玻璃体腔注射康柏西普治疗视网膜静脉阻塞并黄斑水肿

陆慧琴，武炳慧，吴惠琴



·临床研究·

玻璃体腔注射康柏西普治疗视网膜静脉阻塞并黄斑水肿

陆慧琴，武炳慧，吴惠琴

•METHODS:Twenty-seven eyes of 27 patients with RVO received initially intravitreous injection of Conbercept combined with selective peripheral retinal or panrentinal photocoagulation. Best-corrected visual acuity (BCVA, logMAR vision) and central retina thickness (CRT) were performed before and after the injection. These indicators before treatment, after 12wk treatment of 8 patients (8 eyes) of central retinal vein occlusion (CRVO) who received no less than three times intravitreous injection treatments were analyzed. And also analyze these indicators of before treatment, after 4wk treatment of 19 patients (19 eyes) of branch retinal vein occlusion (BRVO) who received at less singal intravitreous injection treatment.

•RESULTS:The mean BCVA and CRT of 27 patients were 0.8822±0.5601, (713.8±224.8)μm and 0.5963±0.4481, (376.7±185.5)μm before treatment and at the last follow-up visit, respectively. The mean injection time was 4.75 and the mean following month was 13 of 8 patients of CRVO. Before treatment, the mean BCVA of these 8 patients (8 eyes) was 0.9802±0.6663, after received three times intravitreous injection treatment was 0.7082±0.4629 and 0.8517±0.5895 at the final follow-up. The improvement was no significant difference (P>0.05). The mean CRT at 3mo and the last follow-up were respectively (306.8±117.7)μm and (487.5±201.6)μm, which significantly (P<0.05) improved from (835.1±289.3)μm before treatment. The mean injection time of 19 patients of BRVO was 2.2 and the mean following month was 9. The mean BCVA was 0.8124±0.4529 before treatment，after received the first time intravitreous injection treatment and at the final follow-up were 0.4789±0.2792 and 0.4888±0.3163, respectively. The improvement was significantly (P<0.05). The mean CRT at 1mo and the last follow-up were (283.8±129.3) and (330.6±161.4)μm, which also significantly (P<0.05) improved from (662.7±176.6)μm before treatment. No serious complications were observed.

•CONCLUSION:Intravitreous injection with Conbercept is effective in macular edema of RVO, reducing CRT and enhancing the visual acuity. And the duration of efficacy is longer of BRVO than CRVO, single injection can maintain around about 1y.

目的：观察玻璃体腔注射康柏西普治疗视网膜静脉阻塞(RVO)并黄斑水肿患者的临床疗效。

方法：视网膜静脉阻塞并黄斑水肿患者27例27眼，其中中央静脉阻塞(CRVO)8例8眼，分支静脉阻塞(BRVO)19例19眼接受玻璃体腔注射康柏西普联合适时眼底激光光凝治疗，观察患眼治疗前、后最佳矫正视力(BCVA)和黄斑中心视网膜厚度(CRT)的转归情况。

结果：患者27例27眼治疗前平均BCVA(最小分辨角对数视力LogMAR)和CRT为0.8822±0.5601和713.8±224.8μm，末次随访时分别为0.5963±0.4481和376.7±185.5μm。其中8例CRVO患者平均注射次数为4.75次，平均随访时间为13mo，治疗前平均LogMAR视力为0.9802±0.6663，接受3次注药治疗后和末次随访时分别为0.7082±0.4629和0.8517±0.5895，治疗后视力有所提高，但差异无统计学意义(P>0.05)；平均CRT治疗前为835.1±289.3μm，3次治疗后和末次随访时分别为306.8±117.7、487.5±201.6μm，差异有统计学意义(P<0.05)。19例BRVO患者平均注射次数为2.2，随访时间为9mo，治疗前平均LogMAR视力为0.8124±0.4529，在接受1次注药治疗后及末次随访时分别为0.4789±0.2792、0.4888±0.3163，治疗后视力明显提高，差异有统计学意义(P<0.05)；平均CRT治疗前为662.7±176.6μm，1次注药治疗后及末次随访时分别为283.8±129.3、330.6±161.4μm，差异有统计学意义(P<0.05)。所有患者随访期间均未见明显严重并发症发生。

