脓毒症休克的体温控制

袁丁+万有栋+朱瑞雪+孙同文+高艳霞

【摘要】近年来脓毒症休克的发病率仍然不断增高，随着临床治疗技术及方法的发展与推广，其病死率有所降低，但脓毒症休克仍然是重症医学研究的重点。体温异常是脓毒症休克的特点之一，体温变化在疾病的发生发展及转归中发挥着重要的作用，在临床实践中体温监测操作非常简单方便。因此对脓毒症休克体温控制的研究具有重要意义。随着临床治疗技术的发展，亚低温治疗的应用范围也在不断的扩展，这为脓毒症休克患者体温过高的有效控制提供了可能，但亚低温治疗对脓毒症休克临床裨益的大小，目前尚缺乏相关大规模临床研究的证实。而针对脓毒症休克自发性低体温的调节措施，仍需要进一步探索。

【关键词】脓毒症休克；亚低温治疗；自发性低体温

【中图分类号】R459.7 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2016.19.0.02

严重脓毒症和脓毒症休克的发病率在过去的40年大幅度增高，一定程度上源于人口老龄化的程度增加，大量临床调查研究提示严重的脓毒症越来越常见，病死率有所降低，但脓毒症休克仍然是重症医学研究的难点之一[1]。体温异常在脓毒症和脓毒症休克的患者中非常普遍，而且体温变化在疾病的发生发展中扮演中重要的角色。

脓毒症休克大多由感染因素引起，EPICII研究提示64%的感染源于肺部，其次是腹腔（20%）、血液（15%）及泌尿生殖系统（14%）[2]；然而一些无菌性炎症状态也可以发展为休克和多器官功能衰竭，例如胰腺炎、组织缺血、创伤、烧伤、手术组织损伤及血栓栓塞、脉管炎、药物反应、自身免疫疾病和淋巴细胞增生症等[3]。脓毒症的病理生理机制主要包括炎症失衡和免疫功能紊乱、低血压及氧弥散和氧利用障碍、内皮细胞受损和血管通透性增加、凝血功能障碍及微血栓形成、高代谢和营养不良等方面。而脓毒症休克过程中还具有微循环舒缩功能异常、微血管壁通透性增高及流态紊乱（如弥散性血管内凝血DIC），同时存在代谢障碍（氧化磷酸化障碍、线粒体功能障碍、溶酶体裂解增多及氧自由基对细胞的损伤）。

体温变化是脓毒症的典型特点之一，既是脓毒症休克发生发展过程中的表现，同时也对疾病的发展及转归产生一定的影响。而在脓毒症休克中体温异常主要包括高热和低体温两个方面。

1 高热及亚低温治疗

发热作为脓毒症自身免疫反应的表现，很多临床及实验研究都证实其不仅有益，还能够增加脓毒症患者的生存率。发热能够明显增加中性粒细胞迁移趋化性、超氧化物的产生、热休克蛋白的合成、吞噬细胞的吞噬作用、增加抗体的合成和活性及补体的激活，然后高热则有与之相反的效果[4]。高热过程明显提高基础代谢率，加重线粒体功能障碍，影响细胞呼吸和ATP的合成以及细胞的收缩功能；加重缺血缺氧，使糖酵解增强，高能磷酸化合物生成减少，导致乳酸增多及酸中毒。而低温治疗能够明显降低基础代谢率，改善线粒体功能障碍[5]，同时还能够抑制中性粒细胞迁移、抑制吞噬作用及减少促炎症因子的产生。

亚低温治疗最初应用于缺血再灌注损伤，实验研究证明低温能够通过减少ATP消耗、减少自由基产生、减慢细胞凋亡、抑制炎症通路的激活等途径改善缺血再灌注导致的细胞及器官的损伤[6]。而这些导致细胞和器官损伤的病理生理机制并非缺血再灌注损伤所特有，亚低温治疗对其他急性疾病可能也存在类似的有益效应。但目前亚低温治疗在脓毒症中的应用仍存在争议，一项对脓毒症患者的观察研究发现脓毒症自发性低体温预示死亡率的增高[7]，而与之相反，在脓毒症大鼠模型中，亚低温治疗可以显著提高脓毒症大鼠的存活时间，亚低温治疗越早，大鼠存活时间就越长。Léon K等人的研究发现对于急性脓毒症，亚低温治疗能够减少促炎症因子和氧化应激产物的生成，这也部分解释了亚低温治疗使脓毒症大鼠存活时间延长的原因。Beurskens等人发表在Critical Care Medicine上的一项研究发现，在啮齿类动物急性脓毒症模型中，亚低温治疗能够保持组织内高能磷酸化合物（ATP、ADP）的水平，改善线粒体的呼吸功能，但因该研究主要针对脓毒症的早期阶段，并未评估器官衰竭情况及死亡率，而且与人类脓毒症的例行治疗不同，此研究并未进行抗生素治疗，因此无法对脓毒症休克应用亚低温治疗提供充分的理论依据。近年来，大量对亚低温治疗在脓毒症动物模型中应用的分子机制研究层出不穷，研究发现亚低温治疗能够通过加强Akt通路和减少细胞凋亡，从而改善脓毒症大鼠模型的肝脏损伤；而另外一项动物研究显示，亚低温治疗能够通过抑制ERK1/2，p38，JNK and NF-κB信号通路的激活来减弱脂多糖诱发的炎症反应。而与之相关的临床研究仍然较少，其中Sepsiscool前瞻性研究发现应用短期外部降温（36.6～37℃48 h）使脓毒症休克患者体温恢复正常的方法是安全可行的，并且能够促进血流动力学稳定，减少血管活性药物的需求，增加休克的逆转率及降低早期的死亡率。这一研究并未评估生存率及死亡率，但为亚低温治疗在脓毒症休克中的应用提供了一定的可行性依据。

