蒋帆：生物分子计算机模拟的探索者

孙欣欣

当计算机技术和生命科学相融合，将会强劲地加快药物研究等领域的发展脚步，有助于攻克癌症等重大疾病，对于人类生活的改善有着不可估量的作用。

蒋帆，中国生物分子模拟研究中的后起之秀，北京大学深圳研究生院化学生物学与生物技术学院副研究员，就认准了这一方向。“不想当将军的士兵不是好士兵”，他立志在这片领域上开疆拓土，做出具有特色的工作，成长为一员“大将”。

逐心声踏入新领域

“我很小的时候就开始对科学知识充满兴趣，并且梦想以后成为科学家。”蒋帆中学时期就对物理、化学情有独钟，特别对物质的微观结构感兴趣，在他眼中，分子、原子、电子这些看不到但又确实存在的东西有着非凡的魅力。小小年纪的他已经抱着《物质结构》这样的书手不释卷了。

基于兴趣和勤奋，蒋帆高中期间在全国高中学生化学竞赛中取得了优异的成绩，因此他被保送到北京大学化学专业，并进入了北京大学最后一届理科实验班（现北京大学元培班前身）。

那时恰是20世纪90年代末，信息技术迅猛发展，而“21世纪是生命科学的世纪”这一预言也已经出现。生机勃勃的计算机技术和生命科学领域引发了蒋帆的关注，他甚至一度有过要转系到生物专业并辅修计算机的想法，虽然后来这个想法作罢，他却始终希望能利用计算机来进行前沿的科学研究。2002年，蒋帆抓住机遇，开始了计算化学领域的研究。

这一年的暑假，蒋帆进入吴云东院士的实验室，从事不对称催化反应的理论计算研究。“这类研究的一个关键是寻找反应关键步的合理的过渡态结构，并分析这些结构来帮助人们理解催化剂的活性和选择性背后的机理。”当时的一个课题是研究脯氨酰氨衍生物催化的不对称羟醛反应。在吴云东院士的指导下，蒋帆通过量子力学计算方法找到了关键的过渡态结构，其独特的双氢键螯合结构，降低了反应的活化能。而且，产生（S）-型产物的过渡态结构中因为有原子间的立体冲突，能量较高，这也解释了为何（R）-型产物要多很多的实验现象。

当时，有机小分子催化还是非常前沿的研究领域，论文在《美国化学会志》上发表以后就很快获得广泛关注。到2008年时，SCI被引用次数已经超过200次，成为当时中国大陆24篇被引次数最多的论文之一，蒋帆因此获得了中国“汤姆森一路透卓越研究奖”。此后，在吴院士的引导下，他的研究对象逐渐从有机小分子转向多肽、蛋白质等生物分子，踏进了生物分子计算机模拟的新领域。

破瓶颈获取新成果

自从Watson和Crick在1953年提出了DNA的双螺旋结构以后，人们认识到生物分子的功能和其三维空间结构紧密相关，并在测定各种生物分子的结构上投入了大量的努力。从1962年至今，共有9次诺贝尔化学奖与此有关。生物分子三维空间结构的研究探索，对生命科学的发展至关重要。

蒋帆志愿成为“生物分子模拟”研究方向的探索者，努力实现既高效又准确的预测方法，为生命科学的发展砌砖铺路。一步一个脚印，通过多年的学习与实践，蒋帆摸着石头过河，创造了一个个价值不菲的科研成果，为中国的“分子模拟”水平提升到一个新台阶贡献了自己的力量。

“残基特异性（Residue-Specific）蛋白质力场的创造是一个关键性成果。”蒋帆说，分子力场是描述原子间相互作用的解析势能函数，是分子模拟的基础。对于能够自发折叠的多肽和小蛋白，从非折叠状态开始，只要模拟足够长的时间，一个好的力场就应该能够将它们折叠到天然态结构，并给出正确的热力学稳定性。然而，之前常用的力场并不能同时稳定各种不同的肽或小蛋白的天然态结构。

