硫酸氨基葡萄糖联合非甾体抗炎药在轻中度膝骨关节炎中的作用

卢宏伟　罗飞　侯天勇　周强　何清义

第三军医大学附属西南医院全军矫形外科中心,重庆400038

硫酸氨基葡萄糖联合非甾体抗炎药在轻中度膝骨关节炎中的作用

卢宏伟罗飞侯天勇周强何清义▲

第三军医大学附属西南医院全军矫形外科中心,重庆400038

目的研究硫酸氨基葡萄糖联合非甾体抗炎药（NSAIDs)治疗轻中度膝骨关节炎的效果。方法选取2013年4月～2014年4月在第三军医大学附属西南医院诊治的128例轻中度膝骨关节炎患者作为研究对象,将其随机分为A组和B组,各64例。A组采用硫酸氨基葡萄糖联合外用NSAIDs治疗,B组单独外用NSAIDs治疗。分别采用麦克马斯特大学西安大略关节炎指数（WOMAC)、视觉模拟评分（VAS)以及总改善率作为疗效评估指标,进而比较两组治疗方案的效果。结果纳入的128例患者中,10例失去随访,1例局部出现皮疹,其余完成12周治疗,最终A组59例,B组58例。治疗8、12周后,A组和B组WOMAC评分均显著低于治疗前,差异均有统计学意义（P＜0.05)。治疗8、12周后A组WOMAC疼痛、关节功能评分、总分及VAS评分均明显低于B组,差异均有高度统计学意义（P＜0.01)。停药后2周A组WOMAC、VAS评分明显低于B组,差异均有高度统计学意义（P＜0.01)。停药后2周A组总改善率（86.2%)显著高于B组（33.9%),差异有统计学意义（P＜0.05)。结论硫酸氨基葡萄糖联合外用NSAIDs治疗轻中度膝骨关节炎效果良好,是较好的治疗选择。

硫酸氨基葡萄糖;非甾体抗炎药;膝骨关节炎

骨关节炎是一种随年龄增长而发病率明显增加的退行性关节疾病。国内外调查显示,骨关节炎的总患病率约为15%,40岁人群的患病率为10%～17%, 60岁以上则达50%,而在75岁以上人群中,80%患有骨关节炎[1-2]。该病主要累及膝、髋、手指、腰椎、颈椎等部位,在我国临床上以膝骨关节炎最为常见,患者主要表现为膝关节疼痛、肿胀、活动受限。其发病机制尚不明确,可能与年龄、肥胖、炎症、创伤及遗传因素有关[3]。目前研究认为关节软骨基质合成与分解代谢失衡是其根本原因。在药物治疗上,缓解症状非甾体抗炎药（NSAIDs)联合缓解病情类药物硫酸氨基葡萄糖是一种较好的治疗方案。因该病病程长,用药时间久,用药过程中容易带来药物不良反应,尤其是NSAIDs的不良反应受到越来越多的重视。外用NSAIDs,全身不良反应少,而硫酸氨基葡萄糖可以减少消炎镇痛药物的依赖,延缓疾病的进程[4]。本研究探讨硫酸氨基葡萄糖联合外用NSAIDs在轻中度膝骨关节炎中的治疗效果。