2 自发性低体温及亚高温治疗

既往研究证明脓毒症自发性低体温与高死亡率明显相关[8]，结合最近的研究也证实脓毒症发热患者死亡风险较低。大多数被诊断为脓毒症的患者都有发热的症状，而10%～20%的患者存在自发性低体温的情况[8-10]，Kushimoto和他的同事发表在Critical Care上的研究证实，低体温是感染的一个非常重要的表现[8]，是因无氧代谢导致组织中ATP储存耗竭，从而产热不足导致体温接近于环境温度。在一项队列研究中，对624名严重脓毒症患者进行的研究证实体温不超过36.5℃的患者具有更高的疾病严重评分，更容易出现弥散性血管内凝血，且死亡率明显高于体温超过36.5℃者[8]，低体温可能是感染免疫应答功能障碍或疾病严重程度的一个标志，目前已明确脓毒症低体温与高死亡率密切相关，且增加免疫抑制的风险，但并不清楚对这些低体温患者加温治疗是否有益，而且也并不清楚是采取恢复正常体温还是诱导性亚高温治疗来达到合理的温度控制目标。一项对澳大利亚、新西兰及英国的超过300个ICU中500000名以上的脓毒症患者进行的研究，发现在入院24 h内峰值温度在38～39.4℃的患者具有较低的风险[9]。这也恰恰提示了亚高温治疗在脓毒症低体温患者治疗中的合理性。

亚高温治疗并非一个全新的概念，早在20世纪初，亚高温治疗成功应用于梅毒和淋病[11]。而近期Sepsiscool研究也与之相呼应，该研究将200名需要血管加压药、机械通气及镇静药物的脓毒症休克发热患者随机分为两组，其中一组应用外部冷却的方式达到正常体温水平，另一组不应用外部冷却方法降体温，研究发现体温控制组能够减少血管加压药物的需要量，而且似乎能够延迟死亡的发生。应用外部冷却方法将脓毒症休克发热患者的体温降至正常水平，与应用外部加温的方法将脓毒症低体温患者的体温升至亚高温状态，两者看起来似乎是相互矛盾的。但是对无法升高体温的患者加热和对高热及严重低血压患者降温可能都是有效的策略[11]。然而目前仅于观察性研究中发现体温适度升高与低死亡风险的相关性，尚缺乏脓毒症自发性低体温应用亚高温治疗方法的动物及临床研究。

3 总结和展望

脓毒症休克体温的变化与疾病的转归密切相关，利用现有的医疗技术对体温进行干预有望成为脓毒症休克治疗的一个新方法。针对脓毒症高热状态应用亚低温治疗，有大量动物实验研究为其提供了病理生理及分子机制方面的依据，但因动物实验模型构建的限制，无法完全模拟临床实际情况；而相关的临床研究较少，在诱导性低温治疗的干预时机、疗程、评估指标及适用条件等方面仍需要继续探索。而对于脓毒症自发性低体温状态的干预，目前研究较少，有待研发安全有效的治疗措施改善自发性低体温状态对机体的损害。脓毒症的体温变化作为其严重程度及疾病发展的重要指标，引起越来越多的研究者关注，而对脓毒症休克体温的调节和控制措施也将成为脓毒症休克治疗研究的新趋势。

参考文献

[1] van Gestel，A.et al，Prevalence and incidence of severe sepsis in Dutch intensive care units.Crit Care，2004.8（4）：153-62.

[2] Vincent，J.L，et al，International study of the prevalence and outcomes of infection in intensive care units.JAMA，2009.302（21）：2323-9.

[3] Gotts，J.E.and M.A.Matthay，Sepsis：pathophysiology and clinical management.BMJ，2016.353：1585.

[4] Kluger，M.J，et al，The adaptive value of fever.Infect Dis Clin North Am，1996.10（1）：p. 1-20.

[5] Varon，J.and P.Acosta，Therapeutic hypothermia： past， present，and future.Chest，2008.133（5）：1267-74.

[6] Lampe，J.W.and L.B.Becker，State of the art in therapeutic hypothermia.Annu Rev Med，2011.62：79-93.

[7] Tiruvoipati，R，et al，Hypothermia predicts mortality in critically ill elderly patients with sepsis.BMC Geriatr，2010.10：70.

[8] Tiruvoipati，R，et al，Hypothermia predicts mortality in critically ill elderly patients with sepsis.BMC Geriatr，2010.10：70.

[9] Young，P.J，et al，Early peak temperature and mortality in critically ill patients with or without infection.Intensive Care Med，2012.

[10] Peres，B.D，et al，Body temperature alterations in the critically ill.Intensive Care Med，2004.30（5）：811-6.

[11] Young，P.J.and R.Bellomo，Fever in sepsis： is it cool to be hot.Crit Care，2014.18（1）：109.