结论：玻璃体腔注射康柏西普能够减轻RVO并黄斑水肿患者视网膜水肿程度，提高患眼视力，对BRVO并黄斑水肿的患者疗效持续时间相对较长，单次注射疗效最长可维持1a。

视网膜静脉阻塞；玻璃体腔注射；康柏西普

引用：陆慧琴，武炳慧，吴惠琴.玻璃体腔注射康柏西普治疗视网膜静脉阻塞并黄斑水肿.国际眼科杂志2016;16(12):2264-2267

0引言

视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion，RVO)合并黄斑水肿(macular edema，ME)是导致RVO患者视力下降的首要原因，常导致视力不可逆性的损害。目前，治疗RVO的基础是严格控制血压等全身状况，主要治疗方法包括视网膜激光光凝、玻璃体腔注射曲安奈德以及抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)药物、玻璃体切除手术等。同糖尿病黄斑水肿和年龄相关性黄斑病变等疾病一样，VEGF作为一种重要的内源性介导因子在发病中起了重要作用，因此抗VEGF药物能够直接针对其病理发病机制，从而达到减轻水肿的治疗目的。近年来，随着各种抗VEGF药物的逐渐问世，为多种眼底疾病患者的治疗带来了新希望，其中包括RVO并黄斑水肿患者。目前具有我国自主知识产权的新型抗新生血管药物康柏西普随着其临床的广泛应用，其治疗效果也得到了高度肯定。本文回顾分析了玻璃体腔注射康柏西普治疗RVO的有效性和安全性。

1对象和方法

1.1对象 收集2014-10/2015-08在西安市第一医院眼科经光学相干断层扫描(optical coherenc tomography, OCT)和眼底荧光素血管造影(fluorescein fundus angiography，FFA)等检查确诊为RVO合并ME、且自愿接受玻璃体腔注射康柏西普联合适时局部或全视网膜激光光凝治疗(玻璃体腔注药术1wk后择期进行)为初始治疗的患者。入选标准为：(1)自觉视力下降，且最佳矫正视力(best corrected visual acuity, BCVA)≤0.6；(2)确诊是由RVO合并ME所致的视网膜增厚；(3)OCT示黄斑中心视网膜厚度(central retina thickness, CRT)≥300μm；(4)治疗前3mo内无RVO并ME治疗史。排除标准包括：(1)非视网膜静脉阻塞的其他病因所致的黄斑水肿；(2)有可能影响黄斑水肿或视力变化的其他眼部情况和存在眼部感染的证据；(3)此前曾接受包括玻璃体注射曲安奈德或抗新生血管药物、激光光凝术和玻璃体切除术等在内的其他治疗。共入选27例27眼患者的资料并进行回顾性分析，其中8例视网膜中央静脉阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)患者包括男6例6眼，女2例2眼，平均年龄58±12岁；19例视网膜分支静脉阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)患者中男7例7眼，女12例12眼，平均年龄54±11岁。所有患者均被详细告知所使用的注射药物为标示外用药、玻璃体腔注射的治疗方法所存在的风险以及治疗过程中进行必要的附加治疗的可能性，患者充分理解并自愿签署知情同意书。

1.2方法 所有患眼均接受玻璃体腔注射康柏西普(0.5mg/0.05mL)(手术过程在无菌层流手术室按玻璃体腔注药手术的标准操作流程进行)，治疗前、后均进行详细的眼科检查，包括BCVA、非接触眼压计测量眼压、裂隙灯、裂隙灯显微镜下+90D前置镜下眼底检查、眼底彩色照相、FFA和OCT。首次玻璃体腔注药术后1wk，根据FFA 结果，对于视网膜存在无灌注区者，联合周边选择性视网膜激光光凝或全视网膜激光光凝治疗。该操作由同一位有眼底激光光凝治疗经验的医生执行。患者每月随访，如出现视力下降>1行且黄斑水肿增加>100μm，则进行再次抗VEGF治疗。