1　资料与方法

1.1一般资料

选取2013年4月～2014年4月在第三军医大学附属西南医院诊治的128例轻中度膝骨关节炎患者,其中男42例,女86例。诊断参照《骨关节炎诊断及治疗指南》[4]:①近1个月内反复膝关节疼痛；②X线片（站立或负重位)示关节间隙变窄、软骨下骨硬化和/或囊性变、关节缘骨赘形成；③关节液（至少2次)清亮、黏稠,白细胞计数（WBC)＜2000个/mL；④中老年患者（≥40岁)；⑤晨僵≤30 min；⑥活动时有骨摩擦音（感)。符合①+②条或①+③+⑤+⑥条或①+④+⑤+⑥条,诊断为膝骨关节炎。纳入患者符合上述标准诊断,且尚未达到重度骨关节炎标准。排除标准:①类风湿性关节炎、感染性关节炎、痛风性关节炎等其他关节疾患。②严重心、肝、肾等器官疾患及有活动性胃肠病变、血液系统、内分泌系统疾病。③药物过敏史或过敏体质及近期服用过NSAIDs或者氨基葡萄糖类药物的患者。按上述标准收集患者128例,将其随机分为A组和B组,各64例。A组男24例,女40例；平均年龄（56±10)岁；平均病程（45.1±6.5)个月。B组男26例,女38例；平均年龄（56±9)岁；平均病程（44.5± 7.1)个月。两组患者性别、年龄、病程等方面比较差异无统计学意义（P＞0.05),具有可比性。

1.2方法

A组:硫酸氨基葡萄糖胶囊（商品名:伊索佳,浙江海正药业股份有限公司,生产批号14031701)250 mg/次, 3次/d；外用双氯芬酸二乙胺乳胶剂（商品名:扶他林,北京诺华制药有限公司,生产批号N04026A),每天涂抹4次。B组:外用双氯芬酸二乙胺乳胶剂,每天涂抹4次。所有药物用12周。外用药物用法:患者采取外侧、内侧、前面、近端等顺序外用给药,轻轻揉搓,增加药物的渗透,且给药范围大于膝关节远端10 mm,给药10 min内避免穿衣,1 h内避免运动或洗澡（门诊反复交待药物用法,标准化用药方法)；观察过程中避免使用其他治疗骨关节炎药物。

1.3观察指标及疗效评价标准

治疗前和治疗后4、8、12周及停药后2周采用麦克马斯特大学西安大略关节炎指数（WOMAC)评分和视觉模拟评分（VAS)分别对A、B两组患者进行评估。WOMAC由三部分组成,共有24个问题,5个与疼痛相关,2个评价关节僵硬程度,17个评价关节的功能。VAS评分是指在纸上面划一条10 cm的横线,横线的一端为0,表示无痛；另一端为10,表示剧痛；中间部分表示不同程度的疼痛。另外还要评价治疗的总改善率,总改善率=改善病例数/总病例数×100%。

1.4统计学方法

应用SPSS 17.0统计软件,计量资料采用均数±标准差s)表示,组间比较采用t检验；计数资料比较用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1随访情况

本研究共纳入128例患者,10例失随访,A组中有1例膝关节局部出现皮疹,退出实验,停用外用药后好转,其余未出现其他严重消化、心血管等相关并发症,完成12周的治疗及停药后2周随访。最终A组59例、B组58例完成实验。

2.2两组WOMAC评分比较

治疗8、12周后,A、B组WOMAC评分均显著低于治疗前,差异均有统计学意义（P＜0.05)。治疗8、12周后,A组WOMAC疼痛、关节功能评分及总分均显著低于B组,差异均有高度统计学意义（P＜0.01)。停药后2周,A组WOMAC疼痛、僵硬程度、关节功能评分及总分均低于治疗前,差异均有统计学意义（P＜0.05),但是B组与治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05)。停药后2周,A组WOMAC疼痛、僵硬程度、关节功能评分及总分均显著低于B组,差异有高度统计学意义（P＜0.01)。见表1。

2.3两组VAS评分比较

两组治疗前VAS评分比较差异无统计学意义（P＞0.05),A组治疗后4、8、12周及停药后2周VAS评分均显著低于治疗前,差异均有统计学意义（P＜0.05)。A组治疗后8、12周及停药后2周VAS评分均明显低于B组,差异均有高度统计学意义（P＜0.01)。见表2。

表1　两组WOMAC评分比较（分,±s)

表1　两组WOMAC评分比较（分,±s)

