脓毒性休克中血管活性药物的应用进展

丁显飞+万有栋+孙谋+余言午+张艳艳+袁丁+高艳霞+孙同文

【摘要】脓毒性休克是常见的急危重症，也是患者死亡的主要原因，病情凶险、病死率高，不及时治疗，将危及患者的生命。血管活性药物应用是脓毒性休克重要的治疗手段，但存在争议，本文对其在脓毒性休克的应用进行综述，以期指导临床，改善脓毒性休克患者的预后。

【关键词】脓毒性休克；血管活性药物；去甲肾上腺素；多巴胺；肾上腺素

【中图分类号】726.31 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2016.19.0.03

脓毒性休克指经充分液体复苏仍存在难以纠正的急性循环衰竭状态[1]。国外流行病学研究显示，脓毒症患者急诊入院48 h内12%进展为脓毒性休克，住院病死率高达40%，早期诊断并及时治疗可降低脓毒性休克的病死率。治疗主要目标是纠正器官组织灌注不足，恢复细胞功能与代谢。2016年《中国急诊感染性休克临床实践指南》推荐尽可能早期液体复苏；对于早期液体复苏无反应的低血压，主张3 h内使用血管活性药物以维持平均动脉压（Mean Arterial Pressure，MAP）65 mmHg以上。理想的血管活性药物应能迅速升高血压，纠正心、脑、肾等重要脏器的灌注不足，改善组织缺氧。但目前关于最佳血管活性药物的选择尚存争议。本文就常用血管活性药物在脓毒性休克患者中的应用进展进行综述。

1 去甲肾上腺素-脓毒性休克治疗的首选升压药

去甲肾上腺素（Norepinephrine，NE）属于儿茶酚胺类，主要作用于α受体、升高MAP而改善组织灌注。静脉输注0.1～1 μg/（kg·min）剂量范围内，能有效提升MAP，剂量>1 μg/（kg·min）时，其导致心脏心律不齐等副作用变得突出。NE静脉滴注时间过长、剂量过大或药物漏出血管，可引起严重的局部缺血坏死，甚至使肾脏血管剧烈收缩，引起少尿、无尿和肾实质损伤，故过去很长一段时间内限制了其在休克中的应用。2010年一项纳入1679名患者的多中心随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）发现，在降低休克患者28天病死率方面，NE组与多巴胺（Dopamine，DA）组相比没有明显的差异（NE组为48.5%，DA组为52.5%，P=0.1），然而DA组心律失常等不良事件的发生率明显增加（DA组为24.1%，NE组为12.4%，P<0.05），心源性休克亚群中，DA组28天死亡率高于NE组。此项研究奠定了NE在休克治疗中的地位。一项纳入120名儿童的单中心前瞻性随机双盲试验表明，与NE组相比，DA组患者28天死亡风险及医院获得性感染发生率较高。另外一项纳入14项RCT、2811名患者的网络荟萃分析表明：与DA组相比，NE组28天病死率减少20%（OR=0.80，95%CI：0.65～0.99）；NE联合小剂量血管加压素组28天病死率减少31%（OR=0.69，95%CI：0.48～0.98）。最新一项纳入32项RCT、3544名患者的荟萃分析显示：与DA组相比，NE组死亡风险降低11%（RR=0.89，95%CI=0.81～0.98），心律失常的发生风险降低52%（RR=0.48，95%CI=0.40～0.58）；与其它升压药相比，NE在改善患者中心静脉压、尿量、血乳酸水平存在优势。

综上所述，与DA相比，NE可以降低休克患者病死率，减少心律失常等不良事件的发生率，并改善中心静脉压、肾功能等。因此，脓毒性休克患者经充分液体复苏后如血压仍不达标，推荐NE为首选药物。