1.2.1 BCVA检查 在光线明亮情况下5m处使用E视力表和标准的验光检查步骤获得患眼治疗前后的BCVA，记录并转换为LogMAR视力用于统计分析。

1.2.2眼底彩色照相检查 充分散瞳后，用海德堡(德国)眼底彩色照相机进行眼底照相。

1.2.3 FFA检查 充分了解患者的全身情况并行荧光素皮肤过敏试验检查等，排除所有造影检查禁忌后进行。按常规注射方法将200g/L荧光素钠 3mL于4～5s经肘静脉注射完毕，应用海德堡眼底荧光血管造影机详细拍摄不同时间段的眼底像，以记录眼底的变化情况。

1.2.4 OCT检查 充分散瞳后，应用海德堡OCT以黄斑中心凹为中心行黄斑快速扫描检查，选取并存储3次结果满意的扫描图像备用，并同时应用OCT软件进行从中心凹处视网膜内表面至视网膜色素上皮之间距离的测量即CRT，记录并分析所得结果。

2结果

2.1末次随访情况 患者27例27眼治疗前平均LogMAR视力和CRT为0.8822±0.5601和713.8±224.8μm，末次随访时分别为0.5963±0.4481和376.7±185.5μm。

2.2 CRVO患者治疗前后的情况 CRVO患者8例8眼平均注射次数为4.75次，平均随访时间为13mo，治疗前平均LogMAR视力为0.9802±0.6663，接受3次注药治疗后和末次随访时分别为0.7082±0.4629、0.8517±0.5895，治疗后视力有所提高，但差异无统计学意义(F=3.467，P>0.05)；平均CRT治疗前为835.1±289.3μm，3次治疗后和末次随访时分别为306.8±117.7、487.5±201.6μm，治疗后厚度明显变薄，差异有统计学意义(F=12.522，P<0.05)。其中1例患者CRVO治疗前后的视力及CRT的变化情况见图1。

2.3 BRVO患者治疗前后的情况 BRVO患者19例19眼平均注射次数为2.2次，平均随访时间为9mo，治疗前平均LogMAR视力为0.8124±0.4529，在接受1次注药治疗后及末次随访时分别为0.4789±0.2792、0.4888±0.3163，治疗后视力明显提高，差异有统计学意义(F=5.075，P<0.05)；平均CRT治疗前为662.7±176.6μm，1次治疗后及末次随访时分别为283.8±129.3、330.6±161.4μm，治疗后厚度明显变薄，差异有统计学意义(F=34.894，P<0.05)。其中1例BRVO患者治疗前后的视力及CRT的变化情况见图2。

图1 患者男，66岁，CRVO病程2mo，接受7次玻璃体腔注射康柏西普，第4次注药后视力改善达最高峰，从基线的0.2提高至0.5，随后黄斑水肿复发，虽然继续接受治疗，黄斑水肿有所减轻，但黄斑前膜逐渐形成，视力无明显改善 A：注射前；B：第一次注射1mo后复查；C：第2次注射1mo后复查；D：第3次注射1mo后复查；E：第6次注射1mo后复查；F：第7次注射2mo后复查。

图2 患者女，55岁，BRVO病程2mo，仅接受1次玻璃体腔注射康柏西普，随访1a视力从0.5提高并持续稳定在0.8 A：注射前；B：注射1mo后复查；C：注射2mo后复查；D：注射6mo后复查；E：注射9mo后复查；F：注射12mo后复查。

2.4并发症 有明显结膜下出血1例1眼，未用药物治疗，且于注药后10d内自行消退；注药前及注药后24h测量眼压均在正常值范围内，未见显著升高者；所有患眼无视网膜脱离及眼内炎等严重并发症发生。

