成纤维细胞生长因子的转化研究及药物研发进展

吴艳青肖 健李校堃，3

（1 温州大学生命科学研究院，温州 325035；2 温州市生物医药协同创新中心，温州 325035；3 温州医科大学药学院，温州 325035）

成纤维细胞生长因子的转化研究及药物研发进展

吴艳青1，2肖 健2，3李校堃1，2，3

（1 温州大学生命科学研究院，温州 325035；2 温州市生物医药协同创新中心，温州 325035；3 温州医科大学药学院，温州 325035）

吴艳青，讲师，研究方向为FGFs在神经系统损伤疾病中的修复作用。

E-mail:yqwu220946@yeah.net

成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factors，FGFs）是一类生物进化上高度保守的多肽，在机体内的许多组织和器官均有分布。FGFs系统由多个受体和配体组成，其中碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）和酸性成纤维生长因子（acidic fibroblast growth factor，aFGF）的研究最为活跃。FGFs通过FGF受体（FGFR）促进细胞增殖、迁移、存活和分化，参与胚胎发育、损伤组织修复、新生血管形成、干细胞增殖分化、神经再生、钙磷代谢等，在创伤修复、心血管系统疾病、神经系统疾病以及骨软骨再生等方

成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factors，FGFs）是生物体内重要的生长因子，对来源于中胚层和神经外胚层的组织细胞具有广泛的生物学作用，参与创伤修复、神经修复、代谢调控、新生血管形成和胚胎发育等过程。随着分子生物学等技术的不断进步，生物科学家们对FGFs的研究不断深入，FGFs有望成为一种新的治疗手段，为疾病的治疗提供新思路。目前，FGFs运用于烧伤创面及慢性溃疡创面治疗已有新药上市应用。文章就FGFs在创伤修复、神经修复、代谢调控和内脏缺血性损伤等领域的转化研究及其药物研发进行介绍。面均扮演重要作用，具有重要的临床应用价值和广阔的市场前景。目前已有大量关于FGFs在创伤修复、糖尿病足溃疡、心血管疾病和代谢调控等领域的转化研究。

1 FGFs概述

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FGFs是1973年Armelin 首次从小鼠脑垂体提取液中纯化分离出的能促进细胞生长的活性物质1。目前，FGFs超家族共被发现23个成员，每一个成员都包含一个保守的120个氨基酸核心区，其中包括6个同样的散布氨基酸序列3，其中心区域氨基酸序列存在高度同源性的硫酸乙2酰肝素结合域。FGFs分泌蛋白配体可分为旁分泌型和内分泌型，FGF1～FGF18、FGF20、FGF22属于旁分泌型，内分泌型包括FGF19、FGF21、FGF23。旁分泌型FGFs需要硫酸乙酰肝素作为受体激活的辅因子，而内分泌FGFs依赖Klotho协同受体激活受体45。FGFRs是一类跨膜的酪氨酸激酶受体，为单链的糖蛋白分子，包括细胞外区、跨膜区和细胞内激酶区6。已知哺乳动物有FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4等4种FGFRs。FGFs通过结合细胞表面的酪氨酸激酶FGFRs从而发挥其生物学功能。

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FGFs与相应的FGFR结合后，引发受体二聚化，活化受体酪氨酸激酶，进而激活细胞内信号通路。目前，已知FGFR激酶可以引发3条信号通路，包括MAPKK/ MAPK激酶途径、BAX/BCL-2相关蛋白途径和PDK/磷酸肌醇-依赖蛋白激酶途径1。FGFs具有很强的促细胞生长作用和广泛的生物学作用，能影响多种细胞的生长、分化及功能，如血管内皮细胞、成纤维细胞、神经元、星形胶质细胞、卵泡粒层细胞等，同时也是重要的有丝分裂促进因子，是形态发生和分化的诱导因子，在正常生理和病理过程中参与生长发育和组织损伤的修复过程。与FGFs相关的人类疾病在国内外早有报道，FGF23在常染色体显性遗传低磷性佝偻病患者中功能增加，FGF3在耳聋患者中功能降低，FGF10在LADD综合征患者中功能降低，FGF8在卡尔曼综合征患者中功能降低7。

