效应模型，讨论异质性来源。通过SAS 软件估计失安全系数，评估发表偏倚[13]。

研究结果 检索结果 初检获得122篇文献，根据题目、摘要筛检重叠、不相关文献 ，排除98个研究；阅读文献，排除动物实验、资料重复文献、不符合治疗要求(口服黄芩类制剂)、非随机研究或缺乏统计结果的研究。最终9个研究，652例慢性牙周炎患者纳入本系统评价纳入本系统评价。

表1 研究的基本特征

质量评价 纳入研究的质量:1个研究为低度偏倚[21]，1个为高度偏倚[16]，其余7个研究为中度偏倚[9,14,15,17,18,20,22]。具体评价结果描述如下：①随机方法:所纳入研究都提到了随机, 但只有3篇具体说明使用随机数表法进行分组[9,17,21]，其余均未交待具体的随机方法;②分配隐藏:所有纳入研究中1篇进行分配隐藏，并说明具体方法[21]，其余均未做到分配隐藏;③盲法:3个研究采用盲法[20-22],1个描述施盲方法[21]， 2个研究未说明具体施盲方法，其余一个研究不详;④失访、退出和ITT分析:2个研究描述无失访[20,21]，其余研究不详；⑤基线资料：所有研究均对基线情况进行比较(人口学比较，临床症状/指标)，具有可比性。

Meta分析与系统评价 选取空白对照研究进行Meta分析(仅进行牙周洁治、刮治)，对PD、CAL改变按局部用药方式的不同分亚组分析(牙周袋内置药亚组与局部含漱亚组)，分析黄芩制剂辅助治疗与单纯牙周基础治疗的疗效差异。当随访时间不统一时，选择与基线结果相比有统计学差异的最短随访时间的数据进行分析。

6个研究对实验前后PD进行测量分析(图1)。牙周袋内置药亚组4个研究数据，各研究结果间存在异质性(P<0.05，I2=93%)，采用随机效应模型合并分析，[MD=-1.43，95% CI(-2.25，-0.01)，P=0.0007]；含漱用药亚组2个研究数据,异质性检验各研究结果间存在异质性(P<0.05，I2=98%)，随机效应模型[MD=-1.61，95% CI(-3.20，-0.01)，P=0.05]，疗效有统计学差异。合并显示：存在异质性(P<0.05，I2=95%)，随机效应模型结果[MD=-1.49，95% CI(-2.15，-0.38)，P<0.00001]，在降低探诊深度方面，黄芩制剂辅助局部应用，疗效优于单纯牙周基础治疗，SAS 软件估计失安全系数(=0.1时，n=503.83)。

5个研究对实验前后CAL情况进行测量分析(图)。结果显示：(P<0.05，I2=89%)，采用随机效应模型[MD=-0.74，95% CI(-1.42，-0.07)，P=0.03]；而牙周袋内置药亚组3个研究数据，采用随机效应模型分析(P<0.05，I2=73%)，结果无明显统计学差异[MD=-0.32，95% CI(-1.01，0.38)，P=0.37]。牙周袋内置药亚组的分析结果提示在降低附着丧失方面，黄芩类制剂的疗效有待观察。

牙周袋内置药组中，在降低PD方面，碘甘油对照1个研究[18]，实验组疗效优于碘甘油，结果有统计学差异；1个研究[15]以四环素为对照，疗效相当，无明显统计学差异。对改善CAL情况进行测量分析[9,14,15,17]。1个研究以碘甘油为对照[17]，四环素对照1个研究[15]，黄芩类局部缓释剂疗效较四环素无统计学差异，但疗效优于碘甘油。3个研究对实验前后BOP情况进行分析[9,14,17]。2个研究采用空白对照[9,14]，实验组疗效优于单纯牙周基础治疗，有统计学差异；碘甘油对照1个研究[17]。黄芩局部置药疗效优于碘甘油辅助治疗的效果。3个研究对螺旋体比例进行测量比较[9,17,18]。碘甘油对照2个研究[17-18]，黄芩局部置药与碘甘油的局部应用均有抑菌效果，两组间无统计学差异。空白对照亚组1个研究[9]，黄芩类袋内置药螺旋体比例下降、球菌比例上升，较空白对照明显，且有统计学差异，优于单纯基础治疗。非牙周袋内置药组中，2个研究对实验前后PLI进行测量分析[20-21]。可认为辅助使用黄芩含漱制剂可减少基础治疗后菌斑的堆积。不良反应；2个研究记录术后不良反应的情况[16, 21]。其中1个研究报道1例患者用药时出现局部肿胀不适，5min后缓解，继续使用无不适，余患者未出现明显不适[16]，可为黄芩类制剂局部应用较为安全。

