临床病理学分析结合CEA、CA19-9与CA125检测对诊断胃癌术后腹膜转移的意义

徐巧玲，尤徐阳，吴娜静，郁春景，万卫星

（江南大学附属医院无锡市第四人民医院核医学科，江苏无锡214062）术

临床病理学分析结合CEA、CA19-9与CA125检测对诊断胃癌术后腹膜转移的意义

徐巧玲，尤徐阳，吴娜静，郁春景，万卫星

（江南大学附属医院无锡市第四人民医院核医学科，江苏无锡214062）术

目的 研究胃癌术后腹膜转移和其临床病理学特征的相关关系，进一步探讨肿瘤标志物CEA、CA19-9及CA125在胃癌术后腹膜转移诊断中的作用。方法 2010年至2016年因胃癌术后在本院复查的、相关临床资料齐全的181名患者纳入本研究，按照有无腹膜转移分为两组，比较两组患者的性别、年龄、肿瘤部位、Lauren分型、组织学分级及肿瘤分期与临床病理学特征的关系。进一步比较两组间血清CEA、CA19-9及CA125的差异，采用ROC曲线分析方法比较这三种肿瘤标志物诊断胃癌术后腹膜转移的诊断效能。结果 胃癌术后发生腹膜转移组患者原发病灶的浸润深度更深、分化程度更低、淋巴结转移数更多、肿瘤分期更晚，且Lauren分型多为弥漫型，差异有统计学意义（P＜0.05），而两组的性别、年龄及肿瘤发生部位的差异无统计学意义（P＞0.05）。胃癌术后腹膜转移组的血清CEA、CA19-9和CA125水平均高于无腹膜转移组，差异有统计学意义（P＜0.05），三者中CA125的诊断效能最高。CEA+CA19-9+CA125联合检测诊断腹膜转移的灵敏度高达91.7%，高于CA19-9+CA125联合检测及三者单独检查，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 胃癌原发病灶T分期为T3和T4期、N分期为N2和N3期、中低分化、弥漫型胃癌及Ⅲ、Ⅳ期患者术后发生腹膜转移的几率较高，术后密切随访血清CEA、CA19-9及CA125水平可早期诊断腹膜转移，采取有效的治疗方案。

胃癌； 腹膜转移； 癌胚抗原； 糖类抗原199； 糖类抗原125

胃癌约占胃恶性肿瘤的95%，其主要治疗手段是胃癌根治术，约25%的患者在术前或术中即被诊断腹膜转移，进展期胃癌即使施行了根治手术，术后也有40%～60%发生腹膜转移。因此，积极预防、早期发现、有效治疗腹膜转移成为研究热点，但腹膜转移早期缺乏特异性的临床表现，诊断较困难。肿瘤标志物检查作为一种灵敏的、无创的检查广泛应用于胃癌的诊断、随访及预后判断，但关于胃癌术后腹膜转移诊断的相关报道较少。本研究旨在研究胃癌术后腹膜转移和其临床病理学特征的相关关系，进一步探讨肿瘤标志物癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、糖类抗原19-9（cancer antigen 19-9，CA19-9）及糖类抗原125（cancer antigen，CA125）在胃癌术后腹膜转移诊断中的作用。

材料和方法

1 临床资料

2010年至2016年因胃癌术后在本院复查的患者，相关临床资料齐全（包括术后病理结果、术前或术后多次影像学随访检查资料、血清CEA、CA19-9和CA125检测）的181名患者纳入本研究，其中男性患者134例，女性患者47例，中位年龄61岁（26～83岁），其中经影像学检查随访、腹水穿刺或腹膜活检证实有腹膜转移的患者60例，余121例患者未发现腹膜转移，随访时间中值16个月（1个月至27年）。

2 分组标准

胃癌分期采用2010年AJCC/UICC分期法，按照Lauren分型分为弥漫型、肠型及混合型。

3 检测及分析方法

肿瘤标志物CEA、CA19-9和CA125的血清检测均采用化学发光法，所用仪器为日本ROCHE E170化学发光仪。正常参考值分别为：CEA 0～3.4 ng/mL、CA19-9 0～27U/mL、CA125 0～35U/mL。

4 统计学处理

采用SPSS 20.0软件进行统计分析：正态分布数据采用均数±标准差表示，非正态分布数据采用中位数（P25，P75）表示；两个或两个以上率（或构成比）的比较采用卡方检验；组间CEA、CA19-9及CA125测量值的比较采用独立样本的非参数检验（Mann-Whitney U检验）。采用MedCalc 12.3软件进行受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC曲线）分析，比较CEA、CA19-9及 CA125测量值对胃癌术后腹膜转移的诊断效能。