注:与本组治疗前比较,*P＜0.05；与B组比较,#P＜0.01；WOMAC:麦克马斯特大学西安大略关节炎指数

组别疼痛僵硬程度关节功能总分A组（n = 5 9 )治疗前治疗后4周治疗后8周治疗后1 2周停药后2周B组（n = 5 8 )治疗前治疗后4周治疗后8周治疗后1 2周停药后2周1 8 . 5 2 ± 1 . 7 3 1 4 . 3 5 ± 2 . 8 4*7 . 4 5 ± 0 . 7 6*#5 . 3 5 ± 0 . 6 5*#6 . 8 9 ± 0 . 8 2*#6 . 8 5 ± 0 . 7 1 6 . 1 2 ± 1 . 1 2 5 . 2 3 ± 0 . 8 7*3 . 2 4 ± 0 . 6 7*3 . 3 1 ± 0 . 7 3*#2 5 . 5 3 ± 2 . 3 1 2 1 . 2 2 ± 3 . 1 2*1 8 . 2 9 ± 2 . 6 5*#1 4 . 2 3 ± 1 . 8 9*#1 4 . 4 5 ± 1 . 9 4*#5 0 . 8 9 ± 4 . 0 1 4 1 . 5 3 ± 4 . 6 5*3 1 . 5 6 ± 3 . 5 2*#2 2 . 5 8 ± 2 . 5 7*#2 4 . 6 5 ± 3 . 2 4*#1 7 . 8 9 ± 1 . 6 8 1 4 . 5 3 ± 2 . 7 4*1 0 . 5 6 ± 1 . 2 4*7 . 7 5 ± 0 . 8 7*1 6 . 2 3 ± 2 . 5 9 6 . 6 7 ± 0 . 6 9 6 . 5 6 ± 0 . 5 7 5 . 9 7 ± 0 . 5 3*4 . 5 4 ± 0 . 4 5*6 . 2 2 ± 0 . 4 9 2 5 . 2 2 ± 2 . 2 7 2 2 . 1 3 ± 3 . 0 6*2 0 . 4 5 ± 2 . 8 7*1 7 . 2 4 ± 2 . 2 3*2 4 . 9 7 ± 3 . 2 1 4 9 . 9 7 ± 3 . 9 2 4 2 . 7 6 ± 4 . 7 5*3 5 . 7 5 ± 3 . 9 8*2 8 . 6 5 ± 3 . 1 2*4 8 . 8 9 ± 4 . 2 1

表2　两组VAS评分比较（分,s)

表2　两组VAS评分比较（分,s)

注:与本组治疗前比较,*P＜0.05；与B组比较,#P＜0.01；VAS:视觉模拟评分

组别治疗前治疗后4周治疗后8周治疗后1 2周停药后2周A组（5 9例) B组（5 8例) 8 . 6 7 ± 0 . 8 6 8 . 5 6 ± 0 . 7 9 7 . 3 2 ± 0 . 5 6*7 . 8 7 ± 0 . 6 4 6 . 3 5 ± 0 . 4 7*#7 . 5 2 ± 0 . 5 7 5 . 4 3 ± 0 . 4 2*#6 . 6 9 ± 0 . 5 2*5 . 5 4 ± 0 . 5 1*#7 . 9 2 ± 0 . 7 3

2.4两组总体改善率比较

A组治疗后4、12周及停药后2周总改善率分别为87.9%（51/58)、89.7%（52/58)、86.2%（50/58),B组分别为85.4%（50/59)、88.1%（52/59)、33.9%（20/59),两组治疗后4、12周总改善率比较,差异无统计学意义（P＞0.05),两组停药后2周总改善率比较,差异有统计学意义（P＜0.05)。

3　讨论

骨关节炎的病理特点是关节软骨进行性退变,其主要病理生理表现为软骨基质的合成与分解代谢失衡,具体为软骨基质中黏多糖减少、纤维成分增加、关节腔可出现内滑液减少、软骨下骨组织密度增加、关节腔变窄等。治疗上,轻中度骨关节炎的患者以药物治疗为主,重度骨关节炎主要考虑进行膝关节置换[3]。