2 FGFs在创面修复领域的转化研究及药物开发

我国每年创伤修复的治疗需求高达1亿人次以上，慢性创面的平均住院日为21天，平均治疗费用超过1.2万元，给社会和家庭造成极大的负担。作为在皮肤、毛囊和汗腺等组织修复中最为重要的调控因子之一，FGFs可以影响创伤修复的整个过程，包括早期的炎症反应、肉芽组织再生、再上皮化等。在600例大面积烧伤均为深Ⅱ度病人中，以80IU/cm2的剂量将bFGF作用于创面，发现bFGF能显著缩短创伤修复时间，提高创伤修复质量8。糖尿病溃疡作为糖尿病常见并发症之一，是一种难愈性的皮肤损伤，研究发现在动物模型或糖尿病患者身上使用各种外源性的生长因子包括FGFs，可显著促进创伤愈合10。因此，将FGFs开发为创伤修复的药物具有重要的临床意义和社会价值。

在FGFs新药开发过程中，笔者科研团队解决了长期制约FGF产业化的系列工程技术难题，率先研制出FGF系列创新药物，并广泛应用于烧、创伤和糖尿病并发症的治疗。2002年重组人碱性FGF（rh-bFGF）获得国家食品药品监督管理总局批准，用于慢性创面、新鲜创面和烧伤创面的治疗。随后bFGF被开发为凝胶剂、喷雾剂、滴眼剂等多种剂型。2006年，商品名为“艾夫吉夫”的重组人酸性FGF（rh-aFGF）1类新药在中国上市，该药物主要用于治疗深Ⅱ度烧伤创面和慢性9溃疡创面。目前，FGFs已被美国创面愈合协会（Wound Healing Society）和欧洲伤口管理协会（European Wound Management Association）推荐用于难愈性溃疡的治疗。日本整形专家 Sadanori Akita 在专著《烧伤整形外科图谱》中以单独章节介绍了bFGF抑制瘢痕的临床应用。斯坦福大学科学家Khavari在《Science》撰文中也高度评价获中国批准的FGF2新药在创面愈合过程中对肉芽组织形成、汗腺和毛囊再生具有重要的意义11。

3 FGFs在神经修复领域的转化研究及药物开发

FGFs可促进神经细胞的分化、迁移而产生神经保护作用。已有研究证实，中枢神经损伤后，bFGF可通过PI3K/Akt信号通路，参与神经再生和修复的过程，并起到关键作用12。此外，bFGF在周围神经损伤和再生过程中也扮演着重要的角色，能促进轴突近端神经残端产生分支，影响神经细胞、施旺细胞和成纤维细胞的增殖分化13。外源性bFGF对保护受损感觉神经元和轴突横断再生都有明显作用14。另外，Wu等15的研究发现aFGF能显著促进脊髓损伤后神经功能恢复并且表现出很好的临床安全性；国际著名神经科学家Fehlings教授称，aFGF为脊髓损伤的临床治疗提供了新途径。可见，FGFs在神经损伤疾病上具有广阔的临床应用前景。

目前，由于体内用药的安全性等问题还未解决，FGFs在神经损伤修复上的应用研究尚处于动物实验阶段，未进入临床实验阶段。最新的研究开始关注开发bFGF用于神经损伤的新剂型上，如开发新型纳米包载材料或新型生物亲和凝胶载体材料等。FGFs生物活性的多效性以及神经营养的广谱性，为其从基础走向临床提供了保证。可以说，FGFs运用于神经损伤修复是神经损伤治疗领域的一个新探索。