结 果

1 胃癌术后腹膜转移和胃癌临床病理学特征的关系

和胃癌术后未发生腹膜转移组相比，发生腹膜转移组患者原发病灶的浸润深度更深、分化程度更低、淋巴结转移数更多、肿瘤分期更晚，且Lauren分型多为弥漫型（P＜0.05，差异有统计学意义）；而两组的性别、年龄及肿瘤发生部位的差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 胃癌术后腹膜转移和胃癌临床病理学参数的关系［例（%）］

2 血清CEA、CA19-9及CA125水平在胃癌术后腹膜转移组和未转移组的差别胃癌术后腹膜转移组的血清CEA、CA19-9和 CA125水平均高于无腹膜转移组，差别有统计学意义。见表2。

表2 血清CEA、CA19-9及CA125水平在腹膜转移组和未转移组中的差别

3 血清CEA、CA19-9及CA125诊断腹膜转移的诊断效能分析

CA125诊断腹膜转移的灵敏度为73.3%，特异性为81.8%，曲线下面积为0.823，均高于CA19-9和CEA；CA125和CEA、CA125和CA19-9的诊断效能有统计学差异（P＜0.05），CEA和CA19-9的诊断效能无统计学差异（P＞0.05），CA125的诊断效能最高。见图1、表3、4。

表3 CEA、CA19-9和CA125的诊断效能比较

表4 CEA、CA19-9和CA125诊断效能两两比较

4 血清CEA、CA19-9及CA125在胃癌腹膜转移患者中有、无腹水组的差异

有腹水组血清CA125水平（中值73.8）高于无腹水组（中值16.42），差异有统计学意义（P＜0.05）；而无腹水组CEA、CA19-9水平均高于有腹水组，差异没有统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 肿瘤标志物在有、无腹水胃癌腹膜转移患者中的差异

5 血清CEA、CA19-9及CA125联合诊断腹膜转移的诊断效能比较

CA125单独诊断腹膜转移特异性最高，为85.1%，但灵敏度仅为68.3%，而CEA、CA19-9及CA125联合检测的灵敏度高达91.7%，特异性为47.1%。见表6。

表6 肿瘤标志物联合诊断的诊断效能

讨 论

胃癌腹腔种植转移发生机制有目前公认的种子-土壤学说，即胃癌细胞先脱落进入腹腔，形成种植所需要的种子，脱落细胞可能源自于浸润到浆膜外的胃癌细胞［1］。本研究结果显示肿瘤组织穿透浆膜下结缔组织及侵犯浆膜层（T3、T4期）的胃癌患者术后发生腹膜转移的几率高于T1和T2期，这一研究结果和多个研究［2-3］结果一致，为这一学说提供了临床依据。也有研究［4］发现无浆膜侵犯的患者也发生了腹膜转移，且均伴有淋巴结转移，本研究结果显示区域淋巴结转移数≥3个（N2、N3期）时腹膜转移率高于无区域淋巴结转移患者及淋巴结转移数≤2个（N0和N1期）患者，说明淋巴系统在腹膜转移的过程中也起到重要作用，癌细胞可能经淋巴途径直接浸润至或黏附于网膜淋巴结外组织及淋巴结而形成腹膜转移灶，验证了Ishida等［5］提出的脱落细胞源自于二次转移的学说，即转移到淋巴结的癌细胞穿透被膜脱入腹腔中而最终发生种植转移。说明随着肿瘤浸润深度的增加、淋巴结转移，腹腔肿瘤细胞脱落的可能性相应增加，同时淋巴结外脂肪转移的可能性明显增大，因而容易发生腹膜扩散。

Lauren分型是胃癌常见的组织学分型，研究发现肠型胃癌多见于老年男性，侵袭度低，多发生淋巴结转移，脉管侵犯［6］，弥漫型胃癌则高发于年轻女性，多发生浆膜侵犯，早期出现区域淋巴结转移和远处转移，预后较差［7-8］。弥漫型胃癌患者主要为印戒细胞癌、低分化腺癌和黏液腺癌，恶性程度很高，而肠型患者一般为乳头状腺癌、高分化管状腺癌与中分化管状腺癌，恶性程度低，预后较好［9］。有研究认为弥漫型胃癌的预后较肠型差，易出现腹膜转移［10］，该类型的胃癌多在疾病早期即出现隐匿性的腹膜转移，或者伴发腹水，使之失去手术机会。本研究结果显示弥漫型胃癌术后腹膜转移率为70%，而肠型胃癌仅为20%，这可能与弥漫型胃癌的肿瘤细胞之间缺少黏附性，易于脱落有关。