药物治疗主要是消炎镇痛类药物,以NSAIDs类药物为主,此类药物主要以控制患者症状为主,并不能阻止关节软骨的进一步破坏,长期应用又容易产生许多严重的并发症（包括严重的胃肠道出血、血管不良事件等),甚至会加重病情。国际骨关节学会的骨关节炎治疗指南上提出,膝骨关节炎患者局部外用NSAID药可有效地辅助和替代口服消炎止痛药[5]。局部外用NSAID类药用后血药浓度低于口服,胃肠道不良反应也远小于口服NSAID类药,相对更安全[5]。

氨基葡萄糖类药物是治疗骨关节炎的重要药物[6]。硫酸氨基葡萄糖是存在于机体内尤其是关节软骨中的氨基单糖,是人体关节软骨基质中合成蛋白聚糖所必需的重要成分。它可阻断骨性关节炎的病理过程,刺激软骨细胞产生有正常多聚体结构的糖蛋白,亦可抑制损伤软骨的酶如胶原酶和磷脂酶A2的活性,并可抑制损伤细胞的超氧化物自由基的产生,甚至能够防止皮质激素及某些NSAIDs对软骨细胞的损害及减少损伤细胞内毒素因子的释放,如白介素-1。通过上述途径有直接抗炎作用,可缓解骨关节炎的疼痛症状,减少软骨组织破坏,改善关节功能,并可阻止骨关节炎病程的发展[7-8]。本研究结果显示,与单独外用NSAIDs类药物比较,硫酸氨基葡萄糖联合外用NSAIDs类药物治疗在减轻膝关节的疼痛、僵硬、肿胀、行动能力等症状方面有更好的作用,甚至在停药后2周仍表现出遗留效应；而单独外用NSAIDs类药物治疗组,在治疗期间虽也表现出一定的效果,且纳入患者未出现消化道及心血管不良事件,但单用消炎镇痛类药物主要用于改善症状,停药后症状再出现,无明显的遗留效应。

新近研究发现,氨基葡萄糖能够促进髓核细胞（类软骨细胞)的自噬,并在维持关节健康方面有重要作用[7-8]。硫酸氨基葡萄糖作为骨性关节炎药物在欧洲使用多年,在骨关节炎治疗中已显示出良好的效果及安全性[9-12]。目前国内也有国产的该类药物,包括本研究用到的伊索佳,其在与进口的硫酸氨基葡萄糖比较中,表现出与进口类药物相似的安全性及有效性。

硫酸氨基葡萄糖联合NSAIDs治疗膝骨关节炎有很好的效果,长期使用硫酸氨基葡萄糖可以减少对于NSAIDs的依赖,并且可持续保护关节软骨,防止软骨进一步减少破坏,促进关节软骨修复,延缓疾病的进展[10]。硫酸氨基葡萄糖联合外用NSAIDs类药物能够达到治疗效果好、药物不良反应少的目的,是轻中度骨关节炎长期用药较好的选择。

[1]Gelber AC.Conventional medical therapy for osteoarthritis:current state of the evidence[J].Curr Opin Rheumatol, 2015,27（3):312-317.

[2]Khadem Haghighian M,Alipoor B,Malek Mahdavi A,et al. Effects of sesame seed supplementation on inflammatory factors and oxidative stress biomarkers in patients with knee osteoarthritis[J].Acta Med Iran,2015,53（4):207-213.

[3]王华,王宪英.硫酸氨基葡萄糖联合非甾体抗炎药治疗中度骨关节炎的研究[J].河北医药,2014,36（8):1159-1161.

[4]中华医学会风湿病学分会.骨关节炎诊断及治疗指南[J].中华风湿病学杂志,2010,14（6):416-419.

