中药注射液：信任危机下如何补上“安全课”

中药注射液：信任危机下如何补上“安全课”

中药注射剂一度被认为是中药现代化发展史上的标志。然而，伴随着因中药注射剂引发的安全事故频频发生，社会对中药注射剂的争议也越来越大。

“这个药就像噩梦，我不愿再回忆，请你理解。”有媒体记者多次联系凌昊（化名），几乎都遭拒绝。

虽然已经过去许久，但茵栀黄、黄疸、溶血、死亡等词在凌昊面前仍需尽量避免。2016年1月，凌昊的儿子小楠（化名）在服用茵栀黄颗粒剂后发生溶血，因病情发展太快，抢救无效，最终离开了人世。2016年9月7日，他刚刚以原告的身份参加完庭审，身心俱疲。不过，法院并没有当庭宣判结果。

就在此前一周，国家食品药品监督管理总局（下称“食药监总局”）正式发布了修改茵栀黄注射液说明书的公告。公告要求所有茵栀黄注射液生产企业增加“本品不良反应包括过敏性休克”等警示语，并对“不良反应”“禁忌”和“注意事项”进行修订。值得注意的是，在禁忌症部分，第一次明确了“新生儿、婴幼儿禁用”。

虽然仅涉及注射液一种剂型，但凌昊相信，“这个迟来的公告，是用命换来的。”

实际上，茵栀黄的尴尬遭遇折射的正是中药安全性的“信任危机”。频发的不良反应，让中药注射剂成了“话题剂型”。

2016年7月，食药监总局发布的《国家药品不良反应监测年度报告(2015年)》(下称“监测报告”)显示，2015年全国药品不良反应监测网络共收到中药注射剂报告12.7万例次，其中严重报告9798例次。2015年中药不良反应/事件报告中，注射剂占比为51.3%。

中药注射剂是指从中药材中提取有效物质制成的可供注射入人体内的无菌粉末或浓溶液。

30多年来，中药注射剂一度被认为是中药现代化发展史上的标志。

然而，多位业内人士表示，伴随着因中药注射剂引发的安全事故频频发生，业内对中药注射剂的争议也越来越大。

“中药注射剂以野蛮的方式被注入人体，而我们却不知道它潜在的成分会给我们带来怎样的风险。”一位医药行业人士如此表述。

每年约4亿人次使用中药注射剂

早在2006年，轰动全国的鱼腥草注射液事件导致北京、武汉两地6人死亡。

公开资料显示，截至当年6月，国家药品不良反应监测中心共接到鱼腥草注射液不良反应报告5488例，严重药品不良反应258例，死亡44人。

2008年10月，云南红河州第四人民医院6名患者在输注完达山制药厂生产的刺五加注射液后，先后不同程度出现了周身不适、恶心、胸闷、胸痛，随之出现血压下降等症状。医院立即停用注射液并实施抢救，但抢救无效死亡3人，其余患者经救治脱离危险，但出现了后遗症。据云南省卫生厅的调查，截至2008年10月13日，云南省报告完达山刺五加注射液药物不良反应的病例达32例。

2008年10月，4名新生儿在使用了山西太行药业的茵栀黄注射液后，其中1名出生仅9天的婴儿死亡。原卫生部紧急召开电话会议，要求各地立即停用该批号的注射液。虽然事后查明，这是一起因基层医生超剂量使用而酿成的悲剧，但食药监总局药品评价中心曾统计和分析了938例茵栀黄注射液的不良反应报告表，其中过敏性休克8例，呼吸系统损害13例，出现发热和腹泻症状的新生儿分别高达12.9%和35.48%。

在这一系列医疗安全事件中，中药注射剂均扮演了主角。公开数据显示，目前中国每年大约有4亿人次使用中药注射剂。

监测报告显示，2015年中药注射剂不良反应报告数量排名前五名的药品分别是：清开灵注射剂、参麦注射剂、血塞通注射剂、双黄连注射剂、舒血宁注射剂。2015年，中药注射剂严重报告主要涉及全身性损害、呼吸系统损害、皮肤及其附件损害等，包括过敏样反应、过敏性休克、寒战、发热、呼吸困难、胸闷、心悸、瘙痒、皮疹、恶心、呕吐等表现。