文献报道［11-13］，胃癌术后发生腹膜转移的高危因素除了T分期、N分期及Lauren分型之外，还包括患者的年龄、性别、胃癌发生的部位、手术方式、远处转移、组织学分级和肿瘤分期。本研究结果显示，在胃癌术后腹膜转移的60例中，仅有1例为高分化，其余均为中低分化，Ⅲ、Ⅳ期患者占80%，说明分化程度越低、分期越晚，肿瘤的恶性程度就越高，越容易发生转移。而两组间患者的年龄、性别、肿瘤的发生部位及有无远处转移没有差异，此结果和部分报道有一定的出入，需要在今后的研究中加大样本量进一步研究。

根据本研究结果显示，T分期为T3和T4期、N分期为N2和N3期、中低分化、弥漫型胃癌及Ⅲ、Ⅳ期胃癌患者，术后发生腹膜转移的几率较高，最终会出现顽固性癌性腹腔积液、肠道梗阻、恶病质等多种不适症状，生活质量较差，生存期明显缩短，据研究报道［14］未切除原发肿瘤的腹膜转移患者平均为3～4个月，切除原发肿瘤的为9～10个月，因此对于此类患者积极随访是非常重要的。腹水脱落细胞学检查、腹膜穿刺技术、腹腔镜检查、超声、CT、PET-CT等影像学检查的应用以及各种血清、组织标志物、基因检测提高了腹膜转移的诊断率，腹水脱落细胞学检查、腹膜穿刺及腹腔镜检查均为有创检查，部分患者体质较差不能或者不愿接受，而在病变早期，当影像学等其他检查还没出现阳性结果时，血液中肿瘤标志物可能已有不同程度的升高，因此，检测血清或腹水肿瘤标志物这一简便操作被认为是早期发现肿瘤的最有价值的方法。

大量研究证实血清CEA、CA125、CA19-9等肿瘤标志物的检测对胃肠道肿瘤的早期诊断、预后及疗效评价有重要意义。CEA是一个广谱性肿瘤标志物，凡来自内胚层的恶性肿瘤如结直肠癌、胃癌、食道癌、胰腺癌等均可引起血清CEA水平升高，可作为多种恶性肿瘤的辅助诊断，在肿瘤术后复发、转移的监测应用最为广泛。腹腔积液的CEA水平在判断胃癌有无腹膜转移中也有重要的作用，有研究［15］报道胃癌患者术中腹腔积液的CEA水平增高判断腹膜转移较腹腔灌洗液细胞测定更敏感。CA19-9是一种与消化系统肿瘤（胰腺癌、肝胆系癌、胃癌、结直肠癌）相关的肿瘤标志物，其在消化道恶性肿瘤中特异性高达93%，多个研究表明［16-17］血清CA19-9水平增高预示胃癌淋巴结转移及预后不良。CEA、CA19-9单独检测对诊断胃癌有较高的灵敏度和特异性，和其他肿瘤标志物联合检测明显提高胃癌的检出率［18-19］。CA125最早应用于上皮性卵巢癌的血清肿瘤标志物［20］，以后逐渐有应用于胃癌、结直肠

癌、胰腺癌、乳腺癌和肺癌等的报道，有研究［21］发现胃癌腹膜转移患者血清CA125水平高于无腹膜转移者，也有研究［22］指出血清CA125水平和腹膜转移程度及有无腹水有一定相关性。多个研究［22-23］指出CEA、CA19-9及CA125联合检测诊断胃癌有较高的灵敏度和特异性。

上述研究的重点是血清肿瘤标志物在胃癌的诊断中的作用，而本研究则关注这些肿瘤标志物在胃癌术后腹膜转移的诊断中的作用。本研究结果显示，胃癌术后发生腹膜转移组的血清CEA、CA19-9及CA125水平均高于无腹膜转移组，ROC曲线分析显示当CEA、CA19-9及CA125最佳截值取3.05、25.3和32.75时，灵敏度分别为71.7%、61.7%和73.3%，CA125诊断腹膜转移的灵敏度、特异性及诊断效能最高，和Nakata等［24］的研究结果一致。在胃癌术后有腹膜转移患者中，有腹水组的血清CA125水平高于无腹水组，而无腹水组CEA、CA19-9水平均高于有腹水组，但差别无统计学意义，说明胃癌术后发生腹膜转移患者血清CA125水平增高，尤其是有腹腔积液患者。血清CA125水平升高的原因目前说法不一，有学者认为［24］，腹膜尤其是炎性和粘连区域常有CA125抗原表达，腹膜转移可能是通过引起腹膜的炎性改变，进而导致血清CA125水平升高。田满福等［25］则认为，由于肿瘤的进展和侵犯，导致了正常腹膜细胞结构基膜的破坏，引起正常储存于腹膜上皮细胞中的CA125释放进入血液及体液。