[5]曹月龙,高宁阳,庞坚,等.国际骨关节炎研究学会髋与膝骨关节炎治疗指南[J].国际骨科学杂志,2009,30（4): 208-217.

[6]林宗汉,黄保华,黎强,等.硫酸氨基葡萄糖胶囊对兔膝关节软骨细胞凋亡的影响观察[J].中国医药导报,2013, 10（15):10-12,15.

[7]邱贵兴,翁习生,张克,等.盐酸/硫酸氨基葡萄糖治疗骨关节炎的平行对照临床研究[J].中华医学杂志,2005,85（43):3067-3070.

[8]谢颖颖,肖楚吟,叶珊慧,等.综合康复治疗联合塞来昔布对老年患者膝骨关节炎的疗效观察[J].现代医院, 2015,15（1):20-22,26.

[9]Caramés B,Kiosses WB,Akasaki Y,et al.Glucosamine activates autophagy in vitro and in vivo[J].Arthritis Rheum, 2013,65（7):1843-1852.

[10]左川,杨南萍,陈咏涛,等.硫酸氨基葡萄糖与双氯芬酸治疗膝骨关节炎的临床对照研究[J].中华风湿病学杂志,2003,7（5):306-308.

[11]尚桂莲,刘建华.双醋瑞因、硫酸氨基葡萄糖联合透明质酸钠治疗膝骨关节炎疗效观察[J].临床内科杂志, 2011,28（11):765-767.

[12]郝红霞,侯振世.硫酸氨基葡萄糖治疗膝骨关节炎64例疗效观察[J].中华保健医学杂志,2010,12（6):455.

Effect of glucosamine sulfate combined with non-steroidal anti-inflammatory drugs in light and moderate knee osteoarthritis

LU HongweiLUO FeiHOU TianyongZHOU QiangHE Qingyi▲
Orthopedic Surgery Center of Chinese PLA,Southwest Hospital,the Third Military Medical University,Chongqing 400038,China

Objective To study the effect of glucosamine sulfate combined with non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)in the treatment of light and moderate knee osteoarthritis.Methods One hundred and twenty eight cases of patients with light and moderate knee osteoarthritis admitted to Southwest Hospital Affiliated to Third Military Medical University from April 2013 to April 2014 were selected as research objects,and they were randomly divided into group A and group B,with 64 cases in each group.Group A was administered with glucosamine sulfate and topical NSAIDs, while group B was given single topical NSAIDs.The western Ontario McMaster universities arthritis index(WOMAC), visual analog scale(VAS)and total improvement rate were chosen as effect evaluation criterions,so as to evaluate the efficacy of two different therapeutic schedules.Results Among the 128 cases who were included,10 cases lost followup,one case showed local skin rash,the other cases completed treatment for 12 weeks,finally there were 59 cases in group A and 58 cases in group B.After treatment for 8,12 weeks,the scores of WOMAC in group A and group B were all decreased significantly compared with those before treatment,the differences were all statistically significant(P＜0.05).After treatment for 8,12 weeks,the scores of pain,joint function and total scores in WOMAC and VAS in group A were all lower than those of group B,the differences were all highly statistically significant(P＜0.01).Two weeks after drug discontinuation,the scores of WOMAC and VAS in group A were all lower than those of group B,the differences were all highly statistically significant(P＜0.01).Two weeks after drug discontinuation,the total improvement rate in group A(86.2%)was higher than that of group B(33.9%),the difference was statistically significant(P＜0.05). Conclusion Glucosamine sulfate combined with topical NSAIDs in the treatment of light and moderate knee osteoarthritis has a good effect,which is a better treatment choice.

Glucosamine sulfate;Non-steroidal anti-inflammatory drugs;Knee osteoarthritis

R684.3

A

1673-7210(2016)06(b)-0137-04

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（2016-02-25本文编辑:张瑜杰)