伊立替康或依托泊苷联合顺铂一线治疗广泛期小细胞肺癌的疗效比较

柏峰 方献英 宋波 张宇

小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）占肺癌的10%～15%，60%～70%的SCLC患者在确诊时已处于广泛期［1］。SCLC恶性程度高，生物学行为复杂，易复发转移，常伴有类癌综合征，但对化疗敏感，因此化疗仍是治疗SCLC的主要手段。上世纪80年代前，CAV方案是SCLC的标准一线化疗方案，基于依托泊苷在SCLC中的有效率较高，且和铂类药物有协同作用，经过多个EP方案和CAV方案治疗的临床试验，结果证实EP方案有生存优势，且对心脏神经毒性较轻，奠定了EP方案治疗SCLC的一线地位。尽管之后的10余年间相继出现多个关于SCLC的新药研究，但均未撼动EP方案的一线治疗地位。2002年JCOG的一项Ⅲ期临床研究结果显示，伊立替康联合顺铂的IP方案治疗广泛期小细胞肺癌（extensive-disease SCLC，ED-SCLC）的疗效优于EP方案，可显著延长患者生存期，而重度骨髓抑制发生率低于EP方案［2］。但随后多个临床试验均未证实IP方案优于EP方案，研究者认为可能与药物基因组学的差异有关。本研究选取2010年7月至2014年7月我科收治的50例ED-SCLC患者，观察伊立替康联合顺铂（irinotecan plus cisplatin，IP）与依托泊苷联合顺铂（etoposide plus cisplatin，EP）两种方案治疗的临床疗效和毒副反应。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：⑴本研究50例均经病理/细胞学检查证实为ED-SCLC患者；⑵年龄≥18岁，无性别限制；⑶Karnofsky评分≥60分或ECOG评分为0～2分；⑷治疗前4周内未接受过其他抗肿瘤治疗；⑸治疗前无化疗禁忌证，肝肾功能、心电图检查无明显异常；⑹具有可测量的病灶。ED-SCLC定义为肿瘤超出局限期范围、局限于一侧胸腔（包括引流区淋巴结，如同侧肺门、纵隔或锁骨上淋巴结）且能纳入1个放射治疗野。以性别、年龄为分层因素，应用随机数字表法将50例患者随机分为IP组和EP组。其中IP组25例，男21例，女4例，中位年龄59岁（65岁及以上3例）;肝转移4例，骨转移 9例，无症状脑转移2例.EP组25例，男20例，女5例，中位年龄60岁（65岁及以上4例）;肝转移5例，骨转移8例，无症状脑转移1例。两组患者临床资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属知情同意。

1.2 化疗方案

IP方案应用顺铂（DDP）30 mg/m2静脉滴注，d1～d3；伊立替康（CPT-11）150 mg/m2静脉滴注，d1；EP方案应用DDP 30 mg/m2静脉滴注，d1～d3；依托泊苷（Vp-16）60 mg/m2静脉滴注，d1～d5。两种方案均以21 d为1个周期，连续化疗4个周期。

1.3 疗效评价和毒性评估

每2个周期化疗后根据WHO实体肿瘤疗效评价标准RECIST 1.0版进行疗效评价，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），有效率（RR）为CR+PR。根据美国国立癌症研究所毒性评价分级3.0版，每2个周期化疗后进行毒副反应评估。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件对数据进行处理和分析。计数资料的比较采用χ2检验或Fisher确切概率法，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效评价

50例患者均至少完成2个周期化疗，均可进行疗效评价。两组患者共完成241个周期化疗，其中IP组患者完成132个周期化疗，平均5.28个周期；EP组患者完成109个周期化疗，平均4.36个周期。治疗后IP组患者获CR 3例，PR 15例，SD 2例，PD 5例，RR为72.0%；EP组患者获CR 3例，PR 13例，SD 2例，PD 7例，RR为64.0%。两组患者有效率比较差异无统计学意义（P=0.544）。

全组65岁及以上患者7例，其中IP组3例，EP组4例，治疗后CR 1例，PR 4例，SD、PD各 1例，RR为71.4%；65岁以下患者43例，其中IP组22例，EP组21例，治疗后CR 5例，PR 24例，SD 3例，PD 11例，RR为67.4%。两组患者有效率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 毒副反应

50例患者均可进行毒副反应评价。两种方案主要毒副反应均为血液学毒性和消化道反应。两组白细胞减少、血小板减少、贫血、恶心呕吐的发生率比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。IP方案引起的腹泻（44%）明显高于EP方案（4%），差异有统计学意义（P=0.002）。所有患者经粒细胞集落刺激因子或白细胞介素11等治疗后，白细胞、血小板均恢复正常，无继发性感染发生。经予昂丹司琼、甲氧氯普胺和地塞米松等对症治疗后均可耐受化疗。经予洛哌丁胺、蒙脱石散和醋酸奥曲肽等治疗后，腹泻可控制。见表1。

表1 两组患者毒副反应的比较（n）

3 讨论

自上世纪80年代后期EP方案成为治疗ED-SCLC的标准方案以来，陆续出现许多治疗SCLC新药的临床研究，包括紫杉醇、吉西他滨等，但均未证明优于经典的EP方案，直至2002年JCOG的一项Ⅲ期临床随机研究（JCOG9511）结果显示，伊立替康联合顺铂方案治疗ED-SCLC的疗效优于EP方案，可显著延长患者生存期，而重度骨髓抑制的发生率低于EP方案［2］。尔后多个临床研究结果显示IP方案与EP方案相比患者并无明显生存优势［3～5］。而 Hermes等［6］的临床研究表明IP方案与EP方案相比可延长患者总生存期。2010年Zatloukal等［7］多中心大样本随机对照临床研究结果显示，IP方案较EP方案并无明显生存优势，但也不劣于EP方案。2012年Shao等［8］发表的荟萃分析报告显示，IP方案和EP方案相比较，客观缓解率和无进展生存时间无明显差别，但IP方案的总生存时间优于EP方案，血液毒性（包括中性粒细胞和血小板减少）低于EP方案，而消化道反应（包括恶心呕吐、腹泻）高于EP方案。2015年Shi等［9］的多中心Ⅱ期临床试验报告显示，IP方案与EP方案相比，其OS和PFS差异无统计学意义，但疾病控制率高于EP方案（P=0.043）。

本研究结果显示，IP方案和EP方案一线治疗ED-SCLC的有效率分别为72.0%和64.0%，IP方案高于EP方案，但差异无统计学意义，与国内多个临床试验［10～13］的近期有效率相似，亦与国外多个临床试验研究［2～5，7］结果一致，但有效率、血液学毒性和消化道反应均高于国外报道，分析可能与药物基因组学及人种差异有关。本研究还发现65岁及以上与65岁以下患者的疗效差异无统计学意义，提示65岁及以上者仍可化疗，但由于本组高龄病例较少，仍需进一步研究。日本Yuki等［14］的Ⅲ期临床研究纳入11例70岁以上SCLC患者，中位年龄77岁，结果也证实高龄患者化疗的可行性。总之，伊立替康联合顺铂或依托泊苷联合顺铂一线治疗广泛期小细胞肺癌的临床疗效近似，患者均可耐受，值得推广应用。

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