此外，监测报告还称，以上数据提示单独或联合其他药品使用中药注射剂均可出现不良事件，合并用药可能加大中药注射剂的安全风险。

市场规模超320亿元

频频引发安全事故的中药注射剂出现于混乱的抗战年代。

1940年左右，由于抗战艰苦，药品匮乏，柴胡熬成汤剂(用于治疗流行感冒、疟疾)被进一步以煎煮蒸馏方式制成针剂用于治疗。

至此，世界上第一种中药注射剂诞生，即“柴胡注射液”。

20年后，由于中国农村和边远地区霍乱、疟疾等疾病肆虐横行，全国掀起了轰轰烈烈的大搞中草药群众运动，中药注射剂成为当时发展的重点。

公开资料显示，至20世纪70年代，中国出现了大量的中药注射剂品种，有资料报道的就达700多种。此后，中药注射剂继续升温，20世纪八九十年代达到研发高峰。

“现在很多在用的中药注射剂都是那时研发出来的。”北京鼎臣医药咨询负责人史立臣介绍，到目前为止，市场上生产中药注射剂的药企大大小小加起来已有几千家。

据统计，近5年来，中药注射剂市场的复合增长率约为22%，高于中成药15.78%和整个药品市场18.23%的增长速度。

目前，我国有303个企业具有134个中药注射剂品种1255个不同剂型规格的生产批文，其中常用品种50多个，中药注射剂市场规模超过320亿元。

“目前，基层医疗机构使用中药注射剂比例最高。”史立臣说。

业内人士介绍，目前基层医疗机构使用中药注射剂的费用占用药总费用的比例最高，约占15%，二级医院约占7%，三级医院只占3%至4%。

“现在北京等一些大城市的医生已经很少倾向于使用中药注射剂，主要也是出问题怕担责任。”史立臣表示，“中药注射剂严重不良反应多发生在县级以下医院的主要原因是基层医务人员受素质和知识水平的限制，不合理用药的现象远比大医院多。”

“患者在无意识中或许就被注射过中药注射剂。”史立臣表示，“这完全取决于医生的用药选择。”

“补课式”甚至“还债式”的研究

中药注射剂安全事故频发，根源到底何在？

首当其冲的是中药注射剂本身存在瑕疵。

“中药注射剂的生产工艺其实不复杂，简单讲就是将祖传下来的中药药方熬制成的汤汁进行提纯的过程。”史立臣解释，“但在这个过程中，提纯技术是关键。”

史立臣介绍，现实的提纯技术并没有达到理想的标准。“当下的中药注射剂中都存在很多不可知的成分。”

“虽然中药注射剂在上世纪七八十年代就已广泛兴起，并发展为一个巨大的药用市场，但中药注射剂的质量、技术却一直没有改善。”中国中药协会中药材市场专业委员会主任周雷坦言。

“尤其需要注意的是，过去的很多中药药方本身就与西医疗法存在很大差异，比如有些药方中汞、硫磺可入药。”史立臣说，“但含有这些物质的中药注射剂如果采取直接注入静脉的方式，那肯定有风险。”

在史立臣看来，从中药里提取的多种成分由于其有效性和安全性尚且是未知数，如果通过静脉注射，绕过了肠胃屏障直接进入血液，必然存在安全隐患。

“本来通过口服的中药药方经过熬制提纯后，在搞不清杂质是否对身体有害的情况下就注入人体血液内，本身就是一件很野蛮的事。”史立臣如是说。

伴随着中药注射剂成分存在不确定风险的同时，各大药企生产的中药注射剂产品质量也是参差不齐。

2015年2月17日，华润三九医药股份有限公司(下称“华润三九”)被曝出“舒血宁事件”。

舒血宁主要成分为银杏叶，辅料为葡萄糖、乙醇，是中药注射剂的一种。

北京食药监局发布的文件称，在市场监督检查过程中，华润三九旗下北京华润高科天然药物有限公司(下称“华润高科”)生产的舒血宁注射液存在安全风险。

华润三九的公告显示，出现问题的舒血宁涉及两个批次的不合格产品，并已销入市场。

介于药品存在安全风险，北京食药监局要求华润高科对存在安全风险的同批提取生产的舒血宁，按照《药品召回管理办法》实施召回。召回期间，华润高科不得再继续舒血宁的生产和销售。