4 FGFs在代谢调控领域的转化研究及药物研发

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已有大量研究表明，FGFs参与糖代谢、脂代谢和胆汁酸代谢过程，参与调控代谢作用的FGFs家族成员包括FGF1、FGF15、FGF19、FGF21、FGF2316～18。“FGFs参与代谢调控”已入选为《Cell Metabolism》十周年十大科技新发现。目前已知，FGF1可以治疗2型糖尿病小鼠，降低血糖，且不会导致如胰岛素样的低血糖症状18。作为与绝大多数FGFs家族成员不同的成纤维生长因子，FGF21无法与肝素特异性结合且无促进细胞生长及分化作用。笔者科研团队在临床上发现FGF21在人体内的水平与糖尿病发生发展密切相关，并阐明了FGF21通过PPARγ-脂联素（ADN）途径在肝脏和肌肉中发挥其抗糖尿病的分子药理机制19～21。Goetz22将FGF21评价为治疗肥胖、2型糖尿病及相关代谢性疾病最有前途的药物之一。大量的临床试验和动物实验表明，FGF21有望成为2型糖尿病的一线治疗药物。目前，礼来公司的FGF21改构体已进入Ⅲ期临床研 究24；安进公司的FGF21同类产品也处于临床前研究阶段2325。同时，糖尿病、动脉粥样硬化及肝损伤动物模型揭示，FGFs家族蛋白能够通过FGF-PPARγ-ANP信号轴调控糖脂代谢，从而达到调控血糖、改善动脉粥样硬化及保护肝脏损伤的作用，由此可知，FGF-PPARγ-ANP信号轴可作为FGFs治疗代谢性疾病的全新靶点26。此外，研究2021发现FGF15或FGF19可与FGFR4结合激活JNK信号通路进而抑制胆汁酸的合成17。综上所述，FGFs治疗代谢性疾病的作用机制研究将为新型的代谢性疾病治疗药物研发提供重要的理论依据。

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5 FGFs在内脏缺血性损伤及抗肿瘤领域的转化研究

将生长因子用于促进缺血性内脏损伤主动修复既是创伤修复概念的扩展，也是严重创伤救治发展的新要求。特别是对于严重创伤者，受损内脏的迅速修复对于预防多脏器功能障碍综合征向多器官功能衰竭发展十分重要。FGFs参与内脏缺血性损伤修复过程。在对肠系膜上动脉夹闭造成肠道缺血再灌注损伤动物研究中，发现静脉给予小剂量FGFs不仅可以显著降低肝功能损害，改善肝脏组织结构，防止肠道细菌与毒素向肠系膜淋巴结、肝脏及血浆移位，同时可以显著改善肠黏膜结构；在肾动脉缺血模型，FGFs不仅可以显著改善肾功能，降低血浆BUN、Cr 含量，而且可以明显改善肾组织结构。对缺血性心肌，bFGF可以在梗死灶周围建立起侧支循环，实现生物搭桥。Wang等27探究了bFGF治疗心肌局部缺血/再灌注损伤的作用机制，发现bFGF通过PI3K/Akt/ERK1/2信号通路缓解内质网应激作用和线粒体损伤从而促进心肌局部缺血/再灌注损伤修复。

FGFR的异常表达或基因突变是肿瘤发生的重要诱导因素。FGFs和FGFR作为新药开发的靶点，目前FGFR抑制剂在抗肿瘤药物的转化研究也取得一定进展。针对FGFR基因突变或过度表达的多个FGFR小分子抑制剂，如多韦替尼、ki23057和azd4547等在临床前动物模型或临床中表现出一定试验效果28。

6 展 望

FGFs是具有广泛生理功能和重要临床应用价值的生长因子，受到国内外科学家的高度重视。已有大量关于FGFs对创伤、神经损伤和代谢紊乱等疾病的临床转化研究，为新型FGFs药物研发提供重要理论依据。目前FGFs药物已广泛应用于皮肤损伤、烧烫伤和糖尿病足溃疡等创伤创面的治疗。FGFs剂型除了喷雾剂、溶液剂、凝胶剂和复合贴剂等，常用的还有冻干粉末制剂。但是作为一种新的治疗手段，不仅要解决FGFs的给药形式和稳定性等核心问题，还要进一步开发FGF家族其他蛋白的新适应证，扩大FGFs的临床应用范围，实现FGFs的产业化发展。

10.3969/j.issn.1674-0319.2016.06.004