“关键的问题在于不同的氨基酸残基有不同的局部构象偏好。之前的力场对不同的氨基酸使用一套跟主链构象相关的二面角能量项的参数，就不能很好地描述这种差别。”于是蒋帆对不同氨基酸残基使用不同的参数，创造性地通过运用挖掘大量的蛋白质晶体结构数等方法，改进现有的一些力场，得到一系列新的残基特异性力场。RSFF1，是蒋帆与合作者开发的第一个力场，该成果以封面文章的形式发表在2014年的J.Phys.Chem.B上。2015年，第二个力场RSFF2问世，受邀请发表在同一个期刊上。

同时，蒋帆和合作者利用已经开发的残基特异性力场来进行蛋白质模型的优化（Refinement，也称为修正）。“若是蛋白质结构模型不够精准，将不能满足基于结构的药物设计要求，所以提高蛋白质模型精度至关重要。”蒋帆说。

但这并不容易，一些很出色的科学家，如蛋白质结构预测专家D.Baker，以及2013年诺贝尔化学奖得主M.Levitt，都尝试过一些优化的方法，也没有取得突破性的进展。面对这一挑战，他们使用新的RSFF1力场，对一些目标蛋白的结构模型进行了测试，发现有可能得出比人们之前能达到的优化更好（更接近实验结构）的结果。该成果发表在J.Chem.Theory Comput.上。

近年来，介于小分子和蛋白质之间的多肽类药物受到越来越多的关注，特别是环状多肽可能具有相对刚性、代谢稳定性好、易穿过生物膜等独特的优势。通过序列准确地（接近实验精度）预测其结构，可以大大地帮助人们在此领域的研究。蒋帆和合作者利用他们开发的RSFF2力场进行分子动力学模拟，发现新方法的准确度明显高于之前的方法。而且，他还发现相对于线性多肽，环状多肽的构象取样与球蛋白更相似，为环状多肽在药物设计中作为蛋白分子的替代物提供了理论上的支持。

此外，蒋帆应用自主开发的残基特异力场RSFF1，和副本交换分子动力学（REMD）模拟，将一系列有不同二级和三级结构的小蛋白质分子成功折叠到了接近它们的天然态实验结构。这是世界上首次仅仅利用通常可获取的计算资源，就实现大规模的从头折叠模拟。此研究表明了残基特异性力场的优势。在研究中，他还发现蛋白在非折叠态就已经存在相当多的二级结构，以及折叠过程的“摩擦”约为2.5 kcal/mol。此成果蒋帆以第一作者兼共同通讯作者在JAm.Chem Soc.（《美国化学会志》）上发表了论文。

育青年志在前方路

在分子模拟之路上勇往直前的同时，蒋帆也在三尺讲台上播撒雨露芬芳。作为导师，蒋帆会不断为学生的发展前途考虑，并想通过自己的教导，让学生们能在研究的过程学到有用的知识，获得有用的技能。

“我们会尽量根据学生的知识背景和兴趣，让他们做比较擅长的事情，而且一开始会给一个相对容易的课题上手。这样会有较好的成就感，更容易喜欢上做科学研究。”蒋帆就是这样一个细致入微的老师。

传递知识的火种，突破科技的瓶颈，蒋帆在人生路上自得其乐，却也坦言“科研是竞争性很强的活动，会有相当的压力和紧张感，而且把科研做好，并不是一件容易的事情”。但是他坚信，通过自己的努力和智慧，必定会在这个领域中有所收获，为国家的科技事业贡献力量。

放眼向前，蒋帆斗志昂扬。蒋帆认为准确地预测生物分子的空间结构是一个非常重要也非常有挑战性的问题，未来几年内会继续研究这个问题。“以后将发展更高效的分子力场，以及更好的搜索构象的方法，并会尝试结合现在的机器学习方法和生物信息学的方法，或者结合一些容易获得的实验数据，来提高计算的效率。”他盘算起自己的想法，而除了多肽和蛋白以外，他还计划发展预测蛋白和小分子复合物的结构，以及含有核酸的体系的方法。“这也具有潜在的重要应用价值。”他说。

蒋帆将坚定的在生物分子模拟之路上走下去，点亮前方的灯塔，用自己的力量，通过创新，推进基础科研和新药开发等事业的进程，为人类谋福祉，为科技拓新路。