肠道微生态失调所导致的疾病

徐弘君覃树林王新明肖 林

（1 禹城市人民医院，禹城 251200；2 山东龙力生物科技股份有限公司，禹城 251200；3 山东省功能糖工程研究中心，禹城 251200）

肠道微生态失调所导致的疾病

徐弘君1覃树林2，3王新明2，3肖 林2

（1 禹城市人民医院，禹城 251200；2 山东龙力生物科技股份有限公司，禹城 251200；3 山东省功能糖工程研究中心，禹城 251200）

徐弘君，消化内科主任医师。长期致力于肠道微生态疾病诊断和治疗的研究。主持参加国家重点课题肠道微生态制剂在消化道疾病治疗中的应用研究。

E-mail:sdxuhj@sina.com

肖林，高级工程师，主要从事生物质开发及利用，功能性食品开发等。先后获得国家技术发明二等奖2项、国家科技进步二等奖1项、山东省技术发明一等奖1项、参与研究成果中获得授权专利45项。

E-mail:xiaolin@longlive.cn

肠道微生态失调会导致人体以消化系统疾病为主的许多疾病的发生。许多研究涉及两者之间的相互影响及可能的机制。文章综述了肠道微生态失调所导致的疾病及益生菌与其他微生态制剂在消化道肿瘤及其他消化病的预防和治疗中的相关问题。

早在1920年，德国学者A.Scheunert在研究肠道菌群时就提出把肠道菌群紊乱状态称为微生态失调，包括肠道菌之间的失调、肠道菌与宿主的失调、肠道菌和宿主的统一体与外环境的失调。1962年，Haenel提出一个健康的、自然发生的、可以再度组成微群落的状态遭到破坏或紊乱就是微生态失调。他指出微生物与其宿主及微生物之间微生态平衡与微生态失调是可逆的，可以相互转化1。

1 肠道微生态失调

微生态失调可能是引起疾病的原因，或是疾病导致的结果，或是原因与结果相互转化的结局。微生态失调是细菌、宿主和环境三方面生态失调所引起的疾病。微生态失调症的病原体不只是细菌，但下文主要介绍细菌性微生态失调，故称菌群失调症。健康人群的肠道菌群处于动态平衡中，当这种平衡被打破时，菌群出现紊乱，导致菌群和宿主间形成的微生态失调，微生态失调造成的不健康症状被称为肠道失调症。

引起微生态和菌群失调的原因有很多，主要分为人体内部因素（内因）和外部因素（外因）两种。内因包括人体解剖结构生理功能下降（胃酸减少、肠蠕动缓慢、胆汁分泌异常、黏液分泌量下降或成分改变和胃肠道手术等）和免疫失调，外因主要包括抗菌药物、医疗措施和外环境改变等。

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2 肠道微生态菌群失调所引起的疾病

肠道微生态失调症的病种很多，因为任何微小的变动，都会影响这个非常敏感、一直在变动并保持动态平衡的正常菌群系统的质和量，所以临床上肠道菌群失调症很常见，并可以导致下列疾病。

2.1 腹泻

腹泻是消化系统疾病中的一种常见症状，表现为排便频率大于平日、粪便稀、含水高，含有不消化物或脓血。腹泻分为急性与慢性两种，病程超过两个月者称为慢性腹泻，一般慢性腹泻与肠道微生态失调有关。

2.1.1 婴幼儿腹泻

婴幼儿腹泻是以腹泻、呕吐为主要症状的胃肠道紊乱综合征。根据病因分为感染性和非感染性两类。婴幼儿腹泻与肠道菌群失调有关，常见的病因如下。①发育因素。婴幼儿胃肠道发育不够成熟，新生儿尚未建立正常肠道菌群，对入侵的致病微生物缺乏拮抗作用。②感染因素。③消化功能因素。因饮食因素和喂养不当，气候骤变和生活规律的改变引起腹泻。婴幼儿腹泻的治疗主要是调整和限制饮食，减少胃肠道负担；控制肠道内外感染，纠正水与电解质紊乱；加强护理，防止并发症。婴幼儿腹泻时应用微生态制剂调整肠道菌群，具有一定疗效，值得推荐。