3讨论

视网膜静脉阻塞已成为继糖尿病视网膜病变后的第二大威胁患者视力的视网膜血管性疾病[1]，常因导致黄斑水肿、视网膜出血或缺血而引起视力丧失。其发病机制主要为：(1)血管壁的改变：由于高血压或动脉硬化等疾病导致动脉管壁中层肥厚，压迫同一血管鞘内的静脉血管，使其管径变窄，血流经过时可能引起涡流，损伤血管内皮细胞，从而导致血栓发生；(2)血流动力学改变：血管壁损伤或药物等引起血小板表面电荷改变使红细胞、血小板和其他血浆成分聚集，引起局部血栓形成和静脉阻塞；(3)血液流变学改变：视网膜动脉血流速度及流量的降低使动脉灌注压降低，引起静脉阻塞。

目前，对视网膜静脉阻塞的治疗方法主要包括黄斑格栅样激光光凝及玻璃体腔注药术。尽管黄斑格栅样激光光凝治疗对缺血型视网膜静脉阻塞合并黄斑水肿患者有一定疗效，但是并不能明确提高患者的视力[2]，且部分患者在治疗后可能出现黄斑水肿加重或旁中心暗点等表现，因此激光治疗并不能给RVO合并ME患者带来满意的治疗效果。玻璃体腔注射曲安奈德为治疗RVO的有效方法之一，但是其疗效的局限性、水肿易复发、易引起眼内压升高、诱发或加重白内障及眼内炎等并发症的不足也被广泛认识。

近年来，学者们对RVO的发病机制进行了大量的研究，已有研究证实CRVO患者玻璃体腔内有高浓度的VEGF和可溶性VEGF受体-2，而只有VEGF的浓度与其ME的严重程度相关。另外，在BRVO的发病机制中，薄壁血管的静脉压升高导致了管壁的破坏，血液的持续外漏引起缺血和后续VEGF因子的上调，这些因素又促进了血浆的渗出和黄斑水肿的形成[3]，而且VEGF也可能参与了引起某些患者进行性视网膜缺血的反馈环中[4]。研究也已发现BRVO患者的发病受VEGF和可溶性VEGF受体-2的影响，且二者结合的复合物与BRVO患者ME的严重程度明显相关[5]。RVO患者视网膜结构和功能的变化，包括视网膜毛细血管血流降低，从而引起缺氧，继而导致VEGF因子的上调，VEGF再破坏血-视网膜屏障，促进血管内皮生长，使血管通透性增加[6]。这些研究均表明VEGF表达上调，可引起视网膜水肿、缺血和ME的发生，使RVO患者眼内循环系统异常[7-8]；ME的严重程度与患者玻璃体内VEGF的表达水平呈正相关[9]。因此，抗VEGF药物成为RVO合并ME患者的临床治疗热点。

抗VEGF药物已于10a前被批准用于眼内注射，最初用于新生血管性黄斑病变的治疗[10]。2010年，雷珠单抗注射液在美国被批准用于RVO合并ME患者的治疗，随后2011年在欧洲也获得其用于治疗BRVO和CRVO引起的黄斑水肿患者的批准，随之开启了抗新生血管药物治疗RVO合并ME的新时代[11]。目前的抗新生血管药物主要分为单抗类和融合蛋白类，单抗类药物以雷珠单抗为代表，国外上市的融合蛋白类药物为阿柏西普(Aflibercept)，该药物在国内未上市，我国使用的融合蛋白类药物康柏西普是利用中国仓鼠卵巢(CHO)细胞表达系统生产的重组融合蛋白(由人血管内皮生长因子VEGF受体1中的免疫蛋白样区域2和VEGF受体2中的免疫蛋白样区域3和4，与人免疫球蛋白Fc片段经过融合而成)，是新一代抗VEGF融合蛋白，是中国首个获得世界卫生组织国际通用名的拥有自主知识产权的生物I类新药。它可阻断多个VEGF家族成员与内源性VEGF受体的结合，比单作用靶点的单抗类抗VEGF药物和内源性VEGF受体对VEGF-A的亲和力更强。目前，国外已有多项研究[12-13]证实了玻璃体腔注射Aflibercept治疗由RVO引起的黄斑水肿的有效性。一项大规模的临床试验VIBRANT[14](随机、双盲、多中心的3期临床试验)52wk的研究结果显示，对BRVO合并ME患者进行 6次(1次/mo)玻璃体腔注射Aflibercept治疗后，能够持续控制黄斑水肿和改善视力。Stephane等[15]通过Meta分析比较目前被认可的治疗BRVO合并黄斑水肿的主要方法之间的有效性和安全性，统计分析了8项RCTs中的1 743例患者，其中视力提高大于15个字母数的最有效的治疗方法是Aflibercept组占39%，Ranibizumab每月一次治疗组占35%(这两组之间的差别无统计学意义)，Ranibizumab联合激光组占24%。