华润三九的“舒血宁事件”仅是中药注射剂生产质量存在问题的冰山一角。

周雷表示，目前药厂技术水平参差不齐，一起生产就会产生问题。“医生无法把控注射剂的质量，因为他们只是依照说明书对症用药。”

“事实上，中药注射剂的生产在原材料采购上就已存在问题。”周雷说，“原材料存在问题，其提取物就更有问题。”

周雷介绍，中药材这样的农产品重金属残留、农药残留很高，而且由于国家没有相关的采购标准，在市场交易时存在质量等级模糊等问题。

“在市场经济下，没有统一采购标准，真假伪劣实在难以辨别。不符合标准的原材料一旦进入生产线形成成品销售，会存在严重的安全风险。”周雷说。

有业内人士称，国家针对中药注射剂的现有标准亦存在缺陷。

目前中药注射剂的标准实际上是在套用西药标准，但也并未完全遵循。“西药研发的标准是经过动物实验，而且药品成分清楚，是国际认可的。”周雷说，“但中药的成分十分复杂，而且在临床实验阶段则是直接给人使用，没有动物实验环节。现在也被提出来，要先做动物实验，再给人使用。”

“相对而言，中药注射剂的成分太复杂，按理说应该采取比西药研发更加严格的标准才对。”史立臣说。

“当前中药注射剂不可测因素较多，应该确保药品质量，详细研究成分，关注临床用药情况，不断评估后再投入市场。”中国医药保健品进出口商会中药部副主任于志斌说。

事实上，国家针对中药注射剂存在的问题也采取了一些监管措施。

2009年7月，原国家药监局启动了全国“中药注射剂安全性再评价”的专项行动，对存在严重安全隐患的中药注射剂，对不能保证用药安全、不能控制风险或处方不合理的品种，予以淘汰或撤销其批准证明文件。

“这是‘补课式’甚至‘还债式’的研究。”中国中药协会药物研究评价中心办公室主任李磊说，事实上，中药注射剂的不良反应并不比化学药品注射剂严重，但基础研究的匮乏，让公众心生恐惧。他建议国家在两三年甚至更短的时间内，要求企业将“注意事项”“不良反应”“用药禁忌”等尚不明确的内容，用大量的数据表述清楚，“中药不该只讲究辨证用药，更应该是精准用药。”

自中药注射剂安全性再评价后，不少中药大品种的上市后再评价也相继铺开。

根据中国中药协会的不完全统计，中药单品单家过亿元的品种有近两百个，但多数没有按新药标准开展系统的药学基础、安全性研究，也缺乏高级别的循证医学证据。多数中成药文献的证据级别集中在“论点及评论”“病例报告”级别，相当数量是以用药经验、验方、病例集形式呈现，存在设计不严谨等问题。

“很多中成药说明书的‘功能主治’宽泛，无法根据病种‘对号入座’，或将导致以后无法进行医保报销。”广东一家中药企业负责人直言担忧，但他亦承认，如今花大力气进行中药上市后再评价的只是部分品牌企业。

“小企业、小品种，尤其是多家企业生产的品种，往往进展缓慢甚至毫无进展。”他说，上市后再评价需要投入千万甚至上亿元的资金，还要求企业具备较强的科研实力。

在李磊看来，再评价研究如果仅仅是重复验证中药是否有不良反应、不良反应到什么程度，并无太大意义。他更期待企业重新审视产品临床精准定位，聚焦中医优势病种，解决临床急危重问题，谨防临床不辨证、多药并用、超说明书使用所带来的安全事件对中药注射剂产业的误伤。

对于投入的巨额资金、物力和人力，李磊打趣：“在江湖上混，迟早是要还的嘛。”（本刊综合）※