2.1.2 慢性腹泻

尽管慢性痢疾（细菌性痢疾为主）在慢性腹泻中占很大比例，但在临床中仍有相当一部分病例找不到病原菌。即使采取针对消除痢疾杆菌的措施也不能获得预期的疗效。这样的病例可能不是慢性痢疾，而是“原因不明性腹泻”。慢性腹泻的发生机制十分复杂。在诊断肠道微生态失调性腹泻时，应尽量确定引起微生态失调的原因，以便采取积极的治疗措施。根据引起菌群失调的原因，可将肠道微生态失调性腹泻分类如下。①症状性菌群失调。各种慢性病、各类消化道外科手术以及某些肠道解剖学方面的异常均能导致肠菌群的失调。②感染性菌群失调。各种肠道或非肠道的急慢性传染病均能引起肠菌群的失调。在感染消失后，有的失调可自然消失，有的则长期遗留。③药物性菌群失调。抗生素类药物最易引起肠菌群失调，抗生素主要是用于治疗感染，其次是预防性应用，不合理应用抗生素对正常菌群的影响很明显。④食物性菌群失调。由于偏食、营养缺乏、暴饮暴食及食用生冷腐败的食物均有可能引起菌群失调。⑤原因不明性菌群失调。理论上菌群失调总有诱因，但实际上并非都能找到，只能定为原因不明性菌群失调。

目前慢性腹泻的治疗应尽早去除病因。由细菌引起者，选用有效的抗菌药物、止泻药、解痉药及镇静药等对症治疗亦属必要。同时可以利用生态制剂在肠内繁殖，抑制病菌生长，纠正肠道微生态失调，从而治愈腹泻。

2.2 肠源性内毒素血症

在100余年前，Richard Pfeiffer首次报道革兰阴性杆菌的细胞壁中含有毒物质，并将其称为内毒素。内毒素是一类具有高度活性的分子，对机体具有广泛的两相（有益或有害）生物学作用。自出生起，人类就接受细菌内毒素（特别是肠道正常菌）的感染，并处于“共生”状态。内毒素在人体中可发挥免疫调节作用，从而增强机体抵抗力。但当革兰阴性杆菌感染或机体菌群失调时，大量的内毒素将释放到人体血液中，轻者发生内毒素血症，重者可发生严重的致死性内毒素休克。

肠道菌群中有大量的厌氧菌和少量革兰阴性杆菌，革兰阴性杆菌会分泌内毒素，因此，肠道具有阻止肠道菌和内毒素移位到其他组织的功能。若肠道屏障功能下降，肠道内的有害菌和内毒素会向肠外其他组织迁移，这个过程被称为内毒素移位。而有些内毒素血症患者不伴有革兰阴性菌感染，其内毒素源于肠道内毒素池的移位，称之为肠源性内毒素血症。

肝脏是清除体内内毒素的主要脏器，可以将内毒素灭活解毒。当肝脏发生病变时，肝脏对内毒素的清除功能将减退；或因自发性、手术后肝内侧支循环，内毒素绕过肝脏未经灭活解毒就涌入体循环，形成内毒素血症2。

肠道微生态平衡状态下，菌群中专性厌氧菌占主导，这些菌与肠上皮细胞紧密黏结，减少了有致病作用的肠道菌及内毒素与肠黏膜接触机会，形成屏障。但广谱抗生素的长期应用使对抗生素敏感的厌氧菌数量大幅减少，导致革兰氏阴性杆菌突破黏膜屏障而移位进入血循环。这是引起肠道内毒素血症的主要原因，也是慢性肝病病人伴肠道功能紊乱的主要原因，有报道采用微生态制剂治疗慢性肝炎伴肠道功能紊乱收到良好的效果3。

2.3 消化道肿瘤

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10 参考文献

徐弘君, 程少博, 张达荣等. 低聚木糖治疗肠道易激综合症100例临床观察. 山东医药, 2004, 44(8):48.