2 多巴胺在脓毒性休克中的地位变更

DA曾作为一线药物广泛用于脓毒性休克，具有肾上腺素能、外周DA受体激动效应，并呈剂量依赖性，静脉内应用的常用剂量为2～20 μg/（kg·min），

1～4 μg/（kg·min），小剂量呈现轻度正性肌力和肾血管扩张作用，5～10 μg/（kg·min）增加心肌收缩力和心输出量（cardiac output，CO），10～20 μg/（kg·min）增加外周血管阻力，更大剂量则减少内脏器官血流灌注[2]。DA主要通过增加每搏输出量和心率而提高MAP和CO，心功能低下的患者可能更有效；2000年一项纳入328名患者的多中心RCT表明，低剂量DA与安慰剂相比，二者在血清肌酐浓度峰值、肾脏替代治疗需求、ICU治疗时间及住院时间方面均没有明显差异；多个研究也表明了其在改善肾功能方面意义不大，所以不推荐使用小剂量DA保护肾功能。与NE相比，DA的心律失常（如心动过速、室性或室上性心律失常）发生率较高[3-9]。2008年国际严重感染与感染性休克治疗指南推荐NE、DA为脓毒性休克治疗的首选血管活性药物；2012年该指南推荐DA作为NE的替代升压药仅用于心率较慢或心动过缓的患者。

对无快速心律失常风险或存在绝对或相对缓脉的脓毒性休克患者，建议DA为NE的替代血管升压药物。

3 肾上腺素作为NE的首选升压替代药物

肾上腺素（Epinephrine，EP）是α、β受体激动剂，主要表现为增强心肌收缩力，加快心率，增加心肌耗氧量，收缩皮肤、黏膜及内脏血管，扩张冠脉和骨骼肌血管。小剂量EP[0.01～0.05 μg/（kg·min）]增加心肌收缩力和CO，扩张周围血管；0.1 μg/（kg·min），α受体效应明显；>0.1 μg/（kg·min）表现较强的周围血管收缩作用。EP会导致高乳酸血症，但是短暂可逆的，尚无临床证据表明EP会导致预后不佳。脓毒性休克治疗，EP和NE在升高MAP和改善血流动力学指标及患者病死率均无明显差异。因此，当需要使用更多血管升压药维持血压时，推荐EP为NE的首选替代药物。

4 血管加压素及特利加压素在脓毒性休克的新认识

血管加压素（Vasopressin，VAP）是休克时机体释放的具有血管收缩作用的内源性应激激素，可明显降低CO和肝、肠血流量，大剂量可能会造成内脏局部缺血。早期研究发现，脓毒性休克早期VAP水平升高，随着休克进展，24～48 h内降至正常水平，称之为VAP相对缺乏，因为血压降低时，体内VAP水平应升高[10]。2012年《国际严重感染与感染性休克治疗指南》推荐NE联合小剂量VAP（0.03 U/min）作为脓毒性休克治疗的一线血管活性药物，从而使VAP在近年成为了焦点。其它研究[10]也表明小剂量VAP可用于其它升压药治疗无效时的替代药。一项纳入778名患者的多中心RCT表明，单用NE组、NE联合小剂量VAP组的28天病死率（35.4%vs39.3%，P=0.26）和90天病死率（43.9%vs49.6%，P=0.11）；但在病情较轻的亚群中，联合组的28天病死率较低，差异有统计学意义（26.5%vs35.7%，P=0.05）。对伴有急性肾衰竭的脓毒性休克患者，使用NE联合小剂量VAP较单用NE更受益[11]。因此，可考虑在NE基础上加用小剂量VAP作为一线药物用于脓毒性休克。

研究[12]发现，大剂量VAP（0.06 U/min）可明显提高MAP并减少NE用量，但不良反应较多；因此，较大剂量的VAP仅用于挽救治疗（使用其他缩血管药物未达到足够MAP）。

特利加压素是VAP类似物，具有类似的升压作用，但药效缓慢[13]。一项RCT表明，持续低剂量的特利加压素1.3 μg/（kg·h）较VAP（0.03 U/min）更能有效地减少儿茶酚胺的用量及降低心律失常的发生率，然而两组的预后无明显差异。总之，特利加压素取代VAP用于脓毒性休克有待于循证医学证据的支持。今年5月郑州召开的中华医学会第十届重症医学大会上，管向东教授公布了《特利加压素治疗脓毒性休克的多中心、随机、对照临床研究》结果：和NE比较，特利加压素组病死率、副作用发生率均无显著差异。