本研究对RVO患者进行玻璃体腔注射康柏西普并联合必要的激光治疗。19例BRVO患者平均注射次数为2.2，最多注射次数为4次；平均随访时间为9mo，最多为19mo；在接受1次注药治疗后及末次随访时视力明显提高，CRT明显变薄，差异均有统计学意义(P<0.05)，表明该治疗方法对BRVO患者疗效可靠，这与国内研究结果一致[16-19]。8例CRVO患者平均接受注射次数为4.75次，最多达9次注药；平均随访时间为13mo，最长随访时间为16mo，资料显示在3次治疗后及末次随访时患眼均出现不同程度的视力提高和CRT的降低，且连续3次注射后BCVA和CRT改善程度最大，表明玻璃体腔注射康柏西普对CRVO具有一定的疗效。但与治疗前相比，接受3次注药治疗后和末次随访时视力提高无统计学意义(P>0.05)；平均CRT治疗后明显变薄，差异有统计学意义(P<0.05)，这可能与CRVO患者病情重、治疗前的视力较差、血压控制不稳定、以及吸烟或喝酒等多种因素有关。对于这类较重的持续性RVO患者需要采取连续多次的注药后，才能够控制病情，延缓视力的进一步下降。

从末次随访的情况看，27例27眼患者的黄斑水肿情况与治疗前相比，平均CRT下降，BCVA提高，患者经重复注射(联合激光)治疗后，目前病情处于稳定状态。其中1例BRVO患者仅接受1次玻璃体腔注射康柏西普后，视力从0.5提高到0.8，且随访12mo后视力仍保持稳定。考虑其与BRVO患者病变范围小，就医早，诊断明确，治疗及时和全身状况稳定等多种因素有关。本组病例随访期间，除1例出现结膜下明显出血外，未发生视网膜脱离和眼内炎等严重并发症，且该患者的结膜下出血未使用药物治疗而于10d内自行消退，表明眼内应用康柏西普是安全的，与相关文献报道结果一致[19-20]。

虽然本组资料表明玻璃体腔注射康柏西普治疗RVO可以显著提高视力，减轻黄斑水肿，但样本量尚小，观察时间尚短，就康柏西普的长期有效性和安全性，仍需多中心的随机对照临床试验来评价。

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Intravitreous injection with Conbercept for macular edema following retinal vein occlusion

Hui-Qin Lu, Bing-Hui Wu, Hui-Qin Wu

Department of Ophthalmology, the First Hospital of Xi’an, Xi’an 710000, Shaanxi Province, China

Hui-Qin Lu. Department of Ophthalmology, the First Hospital of Xi’an, Xi’an 710000, Shaanxi Province, China. 189159@sina.com

•AIM:To investigate the clinical therapeutic effects of intravitreous injection of Conbercept for macular edema secondary to retinal vein occlusion (RVO).

retinal vein occlusion; intravitreous injection; Conbercept

(710000)中国陕西省西安市第一医院眼科

陆慧琴，女，毕业于西安交通大学医学院，眼科硕士，副主任医师，眼科门诊部主任，研究方向：眼底病。

陆慧琴.189159@sina.com

2016-08-15

2016-11-08

:Lu HQ, Wu BH, Wu HQ. Intravitreous injection with Conbercept for macular edema following retinal vein occlusion.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(12):2264-2267

10.3980/j.issn.1672-5123.2016.12.24

Received：2016-08-15 Accepted：2016-11-08