环境因素与人类肿瘤的发生具有重要联系，其中细菌可能起着相当大的作用，尤其是胃肠道直接与外界相通，易受细菌的影响。当外界细菌侵入胃肠道后，其毒素及代谢产物对胃肠道黏膜造成直接损伤，或通过分解、合成各种化合物引起胃肠道黏膜损伤，进而诱发肿瘤。消化道还寄居大量的正常菌群，当与机体的相对平衡状态被破坏后，条件致病菌表现出致病性，对机体产生有害作用，宿主机体的生物学屏障功能亦随之消失，产生一系列病理改变，甚或产生肿瘤。

结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，其发病的具体机制尚未阐明。越来越多的证据表明，微生物可通过影响炎症反应、DNA损伤和凋亡来参与多种肿瘤的发生，而人体消化道尤其是结肠暴露在大量的微生物中，因此研究肠道微生态在结直肠癌发病中的作用成为近些年研究的热点。例如供给氧化偶氮甲烷可导致IL-10–/–小鼠发生癌变，而无菌条件下则不会癌变，表明肠道微生态可调节结直肠癌的易感状态4。二代测序技术和宏基因组的应用推进了结直肠癌患者微生物变化的检测，近年来有大量研究利用这些技术分析了结直肠癌患者与健康对照者肠道微生态的差异，结果显示结直肠癌肠道菌群出现微生态失调5。

一些细菌已被确定为促癌细菌，目前研究最多的是梭杆菌和肠杆菌等。其中梭杆菌是一类具有侵袭性、黏附性和致炎性的革兰氏阴性厌氧菌，通常存在于牙菌斑中，与牙周病具有重要联系。宏基因组分析、转录组测序和细菌16S rRNA测序结果均显示结直肠癌患者体内梭杆菌数量明显多于健康人群，肿瘤部位的梭杆菌明显多于癌旁正常组织，肿瘤局部炎症因子的水平与梭杆菌数量呈正相关，且在结直肠癌发生的最早期数量就有了明显的变化5～7。有些外源性物质经消化道菌群代谢后所产生的DNA毒性物质可引起黏膜细胞DNA损伤，并启动癌性转化。某些肠道菌的代谢产物也具有致癌性。

而另一些肠道细菌则可以抑制肿瘤的发生，某些微生物或肠道菌的代谢产物可以通过局部或全身注入诱导炎症反应提高人体免疫力，从而增强机体抗肿瘤能力，抑制肿瘤生长。国内外学者已经注意到人和动物正常菌群的抗瘤、抑瘤活性。已经证实乳酸杆菌能够增强巨噬细胞吞噬活性，有相当的抗肿瘤功能。

微生态制剂的使用在降低肿瘤风险因素、预防结直肠癌发生方面有一定疗效，临床试验证实益生菌对肿瘤的发病具有一定保护作用。微生态制剂预防结直肠癌发生的机制可能包括改变肠道微生态、使致癌化合物失活、与病原微生物竞争抑制、提高机体免疫反应、通过调控细胞凋亡分化发挥抗增殖效应、酵解未消化食物及抑制酪氨酸激酶信号途径等。为了研究长期使用益生菌是否对结直肠癌的发病率产生影响，研究者对45 241名志愿者进行了长达12年的随访，发现大量乳酸杆菌摄入可降低发生结直肠癌的危险，说明长期使用益生菌或益生元制品可降低结直肠癌发病率8。

肠道菌群可以抗癌是因为有益菌或其代谢产物对肠道中癌细胞有抑制作用，有害菌引起的炎症对癌细胞有非特异性杀伤作用，有益菌可以刺激肠道上皮细胞，提高机体免疫水平，提高机体特异性抗癌细胞能力。研究表明双歧杆菌和乳酸杆菌抑制肿瘤发生作用最佳。总之，微生态制剂可以调整肠道菌群，对肠道肿瘤的预防和治疗均有重要的意义。

2.4 细菌过度生长综合征

肠道内正常量的细菌并不影响肠道功能，但细菌过度繁殖则会导致疾病的发生。当胃酸减少、小肠蠕动减弱引起小肠上段淤滞可使小肠细菌过度繁殖，菌群明显增加。结肠型菌群在小肠中过度增殖可引发各种代谢紊乱，包括腹泻、脂肪泻、营养吸收障碍、贫血等临床不良症状。