5 多巴酚丁胺

多巴酚丁胺具有α、β受体作用，表现为增强心肌收缩力，提高患者SV、CO及心指数（cardiac index，CI），降低外周血管阻力，益于心肌氧供需平衡和心脏功能恢复[14]。当CO下降时，强心类药物首选多巴酚丁胺，其主要用于合并心功能不全患者的治疗[15]。其它研究也证实，脓毒性休克液体复苏、其它药物升压治疗后仍存在心功能衰竭或组织灌注不足，推荐使用多巴酚丁胺进行升压治疗。但一项随机双盲研究发现，多巴酚丁胺并不能改善血流动力学、代谢及微循环灌注。所以多巴酚丁胺在脓毒性休克的应用存在争议。当出现以下情况时，建议脓毒性休克患者以2～20 μg/（kg·min）的速度输注多巴酚丁胺：（1）心脏充盈压升高、CO降低提示心肌功能障碍；（2）已取得充足血容量和足够MAP仍出现灌注不足征象。

6 去氧肾上腺素-脓毒性休克治疗的“边缘”药物

去氧肾上腺素（Phenylephrine，Ph）属于α受体激动剂，与NE一样改善MAP，升压作用比NE弱而持久，可反射性地兴奋迷走神经使心率减慢，较少导致心动过速，但增加体循环阻力使CO降低，导致了其应用范围受限，目前推荐用于脓毒性休克的常规治疗。2014年《中国严重脓毒

症/脓毒性休克治疗指南》不推荐Ph用于脓毒性休克，除非存在以下情况：（1）应用NE引起严重的心律失常；（2）持续高CO和低血压；（3）当正性肌力药、缩血管药物与小剂量VAP联合应用未能达到目标MAP。

7 左西孟坦-脓毒性休克治疗的“新药”

左西孟旦作为一种钙增敏剂，增加SV、CO和CI，改善血流动力学及组织微循环状态，心率和心肌耗氧量无明显变化[16-18]。左西孟坦对比多巴酚丁胺的研究表明，二者在降低患者病死率等方面无明显差异，但前者更能改善氧供指数。总之，脓毒性休克经充足液体复苏和获得足够MAP后，CO仍低，可考虑使用左西孟旦[19]。

8 多种血管活性药物的联合应用

对于血管活性药物的联合应用，目前比较肯定的是NE联合多巴酚丁胺，NE联合小剂量DA。2013年发表的一项研究[20]表明，4种或以上血管活性药物联合使用时，无1例患者存活，3种升压药联合使用仅有14%（9/64）患者转出ICU及9%（6/64）患者出院，且5/6的患者遭受了心脏紧急手术（经皮冠脉介入术或心脏移植术），同时发现所有存活的患者皆使用了多巴酚丁胺。因此，在缺乏有效的液体复苏干预下，不推荐联合使用3种或以上血管活性药物用于脓毒性休克。

9 血管活性药物的应用原则及注意事项

血管活性药物的应用指征：休克经充分液体复苏，MAP仍达不到65 mmHg或合适的血压。休克的根本病理生理改变在于组织、细胞甚至线粒体水平的氧供需平衡失调，治疗终点为改善全身器官组织的灌注状态。经充分液体复苏后仍存在组织低灌注或致命性低血压时，推荐使用血管活性药物维持血压初始目标达到65 mmHg。

两项大型前瞻性RCT证实，应用多巴酚丁胺将重症患者的CI和氧输送量达到超常水平并未获得更好的生存预后，因此不推荐将CI提高到超常水平。

近期研究表明，脓毒性休克患者维持较高MAP组（80～85 mmHg）与低MAP组（65～70 mmHg）相比，前者并未显著改善28天和90天病死率，但增加了心律失常的发生率。最佳MAP应根据患者个体化情况而定，对于合并慢性高血压的患者，75～85 mmHg更为适合[21]。因此，血管活性药物使用的目的是纠正组织灌注不足，即改善组织缺氧，而不是一味的追求高MAP或CI。

10 结 语

脓毒性休克病情凶险，病死率高，因此早期诊断并及时治疗非常关键。临床上通过单纯液体复苏纠正休克相当困难，常需要加用血管活性药物。纠正休克的关键是及时纠正低血压，改善器官组织灌注不足，逆转组织缺氧。对血管活性药物疗效的评价不应以高MAP及CI为标准，而应关注器官组织灌注不足是否改善。对所有需要应用血管活性药物的患者，建议在条件允许的情况下尽快实行置入动脉导管测量血压等血流动力学监测措施，及时掌握组织器官的灌注情况，动态观察患者的氧供氧耗变化，个体化应用血管活性药物，从而提高脓毒性休克患者的生存率。

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