肿瘤基因复杂性，没有一种肿瘤相关抗原是单一类型的［26］，单一肿瘤标志物的器官特异性有限，还不能对肿瘤做出准确地判断，血清肿瘤标志物的联合检测优于单用任何一种肿瘤标志物［27］。本研究结果显示，CA125单独检测在诊断胃癌术后腹膜转移的特异性为85.1%，但灵敏度较低为仅68.3%，在临床实际工作中单独检测一种肿瘤标志物的意义不大，CA125+CA19-9+CEA联合检测的灵敏度达91.7%，明显高于CA125+CA19-9联合检测及三个肿瘤标志物单独检测，联合检测可明显提高胃癌术后腹膜转移的检测率。肿瘤标志物联合检测可以做到相互补充、相互印证，有效地避免单项检测带来的假阳性与假阴性，从而提高诊断的灵敏性和准确性。

本研究结果显示T分期为T3和T4期、N分期为N2和N3期、中低分化、弥漫型胃癌及Ⅲ、Ⅳ期胃癌患者，术后发生腹膜转移的几率较高，血清CA125诊断腹膜转移的灵敏度、特异性及诊断效能最高，而CEA、CA19-9及CA125联合检测将有助于提高胃癌术后腹膜转移的检出率，为正确评估疾病的发展阶段、肿瘤复发、转移及预后提供参考指标。

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（潘子昂编辑）

The Analysis of Clinicopathologic Features and CEA，CA19-9 and CA125 Levels of Peritoneal Metastasis in Postoperative Gastric Cancer Patients

XU Qiao-ling，YOU Xu-yang，YU Chun-jing，WU Na-jing，WAN Wei-xing
（Department of Nuclear Medicine，The Fourth People′s Hospital of Wuxi，Affilated Hospital of Jiangnan University，Wuxi 214062，China）

Objective To investigate the correlation between peritoneal metastasis in postopera-tive gastric cancer patients and clinicopathoigic features and to explore the diagnostic value of serum CEA，CA19-9 and CA125 levels in peritioneal metastasis in postoperative gastric cancer patients.Methods A total of 181 cases of postoperative gastric cancer patients were included in this study.According to the presence of peritoneal metastasis，all patients were divided into two groups.Patient sex，age，tumor location，Lauren types，histological grade，T-stage，N-stage，M-stage and tumor stage were compared.CA19-9 and CA125 levels were compared between the two groups.The diagnostic efficiency of three methods was also compared by ROC curve analysis method.Results The characteristics of peritoneal metastasis in postoperative gastric cancer were deeper depth of invasion，lower degree of differentiation with diffused type in Lauren Classsification，greater number of lymph node metastasis，and later tumor stagewhen compared with postoperative gastric cancer without peritoneal metastasis，the differences between two groups were statistically significant（P＜0.05）.There were no differences in sex，age and tumor location between two groups（P＞0.05）.CEA，CA19-9 and CA125 levels in the group with peritoneal metastasis were significantly higher than the group without peritoneal metastasis（P＜0.05）.Diagnosis efficiency of CA125 was the best.The sensitivity of CEA，CA19-9 and CA125 combined detection was 91.7%which was higher than CA19-9 and CA125 combined detection and independent detection of the three tumor markers.Conclusion The chances of peritoneal metastasis were higher in patients with T3，T4，N2，N3，moderately and poor-differentiated，

Gastric cancer； Peritoneal metastasis； CEA； CA19-9； CA125

10.11748/bjmy.issn.1006-1703.2016.11.024

2016-08-01；

2016-08-23

徐巧玲（1980—），女，主治医师，硕士研究生。E-mail：xu_qiao_ling@126.com

万卫星。E-mail：wwxjs@126.com

diffused type-gastric cancer andⅢ-Ⅳstage.Closely following-up with CEA，CA19-9 and CA125 levels can be valuable in early diagnosis of peritoneal metastasis and can provide early treatments.