讨 论 本研究结果显示中药黄芩类制剂的局部应用可以降低探诊深度，改善牙龈出血，抑制牙周细菌；局部用药可以减少全身用药的副作用；在临床操作上方法简单；并且冲洗、含漱类药物患者可自行使用，依从性好；对于不能进行牙周基础治疗的特殊人群，可以辅助维持口腔卫生，减轻牙周炎症。黄芩主要活性成分黄芩素和黄芩苷能抑制多种革兰阳性菌、革兰阴性菌及螺旋体，致病性真菌的生长；可作为有效的自由基清除剂及抗氧化剂用于治疗与自由基及氧化应激有关的疾病，对自由基及超氧阴离子(O2 -)有较强的清除作用；并且通过抑制蛋白激酶-细胞溶质的磷脂酶A2 通道(MAPK-cPLA2) 活性、抑制环氧酶活性、抑制基因表达，从而抑制花生四烯酸的代谢及其代谢产物的生成，发挥解热、镇痛、抗炎作用。黄芩液流动性好，但易溢出牙周袋，抗冲刷力弱，药物浓度下降快，对深袋患者疗效欠佳；并且提出药物浓度为1 g/ml时，药物黏稠度与流动性能够达到结合点，发挥最大疗效。而离体实验发现黄芩苷浓度在1×10-5～1μg/ml促进人牙周膜细胞增殖, 且1×10-2～1μg/ml作用效应最大。黄芩苷浓度在1 ×10-3～1μg/ml增加人牙周膜细胞总蛋白的合成, 1×10-1g/ ml作用效应最大[7]。本研究纳入在基线前2周内行牙周基础治疗的慢性牙周炎患者，以提高临床一致性，及组间可比性。结果提示，对于慢性牙周炎患者，局部应用黄芩类制剂辅助牙周基础治疗，可有效降低PD，减少菌斑堆积、龈下菌斑的重新定植及菌斑种类，改善牙龈出血的情况，改善炎症状态。对于CAL的改变，黄芩类制剂疗效存在争议。这可能与纳所入研究随访时间不一有关，最短者仅为8d[18]。本研究在筛选文献过程中对用药时的基线情况进行了严格限制(实验组与对照组均行牙周基础治疗)，故能够纳入的RCT文章的数量较少，纳入8篇中文文献，仅1篇英文文献[21]。并且采用Cochrane 5.3手册推荐的方法进行质量评价，结果偏低；以及可能存在尚未发表灰色文献，故结果有待长期高质量的临床研究进行观察。

纳入文献的异质性分析：①样本的异质性：各研究基线时探诊深度的差异，可能会影响药物进入牙周局部的深度；不同研究中牙周基础治疗的疗效无法比较，直接影响治疗后临床疗效；②来自治疗药物的异质性：实验组药物多为各医院配置(主要成分均为中药黄芩)，剂型、剂量不同；③随机方法的异质性：随机选择、随机分配、盲法的实施，均将影响结果的内部与外部一致性；④随访时间：各研究随访开始时间、间隔时间有差异，药物局部作用时间长短不一，对临床指标有所影响，分析时选取与基线相比有统计学差异的最短时间作为统计值，影响局部用药的疗效评估及结果可信性。

中药制剂常以不同种类药物混合作用的方式存在，药物种类多、混合方式不同；并且药物剂型及局部用药方式，药物用量，均将影响药物是否能够到达龈下的理想位置，在相应位置上的停留时间，以及局部药物浓度。故在中药局部应用的临床研究中，首先应根据以往的古方研究及现代临床医学的研究成果，探索中药制剂的药物组成，及中药局部应用的最佳方式，标准化规范后，进行临床疗效研究；在中药局部应用的研究设计阶段，对牙周检查项目、随访时间进行总结分析及标准化，以减小组内异质性，增加研究结果的可信度，提高研究的研究效果，减小不同研究的异质性。应在临床研究的设计与实施中进行规范及明确，提高研究的可比性。

综上所述，黄芩类制剂结合牙周基础治疗局部应用是一种较为安全有效的药物辅助治疗手段。同时应强调基础治疗的重要性，通过菌斑控制，维持牙周治疗的效果，防止复发。但应开展更多标准化、高质量，大样本的随机对照实验来验证此结论。

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(收稿2016-07-10；修回2016-09-02)

A Systematic review of the effect of radix scutellariae agents in the initial therapy of chronic periodontitis

Department of Periodontology, Xi’an Jiaotong University(Xi’an 710004)

Tong Yuxin Chen Yue Huang Ruowen et al

Objective: To identify the effect of radix scutellariae agents in assisting initial therapy for chronic periodontitis. Methods: We searched Pubmed、Cochrane Library、Web of Knowledge、CNKI and CBM . According to the inclusion and exclusion criteria, two reviewers screened literature, extracted data and assessed the methodological quality of the included RCTs (Randomized Controlled Trials). Then meta-analyses were performed using RevMan 5.3 software on PD and CAL. Results：Finally 9 RCTs involving 652 patients that met inclusion criteria entered this review. The results showed that radix scutellariae agents assisting initial therapy have remarkable clinical effects compared with merely initial therapy in probing depth (PD) [MD=-1.49，95% CI(-2.15，-0.38)，P<0.00001] and bleeding on probing (BOP)，but further research is needed in terms of clinical attachment loss(CAL) [MD=-0.32，95% CI(-1.01，0.38)，P=0.03] . Conclusion:Radix scutellariae agents assisting initial therapy have remarkable clinical effects compared with merely initial therapy.

Periodontal diseases/ Traditional Chinese medicine therapy @ Radix scutellariae agents

*陕西省科学技术研究发展计划项目(2010k12-01)

△陕西省颅颌面精准医学研究重点实验室(西安 710004)

▲陕西省牙颌面疾病临床研究中心(西安 710004)

□西安交通大学第一附属医院(西安 710061)

牙周疾病/中医药疗法 @黄芩类制剂

R

Adoi:10.3969/j.issn.1000-7369.2016.12.023