2.5 热带性斯普鲁病

热带性斯普鲁病是一种慢性疾病，可能与肠道细菌感染、高脂饮食、黏膜ATP酶受抑制、胃肠道激素功能异常等有关。其特征为小肠组织结构和功能异常。临床表现为慢性腹泻和多种营养物质缺乏。

2.6 炎症性肠病

炎症性肠病是临床上常见的一组疾病，由于免疫反应、感染因素在克罗恩病及慢性非特异性溃疡性结肠炎的病因和致病机制都具有重要作用，所以现在一般将它们统称为炎症性肠病。临床均表现为腹痛、脓血样大便、下坠感等消化系统症状。①克罗恩病。该病至今病因不明，多发于青壮年，病变多发生在小肠和结肠。在克罗恩病的病变肠管中，细菌特别是厌氧菌有明显增加。从结肠镜下观察克罗恩氏病病变的肠管黏膜水肿像卵石铺的道路一样。②非特异性溃疡性结肠炎。该病主要病变在乙状结肠、直肠黏膜，因此多表现为左下腹痛、腹泻、黏液样大便、血便，甚至直肠出血。肠镜下观察溃疡性结肠炎病变的肠管，黏膜假性息肉形成，上皮增生悬空连接像架桥一样。该病发病前常有肠道细菌或病毒感染病史，病程中有全身感染的症状，病变肠管内的细菌数量明显增加，病情严重时可能出现毒血症9。

2.7 肠易激综合征

肠易激综合征是临床上常见的一种肠道功能性疾病，多有精神因素为背景，其特点是在病理解剖方面不能发现器质性病变，而以肠道运动与分泌功能紊乱为主。胃肠道方面症状有便秘、腹泻、便秘和腹泻交替、结肠性腹痛等，除此之外，常伴有失眠、焦虑、精神涣散、神经过敏及头痛等其他神经官能症症状。

目前，该疾病病因还未完全明了，除精神、饮食等因素外，肠道菌群失调为其发病因素。近期研究显示，肠易激综合征存在着肠菌群失调现象，可能与肠运动过快将正常菌群排出体外有关。另外，因患者常被误诊为“慢性结肠炎”而长期口服抗菌药，也是造成菌群失调的因素之一。在肠易激综合征患者中，具有急性菌痢史者较多，但粪便反复病原检查不能证实为慢性菌痢，而被冠以“痢疾后结肠功能失调”。现在认为肠菌群失调状态持续存在也许是肠易激综合征发病的重要原因。

肠易激综合征治疗目的主要是缓解腹痛和调整排便频率。应提醒患者改变饮食结构，减少脂肪摄入量，提高纤维素摄入量，而蛋白质可以抑制结肠收缩，缓解腹痛。将调整饮食结构与服用镇静药物联合使用对缓解症状可能更为有效。此外有效的药物是钙通道阻滞剂和硝酸盐复合物，通过抑制钙离子进入细胞来影响结肠平滑肌收缩，缓解腹痛。资料表明采用双歧杆菌增殖因子低聚木糖治疗可收到较好疗效10。

2.8 医院内胃肠道感染

医院内胃肠道感染是指入院后48h发生，大便稀薄且每日超过3次，持续2天以上，以往无慢性腹泻史。随着现代医疗技术的发展及广谱抗生素的广泛应用，肠道菌群失调的机会增多。应该指出，陪护者和医务人员被粪便污染的手在传播中占有重要地位。机体抵抗力低下的新生儿、营养不良儿、有严重基础疾病或滥用广谱抗生素导致肠道菌群失调者，更易罹患感染性胃肠炎。

综上所述，肠道微生态失调已被认为是许多消化性疾病发生发展过程中一个十分重要的因素，许多研究涉及两者之间的相互影响及可能机制，并由此衍生出益生菌及其他微生态制剂在防治消化道肿瘤及其他消化病的相关问题。但细菌如何致病的确切机制有一些仍不明确，益生菌的防治效果仍需更多临床试验加以验证。进一步阐明疾病发生时肠道微生态失衡的共性及确切机制，必将为大肠肿瘤等肠道微生态失衡所致疾病的早期防治提供新思路及途径。

10.3969/j.issn.1674-0319.2016.06.008

简介